Sorafenib-native - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeSorafenibSorafenib

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Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

Composition pour 1 comprimé:

Nom du composant	Quantité, mg
Substance active:
Sorafeniba Tosylate	274,0
en termes de sorafenib	200,0
Excipients:
La cellulose microcristalline	16,00
Croscarmellose sodique	36,40
Hypromellose	10,20
Stéarate de magnésium	2,55
Sodium lauryl sulfate	1,70
Gaine:
Remplir avec du bleu (alcool polyvinylique - 40,00%, dioxyde de titane - 23,20%, macrogol - 20,20%, talc - 14,80%, colorant bleu brillant FCF - 1,80%)	10,0

La description:

Comprimés ronds, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur bleue. Sur la section transversale, le noyau est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Préparation antitumorale, inhibiteur de la protéine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E.05 Sorafenib

Pharmacodynamique:

Le sorafénib est un inhibiteur multi-kinase. Réduit la prolifération des cellules tumorales dans in vitro.

Montré, que sorafenib supprime de nombreuses kinases intracellulaires (c-CRAF, BRAF et mutant BRAF) et des kinases situées sur la surface cellulaire (TROUSSE, FLT-3, RET, VEGFR- 1, VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-p). On pense que certaines de ces kinases sont impliquées dans les systèmes de signalisation de la cellule tumorale, dans les processus d'angiogenèse et d'apoptose. Sorafenib supprimer la croissance tumorale dans le cancer hépatocellulaire, le carcinome à cellules rénales, le cancer différencié de la thyroïde chez l'homme.

Pharmacocinétique

Succion. Les concentrations maximales (C_m_Oh) du sorafénib dans le plasma sanguin sont atteints environ 3 heures après l'ingestion. La biodisponibilité relative moyenne du sorafénib après administration orale est de 38 à 49%. Lorsqu'il est pris avec un repas à teneur modérée en graisses, la biodisponibilité du sorafenib correspond approximativement à la biodisponibilité lorsqu'il est pris à jeun. Lorsqu'il est pris avec un régime riche en graisses, la biodisponibilité est réduite d'environ 29% par rapport au jeûne avec sorafenib.

Lors de la nomination de doses orales supérieures à 400 mg deux fois par jour, les valeurs moyennes de C_m_Oh et la zone sous la courbe "concentration - temps" (AUC) augmenter de manière disproportionnée.

Les concentrations d'équilibre du sorafénib dans le plasma sanguin sont atteintes dans les 7 jours, le rapport des concentrations maximales / minimales est inférieur à 2. La pharmacocinétique du sorafenib à l'état d'équilibre, ingéré à la dose de 400 mg deux fois par jour, a été étudiée chez cancer de la thyroïde, carcinome hépatocellulaire et carcinome rénal. L'exposition la plus élevée a été observée chez les patients atteints de cancer de la thyroïde, bien que la variabilité de l'exposition était élevée pour tous les types de tumeurs. La signification clinique d'une plus grande surface sous la courbe concentration-temps chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde n'a pas été établie.

Distribution. La liaison avec les protéines plasmatiques est de 99,5%. La prise de doses répétées de sorafenib pendant 7 jours entraîne une augmentation de 2,5 à 7 fois de l'accumulation par rapport à une dose unique.

Métabolisme. Le métabolisme du sorafénib est principalement réalisé dans le foie par oxydation médiée par l'isoenzyme CYP3UNE4, ainsi que par glucuronation, médiée UGT1UNE9.

Sorafenib conjugués peuvent être clivés dans le tractus gastro-intestinal en raison de l'activité de la glucuronidase bactérienne, ce qui permet la réabsorption du médicament non conjugué. L'utilisation simultanée de la néomycine affecte ce processus, réduisant la biodisponibilité moyenne du sorafenib jusqu'à 54%. Lorsque l'état d'équilibre est atteint, la part de sorafenib est d'environ 70-85%. Identifié 8 métabolites du sorafenib, 5 d'entre eux se trouvent dans le plasma sanguin.La principale circulation dans le métabolite du plasma sanguin sorafeniba - pyridine N-Oxide possède dans in vitro activité similaire à celle du sorafénib, et est d'environ 9-16%.

Excrétion. La demi-vie du sorafénib est d'environ 25 à 48 heures. Après administration orale de sorafénib sous forme de solution à la dose de 100 mg pendant 14 jours, 96% de la dose prescrite est retirée, 77 % est excrété par l'intestin, 19% - par les reins sous la forme de glucuronides. Inchangé sorafenib dans la quantité de 51% de la dose prescrite est déterminée dans les selles.

Pharmacocinétique la groupes de patients séparés

L'analyse des données démographiques suggère que l'ajustement posologique du sorafenib, en fonction de l'âge ou du sexe, n'est pas requis.

Enfants Les données sur la pharmacocinétique du sorafénib chez les enfants sont absentes.

Patients atteints d'insuffisance rénale. La pharmacocinétique du sorafenib a été étudiée après une dose unique de 400 mg chez des patients ayant une fonction rénale normale et chez des patients ne nécessitant pas de dialyse, avec dysfonction rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml / min), moyenne (QC 30 à <50 mL / min) et sévère (QC <30 mL / min).Les effets de la dysfonction rénale sur la pharmacocinétique du sorafénib n'ont pas été détectés. Pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ne nécessitant pas d'hémodialyse, il n'est pas nécessaire de réduire la posologie.

Les patients avec une fonction hépatique altérée. Sorafenib est excrété principalement par le foie. Chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avec insuffisance hépatique légère (classe A selon la classification de Child-Pugh) ou moyenne (classe B selon la classification de Child-Pugh), les paramètres pharmacocinétiques du sorafenib étaient les mêmes que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. La pharmacocinétique du sorafenib chez les patients sans carcinome hépatocellulaire avec insuffisance hépatique légère (classe A selon la classification de Child-Pugh) ou moyenne (classe B selon la classification de Child-Pugh) était similaire à la pharmacocinétique du sorafenib chez les individus en bonne santé. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh), le degré de pharmacocinétique du sorafenib n'a pas été étudié.

Les indications:

- Carcinome rénal métastatique.

- Carcinome hépatocellulaire.

- Cancer différencié localisé ou métastatique thyroïde, résistant à l'iode radioactif.

Contre-indications

- Hypersensibilité au sorafenib ou à tout autre composant du médicament.

- La grossesse et la période d'allaitement.

- Âge des enfants (efficacité et sécurité d'utilisation non établies).

Soigneusement:

Avec les maladies de la peau, l'hypertension, l'augmentation des saignements ou des saignements, l'angor instable, l'infarctus du myocarde, avec un traitement par l'irinotécan et le docétaxel.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les femmes devraient éviter la grossesse pendant la période de traitement avec Sorafenib-native. Les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé doivent être informées du danger potentiel du sorafenib pour le fœtus, qui inclut la tératogénicité, les problèmes de survie fœtale et d'embryotoxicité. Pendant et au moins 2 semaines après le traitement par le sorafenib, des méthodes contraceptives fiables doivent être utilisées.

Des études sur le sorafenib chez les femmes enceintes n'ont pas été menées. Dans des études animales, la toxicité du sorafénib pour la reproduction est démontrée, y compris la capacité à provoquer des anomalies du développement. Également dans des expériences sur des rats, il est montré que sorafenib et ses métabolites pénètrent dans le placenta.

Il est entendu que sorafenib inhibe l'angiogenèse chez le fœtus.

Période d'allaitement

On ne sait pas si sorafenib avec du lait maternel humain. Les animaux ont marqué la libération de sorafénib et / ou de ses métabolites avec du lait. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et que l'effet du sorafénib sur les jeunes enfants n'a pas été étudié, les femmes devraient cesser d'allaiter. période de traitement avec Sorafenib-native.

Dosage et administration:

La dose quotidienne recommandée de sorafénib-natif est de 800 mg (4 comprimés de 200 mg). La dose quotidienne est donnée en deux doses divisées (2 comprimés deux fois par jour) ou entre les repas, ou avec des aliments contenant une quantité faible ou modérée de graisse. Les comprimés sont avalés avec un verre d'eau.

Le traitement se poursuit tant que l'efficacité clinique du médicament persiste ou jusqu'à ce que ses effets toxiques inacceptables se produisent.

L'apparition d'effets indésirables éventuels peut nécessiter l'arrêt temporaire et / ou la réduction de la dose de Sorafenib-natif.

Réduction de la dose chez les patients atteints d'un carcinome rénal métastatique et d'un carcinome hépatocellulaire

Si nécessaire, la dose de Sorafenib-native peut être réduite à 400 mg une fois par jour ou jusqu'à 400 mg tous les deux jours.

Des recommandations pour réduire la dose de Sorafenib-native avec le développement d'une toxicité cutanée sont données dans le Tableau 1.

Tableau 1

Recommandations pour réduire la dose de Sorafenib-native dans le développement de la peau toxicité

Degré de toxicité cutanée	Épisodes de toxicité cutanée	Recommandations pour la modification de la dose de Sorafenib-native
1er degré: un engourdissement, une dysesthésie, une paresthésie, une boursouflure indolore, un érythème ou une sensation d'inconfort dans la paume des mains ou la plante des pieds qui n'interfère pas avec l'activité normale du patient.	Tout le monde sur le compte.	Le traitement par Sorafenib-native se poursuit dans le contexte d'une thérapie symptomatique locale.
2ème degré: érythème et gonflement de la paume des mains ou de la plante des pieds, accompagnés de douleur et / ou d'inconfort, qui limitent l'activité normale du patient.	1er épisode	Le traitement par Sorafenib-native se poursuit dans le contexte d'une thérapie symptomatique locale. À S'il n'y a pas d'amélioration au sein de 7 jours - voir ci-dessous.
	Aucune diminution de l'intensité des symptômes cutanés dans les 7 jours ou les 2 e ou 3 e épisodes.	Suspendre le traitement avec Sorafenib-native jusqu'à ce que la toxicité cutanée soit arrêtée ou que sa gravité soit réduite au 1 er degré de toxicité. Lorsque vous reprenez le traitement, réduisez la dose de Sorafenib-native jusqu'à 400 mg une fois par jour ou jusqu'à 400 mg tous les deux jours.
	4ème épisode	Le traitement par Sorafenib-native doit être interrompu.
3ème degré: desquamation mouillée, ulcération, cloques ou douleur intense dans la paume des mains ou la plante des pieds, ou gêne sévère, ne permettant pas au patient d'accomplir ses tâches professionnelles ou de se servir lui-même.	1er ou 2ème épisode	Suspendre le traitement avec Sorafenib-native jusqu'à ce que la toxicité cutanée soit arrêtée ou que sa gravité soit réduite au 1 er degré de toxicité. Lorsque vous reprenez le traitement, réduisez la dose de Sorafenib-native jusqu'à 400 mg une fois par jour ou jusqu'à 400 mg tous les deux jours.
	3ème épisode	Le traitement par Sorafenib-native doit être interrompu.

Réduction de la dose chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié

Si vous devez réduire la dose de sorafenib-native jusqu'à 600 mg par jour, le médicament est pris 2 fois par jour (2 comprimés et 1 comprimé à des intervalles de 12 heures).

Si nécessaire, la dose de Sorafenib-native peut être encore réduite à 400 mg par jour (1 comprimé 2 fois par jour) ou jusqu'à 200 mg une fois par jour. Après réduction de la sévérité des effets indésirables, à l'exception des hématologiques, la dose de Sorafenib-native peut être augmentée.

Les doses recommandées de sorafénib-natif pour les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde nécessitant une réduction de la dose sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2

Recommandations pour réduire la dose de Sorafenib-native chez les patients cancer différencié de la thyroïde

Réduction de dose	La dose quotidienne de Sorafenib-native
Première réduction de dose	600 mg	2 comprimés et 1 comprimé avec un intervalle de réception de 12 heures (à la première réception n'importe laquelle de ces doses peut se produire)
Deuxième réduction de dose	400 mg	1 comprimé 2 fois par jour
Troisième réduction de dose	200 mg	1 comprimé une fois par jour

Recommandations pour réduire la dose de Sorafenib-native dans le développement de la peau la toxicité sont indiquées dans le tableau 3.

Tableau 3.

Recommandations pour réduire la dose de Sorafenib-native dans le développement de la peau toxicité

Degré de toxicité cutanée	Les épisodes	Recommandations pour la modification de la dose de Sorafenib-native
1er degré: un engourdissement, une dysesthésie, une paresthésie, une boursouflure indolore, un érythème ou une sensation d'inconfort dans la paume des mains ou la plante des pieds qui n'interfère pas avec l'activité normale du patient.	Tout le monde sur le compte.	Le traitement par Sorafenib-native se poursuit dans le contexte d'une thérapie symptomatique locale.
2ème degré: érythème et gonflement de la paume des mains ou de la plante des pieds, accompagnés de douleur et / ou d'inconfort, qui limitent l'activité normale du patient.	1er épisode	Le traitement est poursuivi en utilisant une dose réduite de 600 mg de Sorafenib-natif par jour (400 mg et 200 mg à intervalles de 12 heures) et avec un traitement symptomatique local. S'il n'y a pas d'amélioration dans les 7 jours - voir ci-dessous.
	Absence de diminution de l'intensité des symptômes cutanés dans les 7 jours ou le 2e épisode	Suspendre le traitement avec Sorafenib-native jusqu'à ce que la toxicité cutanée soit arrêtée ou que sa gravité soit réduite au 1 er degré de toxicité. Lorsque vous reprenez le traitement, réduisez la dose de sorafénib-natif (voir le tableau 2).
	3ème épisode	Suspendre le traitement avec Sorafenib-native jusqu'à ce que la toxicité cutanée soit arrêtée ou que sa gravité soit réduite au 1 er degré. Lorsque vous reprenez le traitement, réduisez la dose de sorafénib-natif (voir le tableau 2).
	4ème épisode	Le traitement par Sorafenib-native doit être complètement arrêté.
3ème degré: desquamation mouillée, ulcération, cloques ou douleur intense dans la paume des mains ou la plante des pieds, ou gêne sévère qui ne permet pas au patient d'accomplir ses tâches professionnelles ou de se servir lui-même.	1er épisode	Suspendre le traitement avec Sorafenib-native jusqu'à ce que la toxicité cutanée soit arrêtée ou que sa gravité soit réduite au 1 er degré de toxicité. Lorsque la thérapie est reprise, réduire la dose de sorafenib-native (voir le tableau 2 pour la première réduction de dose).
	2 ème épisode	Suspendre le traitement avec Sorafenib-native jusqu'à ce que la toxicité cutanée soit arrêtée ou que sa gravité soit réduite au 1 er degré de toxicité. Lorsque la thérapie est reprise, réduire la dose de sorafénib-native (voir le tableau 2 pour la deuxième réduction de dose).
	3ème épisode	Le traitement par Sorafenib-native doit être complètement arrêté.

* Si pendant 28 jours de traitement avec le médicament Sorafenib-natif dans une dose réduite, dermique La toxicité ne dépassera pas, dans la mesure du possible, l'augmentation de la dose de Sorafenib administrée à une dose unique par rapport à la dose réduite.

Utiliser dans des groupes de patients sélectionnés

Les ajustements de dose ne sont pas requis selon l'âge du patient (plus de 65 ans), le sexe et le poids corporel.

Enfants La sécurité et l'efficacité du sorafenib chez les enfants ne sont pas établies.

Les patients avec une fonction hépatique altérée. Les patients présentant des violations des classes A et B de la fonction hépatique selon la classification de Child-Pugh de l'ajustement de la dose ne sont pas nécessaires. Le traitement par sorafénib-natif des patients présentant des violations de la fonction hépatique de classe C selon la classification de Child-Pugh n'a pas été étudié.

Patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients avec l'échec rénal (sans dialyse) la sévérité légère, modérée et sévère est requise réduction de dose Sorafenib-natif. L'utilisation du sorafénib dans le traitement des patients sous hémodialyse n'a pas été étudiée.

Les patients présentant un risque de dysfonctionnement rénal doivent surveiller l'équilibre hydro-électrolytique.

Effets secondaires:

Les réactions indésirables présentées ci-dessous sont listées en fonction des dommages aux organes et systèmes d'organes. L'incidence des effets indésirables est estimée comme suit: "très souvent" survenant -> 10%, "souvent" -> 1 % et 10%, "rarement" -> 0,1% et <1%, "rarement" -> 0,01% et <0,1%, "très rarement" - 0,01%, y compris les messages individuels, "fréquence inconnue".

Violations du système sanguin et lymphatique: Souvent - Lymphopénie souvent - Lakopénie, neutropénie, anémie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire: rarement - Les réactions anaphylactiques, les réactions d'hypersensibilité (y compris les réactions cutanées et l'urticaire); fréquence inconnue - angioedème.

Troubles du système endocrinien: souvent - l'hypothyroïdie; rarement - hyperthyroïdie.

Troubles mentaux: souvent - Dépression.

Les perturbations du système nerveux: souvent - neuropathie sensorielle périphérique, dysgueusie; rarement - Le syndrome de l'encéphalopathie réversible du dos *.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: souvent - acouphène.

Maladie cardiaque: fréquente - insuffisance cardiaque chronique *, ischémie myocardique et / ou infarctus du myocarde *; rarement - allongement d'intervalle QT.

Violations des navires: très souvent - des saignements (y compris des saignements du tractus gastro-intestinal *, des voies respiratoires * et des hémorragies cérébrales *), une augmentation de la pression artérielle; souvent - les marées; rarement - crise d'hypertension*.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - rhinorrhée, dysphonie; rarement - phénomènes similaires aux maladies pulmonaires interstitielles * (y compris pneumonie, pneumopathie radique, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie interstitielle, pneumopathie, pneumonie).

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - diarrhée, nausée, vomissement, constipation, anorexie; souvent - la stomatite (y compris la sécheresse de la muqueuse buccale et la glossodynie), la dyspepsie, la dysphagie, le reflux gastro-œsophagien; rarement - gastrite, pancréatite, perforation du tractus gastro-intestinal *.

Troubles du foie et des voies biliaires: rarement - Augmentation de la concentration de bilirubine (y compris la jaunisse), cholécystite, cholangite / rarement - hépatite médicamenteuse *.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: Souvent - peau sèche, éruption cutanée, alopécie, érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème, prurit; souvent - kératoacanthome / carcinome épidermoïde de la peau, dermatite exfoliative, acné, desquamation cutanée, hyperkératose, folliculite; rarement - eczéma, érythème polymorphe; fréquence inconnue - dermatite récidivante, syndrome de Stevens-Johnson, vascularite leucocytoclasique, nécrolyse épidermique toxique *.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: Souvent - arthralgie; souvent - myalgie, spasmes musculaires; fréquence inconnue - rhabdomyolyse, nécrose de la mâchoire.

Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - rénal insuffisance, protéinurie; rarement - le syndrome néphrotique.

Violations du côté des organes génitaux et du sein: souvent - la dysfonction érectile; rarement - gynécomastie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: Souvent - fatigue accrue, syndrome de douleur de localisation différente (y compris douleur buccale, douleur abdominale, douleur osseuse, douleur dans la zone de la tumeur, mal de tête), perte de poids, infections, augmentation de la température corporelle; souvent - asthénie, syndrome grippal, inflammation des muqueuses.

Données de laboratoire et instrumentales: Souvent - hypophosphatémie, augmentation de l'activité de la lipase et de l'amylase; souvent - augmentation transitoire de l'activité des transaminases (aspartate aminotransférase, alanine aminotransférase), hypocalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie; rarement - déshydratation, augmentation transitoire de l'activité de la phosphatase alcaline, écart par rapport à la valeur normale de la relation normalisée internationale (INR) et de la prothrombine.

* - les effets indésirables qui peuvent avoir des conséquences mortelles ou la mort. De tels phénomènes se produisent rarement ou rarement que rarement.

Chez les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire, la diarrhée, l'alopécie, la perte de poids, la fièvre, l'hypocalcémie, le kératoacanthome / carcinome épidermoïde sont beaucoup plus fréquents que chez les patients atteints de carcinome rénal et hépatocellulaire.

Surdosage:

Symptômes: en cas de surdosage, le renforcement de ce qui précède réactions indésirables, en particulier la diarrhée et les réactions cutanées.

Traitement: symptomatique. L'antidote au sorafenib est inconnu.

Interaction:

Inducteurs CYP3UNE4

Les médicaments qui induisent l'activité CYP3UNE4 (par exemple, rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, dexaméthasone et les préparations contenant l'extrait d'herbe de millepertuis) peuvent augmenter le métabolisme du sorafenib et, ainsi, réduire sa concentration dans le corps. L'administration simultanée continue de sorafénib avec de la rifampicine entraîne une diminution AUC Sorafenib une moyenne de 37%.

Inhibiteurs CYP3UNE4

Interactions pharmacocinétiques cliniques du sorafenib avec des inhibiteurs de cytochrome CYP3UNE4 sont peu probables.

Substrats CYP2C9

L'administration simultanée de sorafénib et de warfarine n'entraîne pas de modification des valeurs moyennes du temps de prothrombine et de l'INR par rapport au placebo. Cependant, il est recommandé de déterminer régulièrement l'ORM pour tous les patients recevant un traitement concomitant par la warfarine et le sorafénib.

Substrats d'isoenzymes spécifiques du groupe cytochrome P450

Utilisation simultanée du midazolam, du dextrométhorphane et de l'oméprazole, substrats des cytochromes CYP3UNE4, CYP2ré6 et CYP2C19, respectivement, et un traitement de 4 semaines avec sorafenib ne conduit pas à un changement dans le niveau d'exposition de ces médicaments. Cela indique que sorafenib n'inhibe ni n'induit d'isoenzymes du groupe cytochrome P450. À la suite de l'utilisation simultanée du sorafenib et du paclitaxel, il y a une augmentation et non une diminution de l'exposition au 6-OH-paclitaxel, le métabolite actif du paclitaxel, qui est formé par: CYP2C8. Ces données indiquent que sorafenib dans vivo peut ne pas être un inhibiteur CYP2C8.L'utilisation simultanée de sorafénib et de cyclophosphamide entraîne une légère diminution de l'exposition au cyclophosphamide, mais il n'y a pas de diminution de l'exposition systémique au 4-OH-cyclophosphamide, qui est un métabolite actif du cyclophosphamide, formé principalement par: CYP2B6. Ces données indiquent que sorafenib dans vivo peut ne pas être un inhibiteur CYP2B6.

Combinaison avec d'autres médicaments antitumoraux

Le sorafenib n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine, du cisplatine, du carboplatine, de l'oxaliplatine et du cyclophosphamide.

Paclitaxel / carboplatine

L'utilisation simultanée de paclitaxel (225 mg / m²) et le carboplatine (AUC= 6) avec le sorafenib (≤ 400 mg deux fois par jour avec des intervalles de 3 jours dans la prise de sorafenib avant et après l'administration de paclitaxel et de carboplatine) n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du paclitaxel.

L'utilisation simultanée de paclitaxel (225 mg / m 1 toutes les 3 semaines) et de carboplatine (AUC= 6) avec du sorafénib (400 mg deux fois par jour sans interruption de l'utilisation du sorafénib) entraîne une augmentation de 47% de l'exposition au sorafénib, de 29% du paclitaxel et de 50% du 6-OH du dérivé du paclitaxel. La pharmacocinétique du carboplatine reste inchangée.

Ainsi, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie lors de l'application de paclitaxel et de carboplatine avec du sorafénib à des intervalles de 3 jours dans la prise de sorafénib. La signification clinique d'une augmentation de l'exposition au sorafénib et au paclitaxel n'est pas connue avec l'application simultanée au sorafénib sans interruption de son utilisation.

Capécitabine

L'utilisation simultanée de capécitabine (750-1050 mg / m² 2 fois par jour du 1er au 14ème jour tous les 21 jours) et le sorafénib (200 ou 400 mg deux fois par jour sans interruption de l'admission) n'entraîne pas de changements significatifs dans l'exposition au sorafenib, cependant l'exposition à la capécitabine augmente de 15 -50%, et l'exposition au 5-fluorouracile (métabolite de la capécitabine) augmente de 0-52%. La signification clinique de cette augmentation faible ou modérée de l'exposition à la capécitabine et au 5-fluorouracile demeure indisponible avec l'administration simultanée de sorafénib.

Doxorubicine / irinotécan

L'administration simultanée de sorafénib et de doxorubicine entraîne une augmentation AUC doxorubicine de 21%. Avec l'utilisation simultanée du sorafénib et de l'irinotécan, dont le métabolite actif SN-38 plus métabolisé avec participation UGT1UNE1, il y avait une augmentation AUC SN-38 par 67-120% et l'augmentation AUC irinotécan de 26 à 42%. La signification clinique de ces données est inconnue.

Docétaxel

L'utilisation simultanée de docétaxel (75 ou 100 mg / m une fois tous les 21 jours) et de sorafénib (200 ou 400 mg deux fois par jour du jour 2 au jour 19 pendant le cycle de 21 jours) avec des intervalles de 3 jours avant et après le docétaxel est accompagné d'une augmentation AUC et C_m_Oh docétaxel de 36-80% et 16-32%, respectivement. Des précautions doivent être prises lorsque l'administration concomitante de sorafénib et de docétaxel est prescrite.

Néomycine

L'utilisation simultanée de la néomycine, un médicament antibactérien non systémique pour l'éradication de la flore gastro-intestinale, entraîne un effet sur la circulation entéro-hépatique du sorafenib, suivie d'une diminution de l'exposition au sorafénib. Chez les volontaires sains qui ont reçu néomycine pendant 5 jours, la biodisponibilité moyenne du sorafenib a diminué à 54%. La signification clinique de ces données est inconnue. L'effet d'autres antibiotiques sur la pharmacocinétique du sorafenib n'a pas été étudié, il est suggéré que cet effet sera déterminé par la capacité des antibiotiques à réduire l'activité glucuronidase.

Combinaison avec des inhibiteurs de la pompe à protons

Oméprazole

L'utilisation simultanée de l'oméprazole n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du sorafenib. La correction de la dose de sorafenib n'est pas requise.

Instructions spéciales:

Le traitement par sorafénib-natif doit être effectué sous la supervision d'un spécialiste expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux.

Pendant le traitement avec le Sorafenib-natif, une surveillance périodique des paramètres sanguins périphériques (y compris la formule leucocytaire et les plaquettes) est nécessaire.

Les réactions indésirables les plus fréquentes lors de la prise de sorafenib sont les réactions cutanées dans le membre (érythrodysesthésie palmo-plantaire) et les éruptions cutanées. Dans la plupart des cas, ils sont de 1 er et 2 e degré de sévérité et se manifestent principalement au cours des six premières semaines de traitement par sorafenib. Pour traiter les réactions toxiques de la peau, des remèdes locaux ayant des effets symptomatiques peuvent être utilisés. Si nécessaire, arrêter temporairement le traitement et / ou modifier la dose du médicament sorafénib-natif ou, dans des cas graves ou répétés de réactions cutanées, le traitement par Sorafenib-natif est annulé.

Les patients traités par sorafenib peuvent augmenter l'incidence de l'hypertension. L'hypertension artérielle est habituellement légère ou modérée, survient au début du traitement et peut être traitée par des antihypertenseurs classiques. Pendant le traitement avec Sorafenib-natif, la pression artérielle doit être surveillée régulièrement et besoin d'ajuster son augmentation dans le traitement antihypertenseur. En cas d'hypertension artérielle sévère ou persistante ou de crises hypertensives, malgré un traitement antihypertenseur adéquat, il faut envisager l'arrêt du traitement par Sorafenib.

La prise de sorafenib peut entraîner un risque accru de saignement. Les saignements graves se produisent rarement. Lorsque des saignements nécessitant une intervention médicale apparaissent, il est recommandé d'envisager la possibilité d'interrompre le traitement par Sorafenib-natif.Étant donné le risque potentiel de saignement, les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde devraient recevoir un traitement local pour les infiltrations tumorales de la trachée, des bronches et de l'œsophage avant d'administrer le sorafénib.

Avec l'administration concomitante de warfarine et de sorafenib, des épisodes hémorragiques rares ou une augmentation de l'INR peuvent survenir. Lorsque la co-administration de warfarine et de sorafenib est nécessaire, une détermination régulière du temps de prothrombine, INR, des signes cliniques de saignement est nécessaire.

Dans le cas d'interventions chirurgicales, l'arrêt temporaire du traitement par Sorafenib-native est recommandé à des fins de précaution. Les observations cliniques concernant la reprise du sorafénib après des interventions chirurgicales sont très rares. Par conséquent, la solution de La reprise du traitement avec Sorafenib-natif après des interventions chirurgicales doit être basée sur une évaluation clinique de l'adéquation de la cicatrisation.

Si vous présentez une ischémie et / ou un infarctus du myocarde, vous devez interrompre temporairement ou définitivement le traitement par Sorafenib-natif.

Il a été constaté que l'utilisation de sorafénib conduit à un allongement de l'intervalle QT/QTc, ce qui peut augmenter le risque de développer des arythmies ventriculaires. Des précautions doivent être prises avec Sorafenib-native chez les patients suivants avec l'allongement de l'intervalle actuel QTc ou avec le risque de développer cette condition: avec un syndrome congénital d'un intervalle allongé QT; recevoir un traitement à l'anthracycline à une dose totale élevée; prendre certains antiarythmiques ou d'autres médicaments entraînant un allongement de l'intervalle QT; ainsi que chez les patients présentant des troubles électrolytiques, y compris l'hypokaliémie, l'hypocalcémie ou l'hypomagnésémie. Lors de l'utilisation de la préparation Sorafenib-native chez ces patients doit être effectué une surveillance électrocardiographique périodique et de mesurer la concentration d'électrolytes (magnésium, potassium, calcium) dans le plasma sanguin.

La perforation du tractus gastro-intestinal est rare et décrite chez moins de 1% des patients sorafenib. Dans certains cas, cela n'est pas associé à des tumeurs dans la cavité abdominale. En cas de perforation du tractus gastro-intestinal, le traitement par Sorafenib-natif doit être interrompu.

Il n'y a pas de données sur le traitement des patients atteints de sorafenib présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Parce que le sorafenib est excrété principalement par le foie, chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'effet du sorafénib-natif peut être augmenté.

Lorsque Sorafenib-natif est utilisé chez les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde, il est recommandé de surveiller la concentration de calcium dans le plasma sanguin. Chez les patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde, en particulier ceux ayant des antécédents d'hypoparathyroïdie, il existe des manifestations plus fréquentes et plus graves de l'hypocalcémie que chez les patients atteints de carcinome rénal et hépatocellulaire. Il existe des preuves que chez certains patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde qui ont reçu sorafenib, la concentration de l'hormone stimulant la thyroïde dans le plasma sanguin a dépassé 0,5 mU / l. Lors de l'utilisation Sorafenib-native, ces patients doivent surveiller la concentration de l'hormone stimulant la thyroïde.Avec prudence, nommer le médicament Sorafenib-natif, avec des médicaments qui sont métabolisés / retirés principalement avec la participation UGT1UNE1 (par exemple, irinotecan).

L'utilisation simultanée de docétaxel (75 ou 100 mg / m²) et le sorafénib (200 ou 400 mg deux fois par jour à des intervalles de 3 jours avant et après l'administration de docétaxel) s'accompagne d'une augmentation AUC docétaxel de 36-80%. Des précautions doivent être prises lorsque l'administration concomitante de sorafénib et de docétaxel est prescrite.

L'application simultanée de néomycine peut entraîner une diminution de la biodisponibilité du sorafenib.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Depuis l'application de Sorafenib-médicament natif peut développer de tels effets indésirables tels que la fatigue, la douleur, la nausée, les vomissements et autres. Des précautions doivent être prises dans la gestion des véhicules et des mécanismes, ainsi que dans les classes d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant des concentrations élevées et des réactions psychomotrices rapides.

Lorsque ces réactions indésirables apparaissent, il faut s'abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 200 mg.

Emballage:

Par 28, 56 ou 112 comprimés dans des bouteilles de polyéthylène téréphtalate, scellés avec des bouchons en polyéthylène haute densité. Les étiquettes sont collées sur les flacons.

Pour 14 ou 28 comprimés dans un emballage cellulaire planaire d'un film de polychlorure de vinyle et d'une feuille d'aluminium stratifiée imprimée, ou d'un film de polychlorure de vinyle / chlorure de polyvinylidène et d'une feuille imprimée laminée d'aluminium.

Pour 1 bouteille, 2, 4, 8 packs de contour (14 comprimés), 1, 2, 4 packs de cellules de contour (28 comprimés chacun), avec les instructions d'utilisation, sont placés dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004369

Date d'enregistrement:07.07.2017

Date d'expiration:07.07.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:NATIVA, LLC NATIVA, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

NATIVA, LLC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp18.09.2017

Instructions illustrées

Instructions

Sorafenib-native (Sorafenib-nativ)