Tagrisso - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeOsimertinibOsimertinib

Médicaments similairesDévoiler

Tagrisso

pilules vers l'intérieur

AstraZeneca AB Suède

Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

Un comprimé, pelliculé, 40 mg contient:

Substance active: osmertinib mesylate * 47,7 mg, ce qui correspond à l'osmertinib 40 mg.

Excipients: mannitol 147 mg, cellulose microcristalline 37,5 mg, giprolose avec un faible degré de substitution de 12,5 mg, stéaryl fumarate de sodium 5,0 mg; coque de tablette** ***/ alcool polyvinylique 5,00 mg, dioxyde de titane 2,98 mg, macrogol 3350 2,53 mg, talc 1,85 mg, oxyde de fer colorant jaune (E 172) 0,113 mg, oxyde de fer ferrique rouge (E 172) 0,028 mg, colorant oxyde de fer noir (E 172) 0,008 mg.

Un comprimé, pelliculé, 80 mg contient:

Substance active: osmertinib mésylate * 95,4 mg, ce qui correspond à l'osmertinib 80 mg.

Excipients: mannitol 295 mg, cellulose microcristalline 75,0 mg, giprolose à faible degré de substitution 25,0 mg, stéarylfumarate de sodium 10,0 mg; comprimés en coquille * ***: alcool polyvinylique 8,00 mg, dioxyde de titane 4,76 mg, macrogol 3350 4,04 mg, talc 2,96 mg, oxyde de fer colorant jaune (E 172) 0,180 mg, oxyde de fer ferrique rouge (E 172) 0,044 mg, colorant oxyde de fer noir (E 172) 0,012 mg. 1,192 mg de mésylate d'osmertinib correspond à 1 mg d'osmertinib.

Les composants peuvent être ajoutés sous forme de mélange fini pour former une coque (Opadrai II beige).

Pour les comprimés de 40 mg, la quantité désirée correspond à environ 5% (poids / poids) du poids du noyau du comprimé. Pour les comprimés de 80 mg, la quantité désirée correspond à environ 4% (p / p) sur la base du poids du noyau du comprimé.

La description:

Les comprimés recouverts d'une membrane de film, 40 mg:

Comprimés ronds, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur brun clair, avec gravure AZ d'un côté.

Les comprimés recouverts d'une membrane de film, 80 mg:

Comprimés ovales, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur brun clair, avec gravure "AZ 80 "d'un côté.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, inhibiteur de la protéine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E.35 Osimertinib

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Mécanisme d'action

L'osimertinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase. Ceci est un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), Efficace en présence de mutations génétiques sensibilisantes EGFR et des mutations de T790M. associé au développement de la résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase.

Effets pharmacodynamiques

Dans les études dans in vitro il a été démontré que ostéertinib a une activité élevée et une action inhibitrice contre EGFR dans toutes les lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules cliniquement significatives (NSCLC) portant des mutations sensibilisantes EGFR et une mutation de résistance T790M (concentrations inhibitrices demi-maximales apparentes (IC₅₀) 6-54 nmol par rapport à phosphorylé EGFR). Ceci conduit à la suppression de la croissance cellulaire, tandis que beaucoup moins d'activité est observée par rapport aux lignées cellulaires de type sauvage. EGFR (apparent IC₅₀ 480 nmol - 1,8 μmol par rapport à phosphorylé EGFR). Dans vivo L'administration orale d'osertertib est accompagnée d'une diminution de la taille de la tumeur, à la fois dans les xénogreffes de NSCLC avec des mutations activatrices EGFR et des mutations de T790M, et dans des modèles de tumeurs pulmonaires chez des souris transgéniques.

Pharmacocinétique

Les paramètres de la pharmacocinétique de l'osertertib ont été déterminés chez des volontaires sains et chez des patients atteints de CPNPC. Selon les résultats de l'analyse de la pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique apparente de l'osertertinib est de 14,2 l / h, le volume apparent de distribution est de 986 L et la demi-vie est d'environ 48 heures. Valeurs AUC (l'aire sous la courbe concentration-temps) et la concentration maximale (C_m_Oh). L'administration d'osmertinib une fois par jour une fois par jour conduit à une accumulation d'environ trois fois avec l'atteinte d'un état d'équilibre au 15e jour de l'admission. À l'état d'équilibre, les concentrations plasmatiques étaient habituellement maintenues à un intervalle de 1,6 fois pendant l'intervalle interdépendant de 24 heures.

Absorption

Après l'ingestion du temps médian pour atteindre la concentration maximale d'osmertinib dans le plasma (min-max) t_max est de 6 (3-24) heures, et chez certains patients les concentrations maximales ont été atteintes dans les 24 premières heures. La biodisponibilité absolue du médicament Tagrisso n'a pas été déterminée. Selon l'étude pharmacocinétique clinique chez les patients recevant le médicament à la dose de 80 mg, l'alimentation n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l'ostertertib (AUC augmente de 6% (IC à 90% 5-19) et C_m_Oh diminue de 7% (IC à 90% 19-6)).Chez des volontaires sains, l'augmentation du pH du suc gastrique en prenant de l'oméprazole pendant 5 jours n'a pas affecté l'exposition à l'osertermanib pris sous la forme d'un comprimé de 80 mg. (AUC et C_m_Oh augmentation de 7% et 2%, respectivement), et 90% CI pour le rapport d'exposition était dans la fourchette de 80-125%.

Distribution

Selon l'analyse de population, le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (V_ss/F) L'osmertinib est de 986 litres, indiquant une distribution significative dans les tissus. La connexion avec les protéines plasmatiques ne peut pas être mesurée en raison de l'instabilité, cependant, sur la base des propriétés physico-chimiques de l'osertertib, il est possible d'assumer une relation marquée avec les protéines. Il a été montré que ostéertinib peut également former une liaison covalente avec des protéines plasmatiques de rat et humaines, de la sérumalbumine humaine et de rat et des hépatocytes humains.

Métabolisme

Recherche dans in vitro ont montré que ostéertinib il est métabolisé, isoenzymes de cytochrome CYP3UNE4 et CYP3UNE5. Dans ce cas, le métabolisme impliquant l'isoenzyme CYP3UNE4, probablement, est de moindre importance. Des voies métaboliques alternatives peuvent exister qui n'ont pas été complètement décrites.

Dans les études dans in vitro, sur des modèles précliniques et avec l'administration orale d'osmertinib chez l'homme dans le plasma, deux métabolites pharmacologiquement actifs ont été détectés: AZ7550 et AZ5104; AZ7550 démontré un profil pharmacologique similaire au médicament Tagrisso, AZ5104 était plus actif par rapport aux types mutés et sauvages EGFR.

Les deux métabolites apparaissent lentement dans le plasma sanguin des patients après la prise du médicament Tagrisso, et la médiane (min-max) t_max est de 24 (4 - 72) et 24 (6 - 72) heures, respectivement. Dans le plasma sanguin inchangé ostéertinib est de 0,8%, et ses deux métabolites sont 0,08% et 0,07% de la radioactivité totale, la majeure partie de la radioactivité étant liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. Exposition moyenne géométrique AZ5104 et AZ7550 basé AUC était d'environ 10% de l'exposition de l'osmertinib en équilibre pour chaque métabolite.

La voie principale du métabolisme de l'ismerthinib est l'oxydation et la désalkylation. Dans l'urine et les excréments d'échantillons humains, pas moins de 12 composés ont été trouvés, avec 5 composés représentant plus de 1% de la dose prise, dont ostéertinib, AZ5104 et AZ7550 sont respectivement d'environ 1,9%, 6,6% et 2,7% de la dose, alors que l'adduit de cystéinyl (M21) et le métabolite inconnu (M25) sont respectivement de 1,5% et 1,9% de la dose.

Basé sur les résultats de la recherche dans in vitro l'osmertinib à des concentrations cliniquement significatives est un inhibiteur compétitif de l'isoenzyme CYP 3A4 / 5, mais pas CYP1UNE2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2ré6 et 2E1.Selon les données de recherche dans in vitro, ostéertinib dans des concentrations cliniquement significatives ne supprime pas UGT1UNE1 et UGT2B7 dans le foie. Suppression possible de l'activité UGT1UNE1 dans l'intestin, mais la signification clinique de ce processus est inconnue.

Excrétion

Après l'administration d'une dose unique du médicament à la dose de 20 mg, 67,8% de la dose a été excrétée par l'intestin (1,2% sous la forme d'une substance inchangée) et 14,2% de la dose (0,8% sous forme inchangée). détecté dans l'urine après la collecte des échantillons d'urine pendant 84 jours. Environ 2% de l'ostertertib est excrété inchangé - 0,8% par les reins et 1,2% - par l'intestin.

Interactions avec les protéines de transport

Recherche dans in vitro ont montré que ostéertinib n'est pas un substrat de OATP1B1 et 0ATP1B3. Dans in vitro, L'osmertinib en concentrations cliniquement significatives ne supprime pas OAT1, OATZ, OATP1B1, OATP1B3 et MATE2K. Cependant, les interactions avec les substrats MATE1 et OST2 ne peuvent pas être exclues.

L'effet de l'ismertinib sur la glycoprotéine P et la protéine de résistance au cancer du sein

Basé sur les résultats de la recherche dans in vitro L'osmertinib est le substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), mais il est peu probable que ostéertinib dans des doses cliniquement significatives entre dans une interaction médicamenteuse avec les substances actives.Selon la recherche dans in vitro, L'osmertinib est un inhibiteur BCRP et P-gp. Les interactions avec les enzymes régulées par le récepteur pregnan-X n'ont pas été étudiées (PXR), outre CYP3UNE4 (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Dans les analyses de pharmacocinétique de population (n= 778) il n'y avait pas de connexions cliniquement significatives entre l'exposition à l'équilibre calculée (AUC_SS) et l'âge des patients (extrêmes: 21-89 ans), le sexe, l'appartenance ethnique (y compris les patients Population européenne, asiatique, y compris les Japonais, les Chinois et les patients n'appartenant pas à ces groupes) et fumeurs (n= 24 fumeurs actifs, n= 232 ex-fumeurs). Une analyse de la pharmacocinétique de population a montré que le poids corporel était une covariable essentielle; il y avait un changement de -20% à + 30% AUC_SSl'osmertinib dans la gamme de poids corporel de 90 kg à 43 kg, respectivement (de 95% à 5% quantiles) par rapport à AUC_SS avec un poids corporel médian de 62 kg. En tenant compte des limites de poids corporel de <43 kg à> 90 kg, la proportion de métabolites AZ5104 variait de 11,8% à 9,6% et le métabolite AZ7550 de 12,8% à 9,9%, respectivement. Ces changements d'exposition, selon le poids corporel, ne sont pas considérés cliniquement significatifs.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'osimertinib est éliminé principalement par le foie, donc chez les patients présentant une insuffisance hépatique, son exposition peut augmenter. Les études pharmacocinétiques impliquant des patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été achevées. D'après les résultats de l'analyse des données de pharmacocinétique de population, il n'y a pas de corrélation entre les marqueurs de la fonction hépatique (alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase). (ACTE), bilirubine) et l'exposition à l'osertertinib. Cet indicateur de la fonction hépatique comme sérum albumine affecte les paramètres pharmacocinétiques de l'osertertib. Les essais cliniques n'incluaient pas les patients ayant des ACTE ou ALT dépassé la limite supérieure de la norme (VGN) de plus de 2,5 fois, ainsi que les patients chez qui l'activité ACTE ou ALT dépassé UGN en raison de la lésion tumorale du foie plus de 5 fois, ainsi que les patients dont la concentration totale de bilirubine dépassé UGN plus de 1,5 fois. D'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique, l'exposition à l'osertertib chez 44 patients présentant une insuffisance hépatique légère et chez 330 patients présentant une fonction hépatique normale était similaire. Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. d'administration et de dose ").

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les études pharmacocinétiques impliquant des patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été complétées. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, incluant 330 patients présentant un dysfonctionnement rénal léger (clairance de la créatinine de 60 ml / min à moins de 90 ml / min), 149 patients atteints d'insuffisance rénale de sévérité modérée (CQ de 30 ml / min à moins de 60 ml / min), 3 patients atteints d'insuffisance rénale sévère (SC de 15 ml / min à moins de 30 ml / min) et 295 patients ayant une fonction rénale normale (QC non inférieure à 90 ml / min), en tous les sous-groupes, l'exposition de l'osertertinib était similaire. Violation de la fonction des reins d'un degré sévère peut affecter l'élimination des médicaments qui sont excrétés par le foie. Les patients avec un SC inférieur à 15 mL / min n'ont pas été inclus dans les essais cliniques.

Les indications:

Cancer du poumon non à petites cellules localement ou métastatique avec une mutation T790M dans le gène du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) chez les patients adultes.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'osmertinib ou à l'un des composants du médicament.

La grossesse et la période d'allaitement.

Dysfonction rénale sévère, stade terminal de l'insuffisance rénale chronique, y compris les patients sous hémodialyse.

Violation de la fonction hépatique de degré moyen et sévère.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans (données non disponibles).

L'apport de produits de millepertuis perforés dans le contexte de la thérapie avec le médicament Tagrisso est contre-indiqué.

Application conjointe d'inductances puissantes CYP3UNE (par exemple, phénytoïne. Rifampicine et carbamazépine).

Soigneusement:Maladie pulmonaire interstitielle, intervalle d'allongement QTc, application conjointe avec des inducteurs modérés CYP3UNE4 (par exemple, les bosetans, éfavirenz, etravirine, modafinil).

Grossesse et allaitement:

La contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé devraient éviter la grossesse pendant le traitement par Tagrisso. Il faut conseiller aux patients d'utiliser une contraception efficace après le traitement avec le médicament: pendant au moins 2 mois après la fin du traitement pour les femmes et 4 mois pour les hommes. Il est impossible d'exclure le risque de réduire l'exposition aux contraceptifs hormonaux.

Période de grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation d'osertertib chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont montré la présence d'une toxicité reproductive (embryo-émotivité, retard du développement fœtal, mort des nouveau-nés). Compte tenu du mécanisme d'action et des données précliniques, l'utilisation d'osertertib pendant la grossesse peut nuire au fœtus. Ne pas utiliser le médicament Tagrisso pendant la grossesse.

Période d'allaitement

On ne sait pas si ostéertinib ou ses métabolites dans le lait maternel. Les informations sur l'excrétion de l'osertertib ou de ses métabolites dans le lait des animaux sont insuffisantes. mais ostéertinib et ses métabolites ont été trouvés chez les chiots qui ont été allaités, ce qui a eu un impact négatif sur leur croissance et leur survie. Il est impossible d'exclure le risque pour les enfants qui allaitent. Il est nécessaire d'arrêter l'allaitement pendant le traitement avec le médicament Tagrisso.

La fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de la drogue Tagrisso sur la fertilité humaine. D'après les résultats d'études menées sur des animaux, ostéertinib affecte les organes reproducteurs mâles et femelles, et peut réduire la fertilité.

Dosage et administration:

Le traitement par Tagrisso doit être instauré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des médicaments antitumoraux.

Avant la nomination de Tagrisso chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique, la mutation T790M du gène devrait être confirmée EGFR. Détermination de la mutation T790M dans le gène EGFR il est nécessaire d'effectuer à l'aide du test validé (voir la section "Instructions spéciales").

Des doses

La dose recommandée d'osmertinib est de 80 mg une fois par jour. Le traitement est poursuivi jusqu'à l'apparition de la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable. Le médicament doit être pris tous les jours en même temps, quel que soit l'apport alimentaire. En cas d'oubli du médicament, la dose oubliée doit être prise si la dose restante reste au moins 12 heures avant la dose suivante.

Correction de la dose de médicament

En fonction de la tolérabilité individuelle du médicament et des effets indésirables, il peut être nécessaire de suspendre le traitement et / ou de réduire la dose du médicament. La dose réduite recommandée du médicament est de 40 mg une fois par jour.

Le tableau 1 fournit des recommandations pour corriger la dose du médicament en cas de réactions indésirables.

Tableau 1. Correction de la dose de médicament Tagrisso en cas de réactions indésirables

Organe cible	Réaction indésirable¹	Correction de dose
Poumons	Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite	Fin de la thérapie avec Tagrisso
Un cœur	Intervalle d'allongement QTc plus de 500 msec, marqués au moins deux fois (avec des enregistrements ECG répétés)	Suspension de la thérapie de Tagrisso jusqu'à ce que l'intervalle soit raccourci QTc inférieure à 481 msec ou jusqu'à la valeur d'origine (si la durée initiale de l'intervalle QTc était pas moins de 481 msec), puis la reprise de la thérapie avec une dose réduite de la drogue (40 mg)
Un cœur	Intervalle d'allongement QTc avec des signes / symptômes d'arythmie sévère	Fin de la thérapie avec Tagrisso
Autre	Réaction indésirable de grade 3 ou supérieur	Suspension de la thérapie avec le médicament Tagrisso jusqu'à 3 semaines
	Avec une diminution du degré de réaction défavorable de grade 3 ou plus à 0-2 degrés après la suspension du traitement avec Tagrisso pendant jusqu'à 3 semaines	Il est possible de reprendre le traitement avec le médicament Tagrisso à la dose précédente (80 mg) ou à dose réduite (40 mg)
	Le degré d'effet indésirable après la suspension du traitement pendant 3 semaines n'a pas diminué de 3 ou plus à 0-2 degrés	Fin de la thérapie avec Tagrisso

¹ L'intensité des effets indésirables est indiquée conformément aux Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (STAAE) du National Cancer Institute (NCI) version 4.0.

Groupes de patients spéciaux

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose du médicament en fonction de l'âge, du poids corporel, du sexe, de l'origine ethnique et du statut tabagique (voir la section «Pharmacocinétique»).

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les études cliniques sur l'étude de la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas terminées. Les patients atteints de troubles de la fonction hépatique de gravité légère (la concentration de bilirubine totale ne dépasse pas VGN., Activité de l'aspartate aminotransférase (ACTE) dépasse le VGN, ou la concentration de bilirubine totale dépasse le VGN, mais moins de 1,5 VGN à toute valeur d'activité ACTE) L'efficacité et la tolérance de l'osmertinib chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique de sévérité moyenne et sévère n'ont pas été étudiées, par conséquent, l'utilisation de Tagrisso chez ces patients est contre-indiquée. (voir la section "Pharmacocinétique").

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les études cliniques sur l'étude de la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale ne sont pas terminées. Corriger la dose du médicament à des patients présentant une insuffisance rénale de gravité légère à modérée n'est pas recommandée. Les données sur l'utilisation d'osertertib chez les patients présentant une insuffisance rénale sont sévèrement limitées. L'innocuité et l'efficacité de l'osertermanib n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine, calculé selon la formule de Cockcroft-Gault, moins de 15 ml / min) ou dialysé; par conséquent, l'utilisation de Tagrisso chez ces patients est contre-indiquée (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants

La sécurité et l'efficacité du médicament Tagrisso chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies. Pas de données disponibles.

Mode d'application

À l'intérieur.

Les comprimés doivent être avalés entiers, lavés avec de l'eau. Ne pas partager, écraser ou mâcher des comprimés.

Si le patient est difficile à avaler, il peut être dispersé dans 50 ml d'eau plate. Les autres liquides ne peuvent pas être utilisés. Le comprimé doit être abaissé dans l'eau sans écrasement, en remuant jusqu'à ce qu'il soit complètement détruit et boire immédiatement la suspension résultante. Résidu mélangé avec 100 ml supplémentaires d'eau et boire la suspension résultante. N'utilisez pas d'autres liquides.

Une suspension du médicament Tagrisso peut également être administrée par un tube nasogastrique. Dans ce cas, la suspension est préparée d'une manière similaire, mais le comprimé est dispersé dans 15 ml d'eau, et le reste de la préparation est mélangé avec 15 autres ml d'eau. La suspension de 30 ml résultante du médicament doit être administrée selon les instructions du fabricant du tube nasogastrique et rincer la sonde avec un volume approprié d'eau. Les médicaments disséminés et les résidus dissous doivent être administrés dans les 30 minutes suivant l'immersion des comprimés dans l'eau.

Effets secondaires:

Présentation du profil de sécurité

Informations sur le profil de sécurité du médicament Tagrisso reflète l'expérience de son utilisation chez 690 patients atteints de mutation NSCLC T790M, qui ont déjà reçu un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR. Tous ces patients ont pris le médicament à une dose de 80 mg par jour dans une étude de phase III randomisée (traitement de deuxième ligne dans l'étude AURA 3) et deux études menées dans un groupe (AURAex et la deuxième ou les lignes suivantes de la thérapie dans l'étude AURA 2). La plupart des effets indésirables étaient de 1 ou 2 degrés de gravité. Les réactions indésirables les plus fréquentes étaient la diarrhée (44%) et les éruptions cutanées (41%). Les effets indésirables de gravité 3 et 4 dans les deux études étaient respectivement de 26% et 2%, 2,3% les patients qui ont reçu la préparation de Tagrisso à une dose de 80 mg par jour, ont exigé une réduction de dose en raison du développement de réactions médicamenteuses non désirées. Chez 6,5% des patients, le traitement a été arrêté en raison de l'apparition de réactions indésirables ou d'anomalies biologiques.

Liste des réactions indésirables sous la forme d'une table

Le tableau 2 montre l'incidence des effets indésirables souvent observés chez les patients ayant reçu au moins une dose de Tagrisso dans des essais cliniques AURAex (II phase), AURA 2 et AURA 3.

Les réactions médicamenteuses indésirables sont répertoriées par la classe des systèmes et des organes, et dans chaque classe sont distribuées en fonction de leur fréquence, les réactions les plus fréquentes étant listées en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant. gravité. En outre, les catégories de fréquence appropriées pour chaque réaction médicamenteuse non désirée sont déterminées comme suit: très souvent (≥ 1/10); souvent (de ≥1 / 100 à <1/10); rarement (de ≥1 / 1000 à <1/100); rarement (de ≥1 / 10000 à <1/1000); très rarement (<1/10000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 2. Réactions médicamenteuses indésirables notées dans les études AURA¹

Classes de systèmes et d'organes	Réactions médicamenteuses indésirables	La fréquence totale des réactions indésirables de tous les degrés de STAAE²	Fréquence des réactions médicamenteuses indésirables de 3-4 degrés selon CACAE
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux	Maladie pulmonaire interstitielle³	Souvent (3,2%)⁴	1,3%
Troubles du tractus gastro-intestinal	La diarrhée	Très souvent (44%)	1%
Troubles du tractus gastro-intestinal	Stomatite	Très souvent (15%)	0%
Les violations de la part de l'organe de la vue	Keratite⁵	Rarement (0,9%)	0%
Perturbations de la peau et du tissu sous-cutané	Téméraire⁶	Très souvent (41%)	0,7%
	Sécheresse de la peau⁷	Très souvent (29%)	0%
	Paronychia⁸	Très souvent (27%)	0%
	Démangeaisons⁹	Très souvent (15%)	0%
Changements dans les paramètres des études de laboratoire et instrumentales (les résultats des études présentées comme un changement dans le degré de CACAE)	Intervalle d'allongement QTc¹⁰	Rarement (0,7%)
	Diminution du nombre de plaquettes¹¹	Très souvent (54%)	2,1%
	Réduire le nombre de leucocytes¹¹	Très souvent (66%)	2,4%
	Diminution du nombre de neutrophiles¹¹	Très souvent (32%)	4,3%

¹ Les données ont été obtenues dans des études de phase III (AURA 3) et Phase II (AURAex et AURA 2); Les données sur les phénomènes apparus chez les patients, qui ont reçu, au minimum, une dose de préparation Тагриссо sont produites.

² Critères terminologiques généraux pour les événements indésirables du National Cancer Institute, version 4.0.

³ Comprend les cas notés dans les termes du groupe: pneumopathie interstitielle et pneumonite.

⁴ Quatre phénomènes du 5ème degré de STAAE (mortel) ont été enregistrés.

⁵ Comprend les cas notés dans les termes du groupe: kératite, kératite ponctuée, érosion cornéenne, défaut épithélial cornéen, défaut cornéen.

⁶ Comprend les cas mentionnés dans le groupe éruption cutanée: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapulaire, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, érythème, folliculite, acné, dermatite et dermatite acnéiforme.

⁷ Comprend les cas notés dans les termes du groupe: peau sèche, fissures dans la peau, xérodermie, eczéma.

⁸ Comprend les cas notés dans les termes du groupe: maladie du lit unguéal, inflammation du lit unguéal, sensibilité du lit unguéal, décoloration des ongles, maladie des ongles, dystrophie des ongles, infection des ongles, tubérosité des ongles, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse , paronychie.

⁹Comprend les cas notés dans les termes du groupe: démangeaisons, démangeaisons généralisées, paupières qui démangent.

¹⁰Fréquence d'allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec.

¹¹Reflète la fréquence des anomalies de laboratoire, et non la fréquence des phénomènes indésirables notés.

Tableau 3. Réactions médicamenteuses indésirables notées dans l'étude AURA 3¹

Classes de systèmes et d'organes	Fréquence commune de Tagrisso (N = 279)		Chimiothérapie (pemetrexed / cisplatine ou pemetrexed / carboplatine) fréquence totale (N=136)
Diplôme sur NCI	N'importe quel degré (%)	Degré 3 et supérieur (%)	N'importe quel degré (%)	Degré 3 et supérieur (%)
Réactions médicamenteuses indésirables
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
Maladie pulmonaire interstitielle^2,3	3,6	0,4	0,7	0,7
Les violations de la part de l'organe de la vue
Keratite⁴	1,1	0	0,7	0
Troubles du tractus gastro-intestinal
La diarrhée	41	1,1	11	1,5
Stomatite	15	0	15	1,5
Perturbations de la peau et du tissu sous-cutané
Téméraire⁵	34	0,7	5,9	0
Sécheresse de la peau⁶	23	0	4,4	0
Paronychia⁷	22	0	1,5	0
Démangeaisons⁸	13	0	5,1	0
Changements dans les paramètres des études de laboratoire et instrumentales Extension d'intervalle QTc⁹	1,4	0	0,7	0
Les résultats des études, présentés comme un changement dans le degré de CACAE
Diminution du nombre de plaquettes¹⁰	46	0,7	48	7,4
Réduire le nombre de leucocytes¹⁰	61	1,1	75	5,3
Diminution du nombre de neutrophiles¹⁰	27	2,2	49	12

¹Données obtenues dans l'étude AURA 3 chez les patients qui ont reçu au moins une dose de la drogue Tagrisso.

²Comprend les cas notés dans les termes du groupe: pneumopathie interstitielle et pneumonite.

³Un phénomène du 5ème degré de STAAE (létal) a été enregistré.

⁴Comprend les cas notés dans les termes du groupe: kératite, kératite ponctuée, érosion cornéenne, défaut épithélial cornéen, défaut cornéen.

⁵Comprend les cas mentionnés dans le groupe éruption cutanée: éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculopapulaire, éruption papuleuse, éruption pustuleuse, érythème, folliculite, acné, dermatite et dermatite acnéiforme.

⁶Comprend les cas notés dans les termes du groupe: peau sèche, fissures dans la peau, xérodermie, eczéma.

⁷Comprend les cas suivants: maladies des ongles, maladies du lit unguéal, inflammation du lit de l'ongle, douleur au lit des ongles, décoloration des ongles, maladie des ongles, dystrophie unguéale, infection des ongles, tubérosité des ongles, onychoclasie, onycholyse, onychomadesis, paronychie.

⁸ Comprend les cas notés dans les termes du groupe: démangeaisons, démangeaisons généralisées, paupières qui démangent.

⁹Fréquence d'allongement de l'intervalle QTcF > 500 msec.

¹⁰ Reflète la fréquence des anomalies de laboratoire, et non la fréquence des phénomènes indésirables notés.

Profil d'innocuité dans les études de phase II AURAex et AURA 2, en général, était compatible avec le profil de sécurité des patients traités avec Tagrisso dans l'étude AURA 3. Il n'y avait aucune manifestation de toxicité nouvelle ou inattendue, et les effets secondaires ont été équilibrés par type, gravité et fréquence.

Description de certaines réactions indésirables

Maladie pulmonaire interstitielle

Dans les études AURA l'incidence de la maladie pulmonaire interstitielle était de 8,2% chez les patients japonais, de 1,9% chez les autres patients asiatiques et de 2,9% chez les patients non asiatiques. Le délai médian avant l'apparition de la maladie pulmonaire interstitielle et d'effets indésirables similaires était de 2,8 mois (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Intervalle d'allongement QTc

Parmi les 833 patients qui ont reçu le médicament Tagrisso, 80 mg dans les études AURA, en 6 (0,7%) la valeur de l'intervalle QTc plus de 500 msec, et chez 24 patients (2,9%) la valeur de l'intervalle QTc augmenté de plus de 60 ms par rapport à la valeur d'origine. Selon l'analyse pharmacocinétique, un intervalle QTc avec la concentration croissante de drogue. Troubles du rythme cardiaque associés à l'allongement de l'intervalle QTc, dans les études AURA pas noté (voir les sections «Pharmacodynamique» et «Instructions spéciales»).

Phénomènes indésirables du tractus gastro-intestinal

Dans les études AURA Une diarrhée a été notée chez 43,5% des patients, dont 36,8% de toxicité de grade 1, 5,5% de grade 2 et 1,0% de grade 3. Il n'y avait aucune manifestation de toxicité de grade 4 ou 5. Une réduction de dose était nécessaire dans 0,3% des cas. patients, l'arrêt temporaire du médicament - 0,7% des patients. Dans un cas (0,1%), la thérapie a été abolie. Dans l'étude AURA Le délai médian avant l'apparition d'un phénomène indésirable était de 22 jours et la durée moyenne d'un événement de 2 degrés était de 5,5 jours.

Patients âgés

Dans l'étude AURA 3 (N= 279), 41% des patients avaient 65 ans ou plus; dont 15% étaient âgés de 75 ans et plus. Les patients âgés de 65 ans et plus, selon

Par rapport aux patients de moins de 65 ans, il y avait des effets indésirables plus fréquents entraînant une modification du schéma posologique (suspension du traitement ou retrait du médicament) (5,3% et 4,2%, respectivement). Les types de réactions indésirables n'étaient pas différents selon l'âge. Les patients du troisième âge ont eu des réactions plus fréquentes de grade 3 et plus, comparativement aux patients plus jeunes (5,3% contre 2,4%). L'efficacité de la thérapie dans ce groupe de patients ne différait pas de celle chez les patients plus jeunes. Dans les études de phase II AURA Des données cohérentes sur l'efficacité et la sécurité ont été obtenues.

Surdosage:

Dans les essais cliniques je/II phase un nombre limité de patients a reçu le médicament à des doses quotidiennes allant jusqu'à 240 mg, sans toxicité limitant la dose. Chez les patients qui ont reçu dans ces études, la préparation de Tagrisso à des doses quotidiennes de 160 mg et 240 mg, il y avait une augmentation de la fréquence et de la gravité de certains inhibiteurs de tyrosine kinase typiques EGFR effets indésirables (principalement diarrhée et éruption cutanée), par rapport à une dose de 80 mg. Les informations sur les surdoses accidentelles du médicament chez les patients sont limitées.Tous les cas étaient des épisodes séparés d'admission par erreur par les patients d'une dose quotidienne supplémentaire de la drogue Tagrisso sans conséquences cliniques.

Il n'y a pas de traitement spécifique pour un surdosage de Tagrisso. Si vous suspectez un surdosage, vous devez arrêter de prendre Tagrisso et commencer un traitement symptomatique.

Interaction:

Interactions pharmacocinétiques

Inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4 peut réduire l'exposition de osertermanib. Osimertinib peut augmenter l'exposition des substrats protéiques à la résistance au cancer du sein (BCRP).

Substances actives, ce qui peut augmenter la concentration d'osertertib dans le plasma Recherche dans in vitro a montré que la phase I du métabolisme de l'isoméritinib se déroule principalement à l'aide d'isoenzymes CYP3UNE4 et CYP3UNE5. Dans une étude pharmacocinétique clinique chez des patients ostéertinib et itraconazole 200 mg deux fois par jour (inhibiteur puissant CYP3UNE4), il n'y avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'osmertinib (aire sous la courbe concentration-temps (AUC) augmenté de 24%, et C_m_Oh diminué de 20%). Par conséquent, les inhibiteurs CYP3UNE4, probablement, n'ont pas d'effet sur l'exposition de l'osertertinib. Des enzymes catalyseurs supplémentaires ne sont pas identifiées.

Substances actives, ce qui peut réduire la concentration d'osertertib dans le plasma

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'importance de AUC L'osmertinib à l'état d'équilibre a été réduit de 78% chez les patients ayant reçu simultanément de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). De même, l'exposition du métabolite AZ5104 a diminué de 82% (AUC) et 78% (C_m_Oh). Application conjointe d'inductances puissantes CYP3UNE (par exemple, phénytoïne, rifampicine et carbamazépine) avec la préparation de Tagrisso est contre-indiqué.

Inducteurs modérés CYP3UNE4 (par exemple, bozetan. éfavirenz, etravirine, modafinil) peut également réduire l'exposition de l'osertertinyl, par conséquent, la prudence devrait être exercée simultanément avec osertertib et, si possible, éviter une telle combinaison de médicaments. Les données cliniques, qui permettent de recommander la correction de la dose du médicament Tagrisso, sont absentes. La prise de préparations de millepertuis perforé sur le fond de la thérapie avec le médicament Tagrisso est contre-indiquée (voir la section "Contre-indications").

Effet des drogues, réduire l'acidité du suc gastrique, sur ostéertinib

Dans une étude pharmacocinétique clinique, l'utilisation combinée de l'oméprazole n'a pas entraîné de changements cliniquement significatifs dans l'exposition à l'osertertib. Les médicaments qui modifient le pH de l'estomac peuvent être utilisés simultanément avec la préparation de Tagrisso sans restriction.

Les substances actives, dont la concentration dans le plasma peut être influencée par le médicament Tagrisso

D'après les recherches dans in vitro L'osmertinib est un inhibiteur compétitif BCRP transporteurs.

Dans une étude clinique pharmacocinétique, l'utilisation conjointe du médicament Tagrisso avec la rosuvastatine (substrat sensible BCRP) augmenté AUC et C_m_Oh rosuvastatine de 35% et 72%, respectivement. Surveillance attentive des patients prenant des médicaments dont la distribution dépend de BCRP, avec un index thérapeutique étroit, dans le contexte de la thérapie avec la préparation de Tagrisso pour exclure les symptômes d'une violation de la tolérance de ces médicaments en raison de leur exposition accrue (voir la section "Propriétés pharmacocinétiques").

Dans une étude pharmacocinétique clinique, utilisation simultanée de la préparation de Tagrisso et de la simvastatine (substrat sensible CYP3UNE4) abaissé AUC et C_m_Oh simvastatine de 9% et 23%, respectivement. Ces changements sont assez petits et n'ont probablement aucune signification clinique. La survenue d'interactions pharmacocinétiques avec des substrats isoenzymes est peu probable CYP3UNE4. Interactions avec les enzymes régulées par PXR, Outre CYP3UNE4. Le risque de réduction de l'exposition des contraceptifs hormonaux à l'utilisation simultanée avec le médicament Tagrisso ne peut être exclu.

Instructions spéciales:

Déterminer le statut d'une mutation T79QM dans le gène EGFR

Lorsque l'on considère la nomination de Tagrisso comme traitement pour un CPNPC localement avancé ou métastatique, il est important de déterminer le statut de la mutation T790M dans le gène. EGFR. Le statut de la mutation T790M doit être déterminé dans l'ADN tumoral obtenu à partir d'un échantillon de tissu tumoral ou dans l'ADN tumoral circulant dérivé d'un échantillon de plasma en utilisant un test validé. Seules des méthodes d'investigation fiables, bien fondées et sensibles ayant une signification diagnostique confirmée pour déterminer le statut de la mutation T790M dans l'ADN tumoral (isolé à partir d'un échantillon de tumeur ou de plasma sanguin) doivent être utilisées. La détection d'un patient dans la mutation T790M dans le tissu tumoral ou le plasma indique la présence d'une indication pour l'utilisation de la drogue Tagrisso.Dans le cas d'un résultat négatif de tests de plasma sanguin, une mutation dans le tissu tumoral est recommandé d'exclure un résultat faux négatif possible dans l'analyse de l'ADN tumoral circulant.

Maladie pulmonaire interstitielle

Avec l'utilisation du médicament Tagrisso, des cas graves de maladie pulmonaire interstitielle ou des réactions indésirables similaires (pneumonie par exemple) ont été enregistrés dans des études cliniques. Dans la plupart des cas, l'arrêt du traitement a amélioré l'état du patient, ou cette réaction indésirable a été résolue. Les études cliniques n'incluaient pas les patients présentant une maladie pulmonaire interstitielle dans l'histoire, une maladie pulmonaire interstitielle causée par des médicaments, une pneumopathie radique nécessitant la nomination de glucocorticoïdes. ainsi que tout symptôme clinique de maladie pulmonaire interstitielle (voir la section «Effet secondaire»).

Une pneumopathie interstitielle ou des effets indésirables similaires (pneumonie par exemple) ont été observés chez 3,5% des patients et ont entraîné une issue fatale chez 0,6% des 833 patients ayant reçu le médicament Tagrisso dans des essais cliniques AURA. L'incidence de la maladie pulmonaire interstitielle était de 8,2% en japonais, de 1,9% chez les autres patients asiatiques et de 2,9% chez les patients non asiatiques (voir «effet secondaire»).

Tous les patients présentant un développement aigu et / ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doivent être soigneusement évalués pour exclure une maladie pulmonaire interstitielle. Le traitement par Tagrisso doit être suspendu pendant la durée de l'examen afin de clarifier ces symptômes. Si une maladie pulmonaire interstitielle est diagnostiquée, il est nécessaire d'annuler le traitement par Tagrisso et de commencer un traitement approprié.

Allongement de l'intervalle OTT

Lors de la prise du médicament Tagrisso observé allongement intervalle QTc. Intervalle d'allongement QTc peut augmenter le risque de développer des tachyarythmies ventriculaires (par exemple, tachycardie pirouette ventriculaire) ou une mort subite. Dans les études AURAex ou AURA 2, il n'y avait aucun phénomène indésirable associé à des arythmies cardiaques (voir la section "Effet secondaire"). Patients présentant des perturbations cliniquement significatives du rythme et de la conductivité lors de l'enregistrement de l'ECG au repos (par exemple, la valeur de l'intervalle QTc plus de 470 msec), ont été exclus de ces études (voir la section "Effet secondaire").

Si possible, l'osertermanib doit être évité chez les patients présentant un syndrome congénital à longue période QT. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, de dysfonctionnement électrolytique et de patients prenant des médicaments allongent l'intervalle QTc, devrait effectuer périodiquement l'ECG et déterminer la concentration d'électrolytes. Le traitement doit être arrêté chez les patients avec des valeurs d'intervalle QTc au-delà de 500 msec, détecté au moins deux fois pendant les enregistrements ECG répétés, jusqu'à ce que l'intervalle soit raccourci QTc moins de 481 msec ou jusqu'à la valeur d'origine (si la durée initiale de l'intervalle QTc était d'au moins 481 msec), et ensuite reprendre le traitement avec une dose réduite du médicament (voir le tableau 1). Si dans le contexte de l'allongement de l'intervalle QT développe une tachycardie ventriculaire telle que «pirouette», une tachycardie ventriculaire polymorphe ou des signes / symptômes d'arythmie cardiaque sévère, le traitement par ossexertinib doit être aboli.

Violations de la contractilité du coeur

Une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) d'au moins 10% et de moins de 50% a été observée chez 4,0% des patients (26/655) ayant reçu Tagrisso dans des essais cliniques chez lesquels la FEVG a été évaluée avant le début du traitement. au moins une fois pendant la thérapie. Les données disponibles issues des études cliniques ne permettent pas de conclure à l'existence d'un lien de causalité entre la diminution de la contractilité cardiaque et l'utilisation de Tagrisso. Patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiaque et d'états concomitants pouvant affecter la FEVG. ainsi que les patients qui présentent des symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, la fonction du système cardiovasculaire, y compris la FEVG, doit être surveillée avant le traitement et contre la thérapie.

Keratite

La kératite a été notée chez 0,7% (n= 6) des 833 patients ayant reçu le médicament Tagrisso dans des études AURA. S'il y a des symptômes possibles de kératite, tels qu'un développement aigu ou une inflammation accrue des yeux, une larmoiement, une photosensibilité, une vision floue, une douleur oculaire et / ou une rougeur des yeux, consultez un ophtalmologiste (voir "Posologie et administration"). " Tableau 1).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le médicament Tagrisso n'affecte pas la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes.

Forme de libération / dosage:Pilules, pelliculé, 40 mg, 80 mg.

Emballage:

Pour les comprimés 40 mg: 10 comprimés dans un blister en aluminium perforé. 3 ampoules avec instructions pour un usage médical dans une boîte en carton avec contrôle de la première autopsie.

Pour les comprimés 80 mg: 10 comprimés dans un blister en aluminium perforé. 1 ou 3 ampoules avec instructions pour un usage médical dans une boîte en carton avec le contrôle de la première autopsie.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans. Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004492

Date d'enregistrement:18.10.2017

Date d'expiration:18.10.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:AstraZeneca ABAstraZeneca AB Suède

Fabricant: & nbsp

ASTRAZENECA, AB Suède

Représentation: & nbspAstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.

Date de mise à jour de l'information: & nbsp24.10.2017

Instructions illustrées

Instructions

Tagrisso (Tagrisso)