Etravirine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Moyens pour le traitement de l'infection par le VIH

Inclus dans la formulation

Intelence®

pilules vers l'intérieur

Johnson & Johnson, LLC Russie

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pilules vers l'intérieur

Johnson & Johnson, LLC Russie

Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

VED

АТХ:

J.05.A.G. Non-nucléosides - Inhibiteurs de la transcriptase inverse

J.05.A.G.04 Etravirine

Pharmacodynamique:

Un agent antiviral (VIH). Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse du VIH-1. Se lie directement à la transcriptase inverse et bloque l'activité de l'ADN polymérase dépendante de l'ARN et de l'ADN, provoquant la destruction des sites catalytiques de cette enzyme. Il est actif contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques de VIH-1 de type sauvage dans les lignées de cellules T infectées aiguës, les cellules mononucléaires périphériques humaines et les monocytes / macrophages humains. Il est actif contre un large éventail de représentants du groupe M du VIH-1 (sous-types A, B, C, D, E, F, G) et les isolats primaires du groupe O, pour lesquels sa concentration efficace de 50% varie de 0,7 à 21,7 nM. A une activité antivirale prononcée contre 56 (sur 65) souches de VIH-1 avec une substitution d'acide aminé à des positions de RT associée à la résistance à l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, y compris les mutations les plus courantes K103N et Y181C. Les substitutions d'acides aminés, qui provoquent une résistance élevée à l'étravirine en culture cellulaire, sont des mutations de Y181I (changement de 13 fois la valeur de 50% de concentration effective) et Y181V (17 fois la valeur de 50% de concentration effective). L'activité antivirale de l'étravirine dans des cultures cellulaires contre 24 souches de VIH-1 avec des substitutions multiples d'acides aminés induisant une résistance à un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse et / ou aux inhibiteurs de protéase est similaire à celle de la souche VIH-1 sauvage. La sélection de souches VIH-1 de VIH-1 de type sauvage d'origine différente et de sous-types différents, ainsi que la sélection de souches de VIH-1 résistantes à l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, se produisent avec un inoculum viral élevé et faible. Le développement de la résistance à l'étravirine nécessite une multitude de mutations de la transcriptase inverse, parmi lesquelles les plus fréquemment rencontrées: L100I, E138K, E138G, V179I, U181C et M2301. Les mutations les plus fréquentes (avec un résultat virologique infructueux dans le cas du traitement par l'étravirine) ont été V179F, VI791, Y181C et Y1811. Une résistance croisée limitée entre l'étravirine et l'éfavirenz chez 3 souches mutantes de VIH-1 (sur 65) portant une mutation qui provoque une résistance à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse a été identifiée. Dans d'autres souches, les positions des acides aminés associées à sensibilité à l'étravirine et à l'éfavirenz étaient différentes. Etravirine conserve une concentration efficace de 50% inférieure à 10 nM contre 83% des 6171 isolats cliniques résistants à la delavirdine, à l'éfavirenz et / ou à la névirapine.

Pharmacocinétique

L'absorption du médicament (chez les personnes en bonne santé) ne dépend pas de la prise simultanée de ranitidine ou d'oméprazole, qui augmentent le pH du contenu de l'estomac. Les concentrations d'étravirine dans le plasma sont similaires lors de la prise d'aliments ordinaires et gras. Comparé à la concentration à la réception après le repas, la concentration à l'accueil de la préparation avant le repas diminue de 17% et sur 51% - à la réception à jeun, l'absorption optimale de la préparation est atteinte à sa réception après le repas. Temps pour atteindre la concentration maximale dans le plasma4 heures. Le lien avec les protéines - 99,9% (principalement avec l'albumine - 99,6% et avec alpha₁glycoprotéine acide - 97,66-99,02%). Etravirine est soumis à un métabolisme oxydatif dans les microsomes hépatiques sous l'influence des isoenzymes hépatiques CYP3A et CYP2C (dans une moindre mesure) suivie de glucuronation. La diminution de la clairance de l'étravirine chez les patients infectés par le virus VIH-1 et le virus de l'hépatite B et / ou le virus de l'hépatite C n'a pas de signification clinique. Demi-vie finaleest de 30-40 heures. Il est excrété par les reins - 1,2% et les intestins - 93,7% (81,2-86,4% - inchangé). Le sexe, l'âge et l'insuffisance hépatique légère et modérée n'affectent pas la pharmacocinétique.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH-1 chez les adultes ayant reçu des médicaments antirétroviraux, y compris les patients présentant une résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse dans le cadre d'un traitement combiné.

CIM-10

I.B20-B24.B24 Maladie causée par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], sans précision

Contre-indications

Enfants et adolescents de moins de 18 ans, grossesse, allaitement (allaitement maternel), hypersensibilité à l'étravirine.

Soigneusement:

Patients âgés; les patients qui sont simultanément infectés par le virus de l'hépatite B et / ou le virus de l'hépatite C.

Grossesse et allaitement:

Catégorie par FDA non déterminé. Ne pas utiliser pendant la grossesse et l'allaitement.

Dosage et administration:

L'étravirine est toujours utilisée en association avec d'autres médicaments antirétroviraux.

Appliquer à l'intérieur de 200 mg (2 comprimés) 2 fois par jour après les repas en même temps. La dose quotidienne maximale est de 400 mg.

Si vous avez manqué de prendre la prochaine dose du médicament (pas plus de 6 heures), vous devez prendre cette dose dès que possible, prenez la dose suivante à l'heure habituelle.

Si plus de 6 heures se sont écoulées après le temps requis pour prendre le médicament, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée, mais simplement reprendre la prise du médicament comme d'habitude.

La combinaison d'étravirine et de didanosine peut être utilisée sans ajustement posologique. Didanosine doit être pris à jeun (1 heure avant ou 2 heures après la prise d'étravirine, prise après les repas) 400 mg une fois par jour.

Effets secondaires:

Du côté du système cardio-vasculaire: souvent - augmentation de la pression artérielle; parfois - infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, sténocardie, accident vasculaire cérébral hémorragique.

Du côté système d'hématopoïèse: souvent - la thrombocytopénie, l'anémie.

Du côté SNC et système nerveux périphérique: souvent - neuropathie périphérique, maux de tête, anxiété, insomnie; parfois - convulsions, effondrement, amnésie, tremblements, somnolence, paresthésies, hypesthésies, hypersomnie, confusion, désorientation, cauchemars, troubles du sommeil, nervosité, rêves inhabituels.

Du côté organes sensoriels: parfois - vision floue, vertige.

Du côté organes respiratoires: parfois - bronchospasme, essoufflement avec activité physique.

Du côté système digestif: souvent - le reflux gastro-oesophagien, la diarrhée, le vomissement, la nausée, la douleur abdominale, la flatulence, la gastrite; parfois - pancréatite, vomissement sanglant, stomatite, constipation, bouche sèche, désir de vomissement, hépatite, dégénérescence graisseuse du foie, hépatite cytolytique, hépatomégalie.

Du côté système urinaire: souvent - insuffisance rénale.

Du côté métabolisme: souvent - diabète, hyperglycémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, dyslipidémie; parfois l'anorexie; ≤ 5% est une lipodystrophie acquise modérée.

Réactions dermatologiques: souvent - éruption cutanée (la cause la plus fréquente de sevrage médicamenteux); Parfois - gonflement du visage, lipogypertrophie, sueurs nocturnes, hyperhidrose, prurit, peau sèche, lipodystrophie.

Du côté système immunitaire: parfois - le syndrome de la restitution de l'immunité, l'hypersensibilité à la préparation.

Réactions allergiques pas plus de 0,5% - angioedème modérément exprimé, érythème polymorphe; rarement (<0,1%) est le syndrome de Stevens-Johnson.

Du côté indicateurs de laboratoire: augmentation des taux d'amylase, de lipase, de cholestérol total, de LDL, de glucose, d'ALT, d'AST et d'une diminution du nombre de neutrophiles.

Autre: souvent fatigue; parfois - léthargie, gynécomastie. Chez les patients qui ont été simultanément infectés par le virus de l'hépatite B et / ou le virus de l'hépatite C, une augmentation de l'activité de l'AST et de l'ALT a été observée.

Surdosage:

Les données sur le surdosage chez les humains sont limitées. Il est probable que les symptômes les plus fréquents de surdosage sont les effets secondaires les plus fréquemment observés, tels que les éruptions cutanées, la diarrhée, les nausées et les maux de tête.

Il n'y a pas d'antidote spécifique de l'étravirine. Le traitement d'un surdosage consiste à effectuer un traitement symptomatique d'entretien général, y compris la surveillance des paramètres physiologiques de base et la surveillance de l'état clinique du patient.

Si nécessaire etravirine peut être retiré de l'estomac avec des vomissements artificiels ou en lavant l'estomac. A cet effet, l'introduction de charbon actif est également utile.

L'étravirine a une capacité élevée à se lier aux protéines plasmatiques et, par conséquent, la dialyse ne devrait pas entraîner une élimination significative de la substance active du corps.

Interaction:

L'ectavirine est métabolisée par les isoenzymes CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, et ses métabolites subissent une glucuronation sous l'influence de l'enzyme uridine diphosphate glucuronosyltransférase. Les médicaments inducteurs du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C19 accélèrent la clairance de l'étravirine, ce qui entraîne une diminution de sa concentration plasmatique.

L'utilisation simultanée de l'étravirine avec des inhibiteurs du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C19 ralentit sa clairance et augmente la concentration plasmatique.

L'étravirine est un faible inducteur de l'isoenzyme CYP3A4. Son utilisation simultanée avec des médicaments métabolisés avec la participation du CYP3A4, peut entraîner une diminution de leurs concentrations dans le plasma et, par conséquent, affaiblir ou raccourcir leurs effets thérapeutiques.

L'étravirine est un inhibiteur faible des isoenzymes CYP2C9 et CYP2C19. Son utilisation simultanée avec des médicaments métabolisés avec la participation de CYP2C9 ou CYP2C19 peut augmenter leur concentration dans le plasma et, par conséquent, augmenter ou prolonger leurs effets thérapeutiques ou secondaires.

Il n'est pas recommandé d'appliquer etravirine simultanément avec d'autres inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Avec l'utilisation simultanée avec le ténofovir, les doses de médicaments ne nécessitent pas de correction; ténofovir devrait être pris à 300 mg une fois par jour. Abacavir, l'emtricitabine, lamivudine, stavudine, zidovudine sont principalement excrétés par les reins, ce qui explique probablement pourquoi etravirine, qui est excrété principalement par l'intestin, n'interagit pas avec ces médicaments.

Il n'est pas recommandé d'appliquer simultanément atazanavir (400 mg une fois par jour) sans recevoir simultanément une faible dose de ritonavir et d'étravirine (la concentration d'atazanavir est réduite de 47%, la concentration d'étravirine est augmentée de 58%).

Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément la dose complète de ritonavir (600 mg 2 fois par jour) avec l'étravirine, car il est possible de réduire significativement la concentration plasmatique d'étravirine, ce qui entraînera une diminution de son effet thérapeutique.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine et du nelfinavir, la concentration de nelfinavir dans le plasma augmente.

L'utilisation simultanée avec le fosamprénavir peut augmenter la concentration d'amprénavir dans le plasma.

Il n'est pas recommandé d'appliquer etravirine avec d'autres inhibiteurs de protéase (y compris saquinavir) sans la réception simultanée d'une faible dose de ritonavir.

Appliquer simultanément une combinaison de tipranavir / ritonavir (500/200 mg 2 fois par jour) et etravirine n'est pas recommandée, car la concentration de tipranavir est augmentée de 24% et la concentration d'étravirine est réduite de 82%.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine et d'une combinaison de fosamprénavir / ritonavir (700/100 mg 2 fois par jour), il peut être nécessaire de modifier la posologie de ces médicaments.

L'étravirine peut être utilisée en concomitance avec l'atazanavir / ritonavir (300/100 mg une fois par jour), le darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour), lopinavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour), saquinavir / ritonavir (1000/100). mg 2 fois par jour) sans ajustement de la dose.

L'étravirine peut être utilisée simultanément avec une combinaison de lopinavir / saquinavir / ritonavir (400 / 800-1000 / 100 mg 2 fois par jour) sans ajustement posologique.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine et de l'enfuvirtide (90 mg 2 fois par jour), on suppose qu'ils n'interagiront pas entre eux.

L'association d'étravirine et de raltégravir (400 mg 2 fois par jour) peut être utilisée sans ajustement de la dose.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine avec des antiarythmiques (amiodarone, bepridil, disopyramide, flécaïnide, lidocaïne (par voie intraveineuse), mexilétine, propafénone, quinidine), leur concentration peut diminuer. Des précautions doivent être prises et, si possible, la surveillance des concentrations médicamenteuses antiarythmiques dans le plasma.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine et de la warfarine, les concentrations de warfarine peuvent varier, il est donc recommandé de surveiller l'indicateur de la relation normalisée internationale.

L'étravirine n'est pas recommandée en association avec la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne (inducteurs des isoenzymes du système CYP450), car elle peut provoquer une diminution significative de la concentration plasmatique et, par conséquent, de l'effet thérapeutique.

Fluconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole sont de puissants inhibiteurs des isoenzymes du CYP3A4 et peuvent augmenter la concentration d'étravirine dans le plasma. D'autre part, etravirine est capable de réduire les concentrations d'itraconazole et de kétoconazole dans le plasma, car ce sont également des substrats du CYP3A4.

Le voriconazole est un substrat du CYP2C19 et un inhibiteur du CYP3A4 et du CYP2C. L'utilisation simultanée du voriconazole et de l'étravirine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques des deux médicaments.

L'azithromycine est excrétée par les reins et ne semble donc pas interagir avec l'étravirine.

L'étravirine réduit la concentration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) dans le plasma de 53%; Cependant, la concentration de son métabolite actif (14-hydroxy-clarithromycine) augmente de 46%. La 14-hydroxyclarithromycine a une activité réduite contre le complexe de Mycobacterium avium, par conséquent l'activité totale de la clarithromycine et de son métabolite par rapport à ce pathogène peut changer. Par conséquent, pour le traitement des infections causées par Mycobacterium avium complexe, il est souhaitable d'utiliser d'autres médicaments, par exemple, azithromycine.

Rifampicine, rifapentin sont des inducteurs puissants des isoenzymes du CYP450. Etravirine ne doit pas être utilisé en association avec la rifampicine et la rifapentine, car cela réduit significativement la concentration d'étravirine dans le plasma et, par conséquent, l'effet thérapeutique.

L'utilisation simultanée d'étravirine et de diazépam peut augmenter la concentration de ce dernier dans le plasma.

La dexaméthasone (intramusculaire ou parentérale) induit l'isoenzyme CYP3A4 et peut réduire les concentrations plasmatiques d'étravirine et, par conséquent, l'effet thérapeutique. Dexaméthasone (sauf pour un usage externe) doit être utilisé avec prudence ou utiliser des médicaments alternatifs, en particulier en cas de traitement prolongé.

Hypericum perforatum (Hypericum perforatum) est un puissant inducteur des isoenzymes du CYP450. Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément des préparations contenant du millepertuis perforé avec de l'étravirine, car cela entraîne une diminution significative de ses concentrations plasmatiques et, par conséquent, de l'effet thérapeutique.

Avec l'administration simultanée d'étravirine et d'atorvastatine (40 mg une fois par jour), la dose de ce dernier doit être ajustée pour obtenir l'effet clinique souhaité (la concentration d'atorvastatine est réduite de 37%, la concentration de 2-hydroxy-atorvastatine %).

Lovastatine, rosuvastatine et simvastatine sont des substrats du CYP3A4 et l'utilisation simultanée de ces médicaments avec l'étravirine peut réduire leurs concentrations dans le plasma.

Fluvastatine, rosuvastatine et, dans une moindre mesure, la pitavastatine est métabolisée par l'isoenzyme CYP2C9 et leur utilisation simultanée avec l'étravirine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de statines. Vous devrez peut-être ajuster leur dose.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine avec des immunosuppresseurs systémiques (ciclosporine, sirolimus, tacrolimusDes précautions doivent être prises etravirine peut changer leur concentration dans le plasma.

Avec l'utilisation simultanée de l'étravirine et du sildénafil, du vardénafil et du tadalafil (50 mg), leur dose peut devoir être ajustée pour obtenir l'effet clinique souhaité (les concentrations de sildénafil et de N-déméthyl-sildénafil ont diminué respectivement de 57% et 41% ).

L'étravirine a une activité antivirale additive en association avec des inhibiteurs de la protéase: amprénavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir et saquinavir; avec des inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse: zalcitabine, didanosine, stavudine, abacavir et ténofovir; avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse: l'éfavirenz, la delavirdine et la névirapine, et en association avec un inhibiteur de fusion de l'enfuvirtide.

L'étravirine a un effet antiviral synergique ou additif en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse: l'emtricitabine, la lamivudine et la zidovudine.

Instructions spéciales:

Le traitement doit être effectué par un médecin ayant une expérience suffisante de la thérapie anti-VIH.

Les médicaments antirétroviraux modernes ne guérissent pas et ne préviennent pas la transmission du VIH à d'autres personnes ayant du sang ou lors de rapports sexuels. Pendant le traitement, les patients doivent suivre les mesures de sécurité appropriées.

Dans le traitement par l'étravirine, une anamnèse doit être prise en compte et, si possible, les résultats de la détermination de la sensibilité du VIH-1 aux médicaments antirétroviraux. Pour le traitement des patients présentant un échec virologique, l'inhibiteur de la transcriptase et l'inhibiteur nucléosidique ou nucléotidique de la transcriptase inverse, etravirine Il ne convient pas à une utilisation en combinaison uniquement avec un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse.

Parmi les patients infectés à la fois par le VHB et / ou le VHC, le traitement a été arrêté en raison d'effets secondaires du foie ou des voies biliaires. Il est recommandé aux patients atteints d'hépatite chronique de subir une surveillance clinique standard.

Clairance rénale etravirine - moins de 1,2%, donc les patients présentant une insuffisance rénale, la clairance totale du médicament est pratiquement pas changé, il n'est donc pas nécessaire de réduire la dose d'étravirine.

La thérapie antirétrovirale combinée est accompagnée lipodystrophie, tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial réduit, augmentation du nombre de graisse intra-abdominale et viscérale, hypertrophie de la glande mammaire, accumulation de graisse dans la région dorsotservikalnoy (formation de bosses lipidiques) .Il est la preuve d'un lien entre la lipomatose viscérale et l'ingestion d'inhibiteurs de la protéase, ainsi qu'entre la lipoatrophie et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Le risque accru de lipodystrophie est associé aux caractéristiques individuelles du patient (vieillesse, traitement antirétroviral à long terme et troubles métaboliques concomitants). L'examen clinique des patients doit inclure une évaluation des signes visuels de la redistribution des tissus adipeux.

Chez les patients présentant une immunodéficience sévère, au début (dans les premières semaines ou mois) de traitement antirétroviral combiné, les infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peuvent s'aggraver, ce qui peut conduire à une aggravation de l'état clinique. Développement possible d'une rétinite à cytomégalovirus, d'une infection mycobactérienne généralisée et / ou focale et d'une pneumonie Pnewnocystis jiroveci. L'apparition des symptômes de l'inflammation nécessite un examen immédiat et, si nécessaire, un traitement.

Il est déconseillé de conduire un traitement par delavirdine, éfavirenz et / ou névirapine chez les patients etravirine s'est révélé inefficace du point de vue virologique.

Instructions

Etravirine (Etravirinum)