Itraconazole - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Agent antifongique, dérivé du triazole. Le mécanisme d'action est associé à une violation de la synthèse de l'ergostérol de la paroi cellulaire fongique.

"Cible" pour l'action du médicament est l'enzyme 14α-déméthylase. La 14-α-déméthylase fait partie d'un groupe d'enzymes connu collectivement sous le nom de "cytochrome P450". Toutes les enzymes du groupe cytochrome P450 contiennent un pigment hématinique contenant du fer. Itraconazole se lie à l'atome de fer du groupe hématine et inactive la 14α-déméthylase, ce qui perturbe la synthèse de l'ergostérol et l'accumulation de lanostérol et d'autres stérols. Leur incorporation dans la membrane à la place de l'ergostérol perturbe considérablement la structure et la fonction du membrane cellulaire fongique. La diminution de la synthèse de l'ergostérol, ainsi que l'accumulation de 14α-méthylstérols, détruisent les chaînes acyles densément chargées des phospholipides des membranes fongiques. La déstabilisation de la membrane fongique entraîne un dysfonctionnement des enzymes membranaires, y compris celles qui sont impliquées dans la chaîne de transport d'électrons, et finalement la mort cellulaire.

A un spectre plus large d'activité antifongique que kétoconazole. Actif par rapport à Aspergillus spp., Blastomyces dermatitidis, Candida, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur, Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii.

Pharmacocinétique

La biodisponibilité de l'itraconazole varie de 40 à 100%, selon la forme posologique et les conditions d'accueil. La biodisponibilité est plus élevée lors de la prise de la solution sur un estomac vide. La biodisponibilité de l'itraconazole en gélules est maximale lors de la prise de gélules immédiatement après un repas dense.

Liaison aux protéines plasmatiques - 99,8% (itraconazole), 99,5% (hydroxyitraconazole).

Pénètre dans les tissus et les organes (y compris le vagin), est contenue dans le secret des glandes sébacées et sudoripares. Accumulé dans les poumons, les reins, le foie, les os, l'estomac, la rate, les muscles squelettiques (la concentration d'itraconazole dans ces tissus dépasse le plasma dans 2-3 fois).

Passe mal à travers la barrière hémato-encéphalique. Biotransformiruetsya dans le foie (principalement avec la participation de CYP3A4) avec la formation d'un grand nombre de métabolites, y compris l'actif (hydroxyitraconazole).

Il est excrété par les reins (moins de 0,03% inchangé, environ 40% - sous la forme de métabolites inactifs) et avec les fèces (3-18% inchangé). Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la biodisponibilité est quelque peu réduite par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients atteints de cirrhose, la demi-vie est augmentée.

Les concentrations thérapeutiques dans la peau persistent pendant 2 à 4 semaines après la fin du traitement de 4 semaines. Itraconazole est déterminée dans la kératine des ongles une semaine après le début du traitement et persiste pendant 6 mois après la fin du traitement de 3 mois.

Les indications:Candidose vulvovaginale, mycoses cutanées, cavité buccale, yeux, onychomycose causée par des dermatophytes et / ou des levures, mycoses systémiques (y compris l'aspergillose systémique) (avec une résistance ou une mauvaise tolérance de l'amphotéricine B), candidose, cryptococcose, histoplasmose, sporotrichose, paracoccidioïdose, blastomycose et autres, mycoses systémiques et tropicales rares).

CIM-10

I.A15-A19 Tuberculose

I.B35-B49.B35 Dermatophytose

I.B35-B49.B35.4 Mycose du tronc

I.B35-B49.B35.3 Mycose des pieds

I.B35-B49.B35.2 Brosses de mycose

I.B35-B49.B35.1 Mycose des ongles

I.B35-B49.B35.0 Mycose de la barbe et de la tête

I.B35-B49.B35.6 Épidermophytose inguinale

I.B35-B49.B36.0 Lichen multicolore

I.B35-B49.B37.0 Stomatite de candidose

I.B35-B49.B37.8 Candidose d'autres localisations

I.B35-B49.B37.7 Candida septicémie

I.B35-B49.B37.6 Candidose endocardite (I39.8 *)

I.B35-B49.B37.4 Candidose d'autres localisations urogénitales

I.B35-B49.B37.3 Candidose de la vulve et du vagin (N77.1 *)

I.B35-B49.B37.2 Candidose de la peau et des ongles

I.B35-B49.B37.1 Candidose pulmonaire

I.B35-B49.B38 Coccidioïdomycose

I.B35-B49.B39 Histoplasmose

I.B35-B49.B40 Blastomycose

I.B35-B49.B41 Paracoccidioïdomycose

I.B35-B49.B42 Sporotrichose

I.B35-B49.B44 Aspergillose

I.B35-B49.B45 Cryptococcose

I.B35-B49.B45.1 Cryptococcose cérébrale

I.B35-B49.B49 Mycose, sans précision

Contre-indications

Hypersensibilité, grossesse, allaitement, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction ventriculaire.

Co-administration avec des substrats du CYP3A4 (méthadone, disopyramide, dronedaron, l'halofantrine, irinotecan, midazolam (pour administration orale), lourazidone, félodipine, lercanidipine, nisoldipine, ivabradine, ranolazine, éplérénone, lovastatine) colchicine (chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique). La réception simultanée avec des médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT (terfénadine, astémizole, misolastine, cisapride, dofétilide, triazolam, pimozide, quinidine, beprideil, sertindole, lévacétylméthadol). La réception simultanée d'alcaloïdes de l'ergot (dihydroergotamine, ergotamine, ergométrine, méthylergométhrine). Administration simultanée avec des inhibiteurs de l'hydroxy-méthylglutaryl-CoA réductase (atorvastatine, simvastatine, lovastatine).

Déficit en sucre / isomaltase, intolérance au fructose, syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une sensibilité accrue aux autres azolés, coronarienne, valvulaire, pulmonaire obstructive, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, cirrhose du foie, chez les patients âgés, chez les enfants, en association avec d'autres moyens médicinaux.

Grossesse et allaitement:

L'utilisation pendant la grossesse est autorisée uniquement avec des infections fongiques systémiques dans les cas où l'effet attendu dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Dans les études expérimentales, il a été établi que itraconazole a un effet embryotoxique et provoque des anomalies du développement fœtal.

La catégorie d'action pour le fœtus par la FDA est C.

Les mères qui allaitent devraient cesser d'allaiter (itraconazole pénètre dans le lait maternel).

Dosage et administration:

À l'intérieuraprès avoir mangé (capsule), à jeun (solution pour administration orale).

Onychomycose - 200 mg une fois par jour pendant 3 mois ou 200 mg deux fois par jour pendant 1 semaine suivie d'une pause de 3 semaines; avec l'onychomycose des pieds, 3 cours de traitement sont recommandés, brosses - 2 cours;

VulvovaginalCandidose candidose - 200 mg deux fois par jour pendant 1 jour ou 200 mg une fois par jour pendant 3 jours;

Pityriasis lichen - 200 mg une fois par jour pendant 7 jours;

Dermatomycose et candidose de la cavité buccale - 100-200 mg une fois par jour pendant 7-15 jours (si nécessaire, répétez le cours);

Kératite fongique - 200 mg une fois par jour pendant 21 jours;

Mycoses systémiques - 100-200 mg 1-2 fois par jour pendant 2 à 12 mois (selon le pathogène).

Effets secondaires:

Du côté du système digestif: douleurs abdominales, nausées, vomissements, constipation, augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, ictère cholestatique; dans certains cas - l'hépatite.

Du côté du système nerveux central et du système nerveux périphérique: mal de tête, vertiges; dans certains cas - neuropathie périphérique.

Du système cardiovasculaire: dans certains cas - œdème, insuffisance cardiaque congestive et œdème pulmonaire.

Réactions allergiques éruption cutanée, démangeaisons cutanées, urticaire, œdème de Quincke, syndrome de Stevens-Johnson.

Autre: avec une utilisation prolongée - dysménorrhée, perte de cheveux, hypokaliémie.

Surdosage:

Insuffisance cardiopulmonaire.

Le traitement est symptomatique. Lavage gastrique, réception de charbon actif, thérapie symptomatique. Il n'est pas retiré pendant l'hémodialyse. Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Interaction:

Alcaloïdes de l'ergot (dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométhrine) - le risque d'ergotisme. L'utilisation conjointe est contre-indiquée!

Alfentanil, élétriptan - diminution de leur clairance, augmentation des effets et toxicité.

Astémizole, cisapride, pimozide, terfénadine - augmentation de leur concentration dans le sang, prolongation de l'intervalle QT (mort subite possible). L'utilisation conjointe est contre-indiquée!

Antiacides, inhibiteurs des récepteurs H2, inhibiteurs de la H +, K + -ATPase (oméprazole), anticholinergiques, sucralfate, réduisant l'acidité du tractus gastro-intestinal, réduire l'absorption de l'itraconazole; devrait diviser la réception pendant 2 heures.

Atorvastatine, lovastatine, simvastatine - augmentation de leurs concentrations dans le plasma, le développement de la rhabdomyolyse. L'utilisation conjointe est contre-indiquée!

Bloqueurs de canaux calciques (félodipine, nifédipine, vérapamil) - l'apparition d'un œdème, une augmentation de l'effet inotrope négatif de l'itraconazole.

Budesonide, dexaméthasone, méthylprednisolone - ralentir leur métabolisme, améliorer les effets et la toxicité.

Buspirone - une augmentation significative de sa concentration dans le sang, des effets accrus et la toxicité.

Busulfan, docétaxel, vinca alcaloïdes - inhibition de leur métabolisme, augmentation des effets et toxicité.

Warfarin - renforcement de l'action anticoagulante.

Agents hypoglycémiants (préparations de sulfonylurée, par exemple glibenclamide) - augmenter leur concentration dans le sang, le développement de l'hypoglycémie.

Diazepam, alprazolam, midazolam, triazolam - augmentant leur concentration dans le sang, renforçant et allongeant leur activité sédative et hypnotique.

Digoxin - augmenter sa concentration dans le sang et la toxicité.

Didanosine - diminution de l'acidité gastrique, inhibition de l'absorption de l'itraconazole; devrait diviser la réception pendant 2 heures.

Dysopyramide - le risque de prolonger l'intervalle QT.

Les inhibiteurs du CYP3A4 - une augmentation de la concentration plasmatique de l'itraconazole.

Indinavir, ritonavir, saquinavir - augmentation mutuelle des concentrations plasmatiques.

Inducteurs CYP3A4 - une augmentation de la clairance de l'itraconazole.

Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne - une diminution de la concentration de voriconazole dans le sang, une inefficacité thérapeutique ou une exacerbation de l'infection.

Antibiotiques macrolides (l'érythromycine, clarithromycine) - augmentation de la concentration et de la toxicité du voriconazole. L'utilisation conjointe est indésirable.

Nevirapine - diminution de la biodisponibilité du voriconazole.

Agents antifongiques polyènes (y compris l'amphotéricine B) - une diminution de l'activité des antibiotiques polyènes.

Rifampicine, isoniazide - une diminution de la teneur en azoles dans le sang, l'inefficacité ou l'exacerbation de l'infection.

Phénytoïne - augmenter sa concentration dans le sang, augmentant l'efficacité et la toxicité.

Quinidine - augmente sa concentration dans le sang et le risque de complications cardiovasculaires. L'utilisation conjointe est contre-indiquée!

La cyclosporine, tacrolimus - Pour augmenter leur toxicité.

Instructions spéciales:

L'agent antifongique le plus hépatotoxique.

Chez les patients présentant une immunodéficience (SIDA, état après transplantation d'organe, neutropénie), une augmentation de la dose peut être nécessaire (en raison d'une diminution de la biodisponibilité de l'itraconazole).

Lors de la nomination des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique, une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque est nécessaire, en tenant compte de facteurs tels que la sévérité des indications, le schéma posologique, les facteurs de risque individuels (cardiopathie, y compris coronaropathie, lésion des valvules ), maladie pulmonaire obstructive chronique, insuffisance rénale. En présence de signes ou de symptômes d'insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de neuropathie, le traitement par l'itraconazole doit être interrompu.

Dans le processus de traitement avec l'itraconazole, il est nécessaire de surveiller la fonction du foie (en particulier avec une admission prolongée). Avec un niveau accru de transaminases, le médicament est prescrit si l'effet attendu de la thérapie dépasse le risque possible de lésions hépatiques. Chez les patients présentant une cirrhose du foie et / ou une altération de la fonction rénale, il est nécessaire de surveiller la concentration d'itraconazole dans le plasma et, si nécessaire, d'ajuster la dose.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception adéquates tout au long du traitement, jusqu'au début de la première menstruation après l'achèvement du traitement.

Instructions

Itraconazole (Itraconazolum)