Valganciclovir-Teva - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline 70,00 mg; mannitol 86,23 mg; colloïde de dioxyde de silicium 3,40 mg; crospovidone (type A) 10,05 mg; stéarate de magnésium 4,02 mg;

coquille: Opadry II 32K54870 rose: hypromellose-15sR / HPMC2910 (E464) 10,720 mg; lactose monohydraté 6 700 mg; dioxyde de titane (E171) 6,218 mg; triacétine (E1518) 2,948 mg; oxyde de fer ferrique rouge (E172) 0,214 mg.

La description:

Comprimés ovales recouverts d'une coquille de film rose, avec une facette et gravé "93" d'un côté et "5465" de l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral

ATX: & nbsp

J.05.A.B.14 Valganciclovir

J.05.A.B Nucléosides et nucléotides

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Médicament antiviral. Valganciclovir représente L-valyl éther (promédicament) du ganciclovir, après administration orale rapidement converti en ganciclovir sous l'influence des estérases intestinales et hépatiques. Ganciclovir - un analogue synthétique de la 2'-désoxyguanosine, qui supprime la multiplication des virus du groupe herpès dans in vitro et dans vivo. Pour les virus humains sensibles au ganciclovir, comprennent le cytomégalovirus (CMV), Herpès simplex type 1 et 2, herpesvirus humains types 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus d'Epstein-Barr, virus Varicelle zoster et le virus de l'hépatite B.

Dans les cellules infectées par le CMV, sous l'action de la protéine kinase virale UL97 ganciclovir phosphorylé d'abord avec la formation de monophosphate de ganciclovir. Une phosphorylation supplémentaire se produit sous l'action de kinases cellulaires avec la formation de ganciclovertriphosphate. qui est ensuite soumis à un métabolisme intracellulaire lent. Il a été montré que ce métabolisme se produit dans les cellules infectées par le CMV et Herpès simplex, après la disparition du ganciclovir du liquide extracellulaire, la demi-vie intracellulaire du médicament est respectivement de 18 heures et 6-24 heures. Puisque la phosphorylation du ganciclovir est fortement dépendante de l'action de la kinase virale, elle se produit principalement dans les cellules infectées.

L'activité virostatique du ganciclovir est due à la suppression de la synthèse de l'acide désoxyribonucléique viral (ADN) par:

1) inhibition compétitive de l'incorporation de désoxyguanosine triphosphate dans l'ADN sous l'action de l'ADN polymérase virale;

2) y compris le ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral, conduisant à la fin de l'allongement ou à un allongement très limité de l'ADN viral. Une concentration inhibitrice typique qui supprime la réplication du CMV de 50% (IC₅₀), certain dans in vitro, est dans l'intervalle de 0,08 μmol / L (0,02 μg / ml) à 0,14 μmol / L (3,5 μg / ml).

L'effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré par une diminution de l'isolement du CMV chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) et de la rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée de 46% à 7% à 4 semaines de traitement par valganciclovir.

Efficacité

Traitement de la rétinite à CMV. L'utilisation du valganciclovir en traitement d'induction chez les patients atteints de rétinite à CMV a la même efficacité clinique que l'administration intraveineuse (iv) des doses recommandées de ganciclovir. efficace dans le traitement de la rétinite à CMV.Il est montré que la zone sous la courbe "concentration-temps" (AUC) de ganciclovir est corrélée avec la durée de la progression de la rétinite à CMV.

Prévention de l'infection à CMV. Fréquence de la maladie à CMV (syndrome CMV + infection tissulaire invasive) au cours des 6 premiers mois après la transplantation du cœur, du foie, des reins chez les patients à haut risque d'infection par le CMV (donneur CMV-positif (ré+) / Receveur CMV négatif (R-) (ré+/R-)) était de 12,1% chez les patients qui ont reçu valganciclovir à la dose de 900 mg / jour et 15,2% - chez les patients prenant par voie orale ganciclovir dans une dose de 1 g 3 fois par jour du 10ème au 100ème jour après la transplantation. La plupart des cas sont survenus après l'abolition du traitement préventif (après le 100e jour de la période post-transplantation). Dans ce cas, le développement de l'infection par le CMV dans le groupe de traitement du valganciclovir est apparu plus tard que dans le groupe de traitement du ganciclovir.L'incidence du rejet aigu au cours des 6 premiers mois était de 29,7% chez les patients traités par valganczlovir et de 36% chez les patients ganciclovir. Survie de greffe de fréquence à 12 mois 98,2% chez les patients traités valgantsklovir au 100e jour, et 98,1% chez les patients traités valgantsklovir au 200e jour.L'incidence du rejet aigu d'une greffe éprouvée par biopsie dans les 12 premiers mois était de 17,2% chez les patients traités par le valganczlovir avant le 100e jour et chez 11% des patients traités par le valganczlovir avant le 200e jour.

Résistance virale. En cas d'utilisation prolongée du valganciclovir, un virus résistant au ganciclovir peut apparaître, ce qui peut être dû à la sélection de mutations dans le gène de la kinase virale. (UL97), responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, ou dans le gène de l'ADN polymérase virale (UL54). Un virus qui n'a qu'une mutation génétique UL97, est résistant seulement au ganciclovir, tandis que le virus avec des mutations du gène UL54 peut avoir une résistance croisée à d'autres médicaments antiviraux avec un mécanisme d'action similaire, et vice versa.

Traitement de la rétinite à CMV. Le génotypage du CMV dans les leucocytes polymorphonucléaires a montré qu'après 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir, respectivement, dans 2,2%, 6,5%, 12,8% et 15,3% des leucocytes, des mutations UL97.

Prévention de l'infection à CMV chez les patients après une transplantation d'organe solide.

Le génotypage du CMV dans les leucocytes polymorphonucléaires a montré:

1) absence de mutations provoquant une résistance au ganciclovir dans les échantillons obtenus au 100ème jour (fin de l'administration prophylactique du valganciclovir) chez les valgancicloviret la présence de mutations dans des échantillons prélevés chez des patients ganciclovir à l'intérieur.

2) absence de mutations provoquant une résistance dans les échantillons prélevés chez des patients valganciclovir, avec suspicion d'infection à CMV 6 mois après la greffe, et présence de mutations chez les patients ganciclovir à l'intérieur.

Données de sécurité précliniques.

Valganciclovir et ganciclovir avait un effet mutagène dans les cellules de lymphome de souris et un effet clastogène dans les cellules de mammifères. Ces résultats sont en accord avec les résultats positifs d'une étude de la cancérogénicité du ganciclovir chez la souris. Aussi bien que ganciclovir, valganciclovir est un cancérogène potentiel. Les études sur la toxicité pour la reproduction avec le valganciclovir n'ont pas été répétées en raison de la conversion rapide et complète du médicament en ganciclovir. Les deux médicaments ont le même avertissement d'une éventuelle toxicité pour la reproduction. Chez les animaux ganciclovir viole la fertilité et a un effet tératogène. En tenant compte des expériences sur les animaux, chez qui l'exposition systémique au ganciclovir à des concentrations inférieures aux niveaux thérapeutiques a provoqué l'aspermie, il est très probable que ganciclovir et valganciclovir peut inhiber la spermatogenèse chez l'homme. Données obtenues sur un modèle utilisant le placenta humain ex vivo, montre CA ganciclovir traverse la barrière placentaire, très probablement par simple transfert. Dans la gamme de concentration de 1 à 10 mg / ml, la transition médicamenteuse à travers le placenta était insaturée et a été réalisée par diffusion passive.

Pharmacocinétique

Les caractéristiques pharmacocinétiques du valganciclovir ont été étudiées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints de SIDA et de rétinite à CMV, ainsi qu'après transplantation d'organes solides.

La biodisponibilité et la fonction rénale entraînent l'exposition au ganciclovir après la prise de valganciclovir. La biodisponibilité du ganciclovir était similaire chez tous les patients valganciclovir. L'exposition systémique du ganciclovir chez les receveurs du cœur, des reins et de la greffe du foie était semblable à celle observée après l'ingestion de valganciclovir conformément au schéma posologique, selon la fonction rénale.

Succion. Valganciclovir est un promédicament du ganciclovir. bien absorbé par le tractus gastro-intestinal, dans la paroi de l'intestin et le foie se transformant rapidement en ganciclovir. La biodisponibilité absolue du ganciclovir après la prise de valganciclovir est d'environ 60%. L'exposition systémique au valganciclovir est faible et à court terme. AUC24 et la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_mOh) représentent environ 1% et 3% de ceux du ganciclovir, respectivement. Dépendance proportionnelle AUC La dose de ganciclovir après le valganciclovir à des doses allant de 450 à 2625 mg n'est indiquée que pour le valganciclovir postprandial. Si valganciclovir utilisé pendant les repas à la dose recommandée de 900 mg. augmente comme la moyenne AUC24 (d'environ 30%). et le C moyen_max (environ 14%) de ganciclovir. Par conséquent, valganciclovir il est recommandé de manger en mangeant.

Distribution. En raison du métabolisme rapide du valganciclovir ganciclovir. la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. Liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques à des concentrations de 0,5 à 51 μg / ml de 1 à 2%. Le volume à l'équilibre de la distribution du ganciclovir après injection intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l / kg.

Métabolisme. Valganciclovir rapidement hydrolysé pour former le ganciclovir; aucun autre métabolite n'a été trouvé. Après une administration orale unique de 1000 mg de ganciclovir radiomarqué, la radioactivité d'aucun des métabolites dans les fèces ou l'urine ne dépassait pas 1 à 2%.

Excrétion. Le principal moyen de déduire le valganciclovir. ainsi que le ganciclovir. est la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active. La clairance rénale représente 81,5 ± 22% de la clairance systémique du ganciclovir.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'altération de la fonction rénale a entraîné une diminution de la clairance du ganciclovir. formé à partir de valganciclovir, avec une augmentation correspondante T_1/2dans la phase terminale. Par conséquent, les patients présentant une insuffisance rénale nécessitent un ajustement de la dose.

Patients avec insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du valganciclovir a été étudiée chez des patients ayant une greffe de foie stable. La biodisponibilité absolue du ganciclovir associé au valganciclovir (avec un apport oral unique de 900 mg après les repas) était d'environ 60%, ce qui est le même que chez les autres patients. AUC_0-24Le ganciclovir était comparable à celui administré par voie intraveineuse à 5 mg / kg de ganciclovir aux patients ayant subi une transplantation hépatique.

Les indications:

Traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints du SIDA

Prévention de l'infection par le CMV chez les patients après la transplantation d'organes chez les adultes et les enfants de plus de 16 ans à risque.

Contre-indications

Hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à d'autres composants du médicament. En raison de la structure chimique similaire de l'acyclovir, du valaciclovir et du valganciclovir, des réactions de sensibilité croisée sont possibles;

Le nombre absolu de neutrophiles (ACH) est inférieur à 500 / μL; le nombre de plaquettes est inférieur à 25 000 / μL; la concentration d'hémoglobine est inférieure à 80 g / l;

CK inférieure à 10 ml / min;

Enfants de moins de 16 ans (prévention de l'infection par le CMV après transplantation d'organes pleins chez les adultes et les enfants de plus de 16 ans à risque);

- Enfants de moins de 18 ans (traitement de la rétinite à CMV chez les adultes atteints du SIDA).

Soigneusement:

Patients âgés (sécurité et efficacité non établies).

Grossesse et allaitement:

Les études sur la toxicité pour la reproduction avec le valganciclovir n'ont pas été répétées en raison de la conversion rapide et complète du valganciclovir en ganciclovir. Ganciclovir viole la fertilité et a un effet tératogène chez les animaux.

Pendant le traitement par valganciclovir-Teva, les femmes en âge de procréer devraient être encouragées à utiliser des méthodes de contraception efficaces. Il est recommandé aux hommes d'utiliser la méthode de contraception barrière pendant le traitement par Valganciclovir-Teva et au moins 90 jours après la fin.

L'innocuité du valganciclovir pendant la grossesse chez les humains n'est pas établie. Pendant la grossesse, le valganciclovir-Teva doit être évité, à moins que le bénéfice attendu pour la mère ne dépasse le risque possible pour le fœtus.

Le développement péri-et post-natal avec le valganciclovir et le ganciclovir n'a pas été étudié, mais il ne peut être exclu que le ganciclovir puisse être excrété dans le lait maternel et que des effets secondaires sérieux puissent survenir chez le nourrisson. Ainsi, la décision de révoquer le valganciclovir-Teva ou d'arrêter l'allaitement devrait être prise sur la base d'une évaluation du potentiel d'un traitement pour une mère qui allaite et du risque pour un nourrisson.

Dosage et administration:

Pour éviter un surdosage, il est nécessaire de suivre les recommandations pour le dosage.

Schéma posologique standard

Le médicament Valganciclovir-Teva doit être pris par voie orale pendant les repas. Le médicament Valganciclovir-Teva est rapidement et largement métabolisé ganciclovir. La biodisponibilité du ganciclovir avec le médicament Valganciclovir-Teva est 10 fois plus élevée que dans le cas du ganciclovir oral. par conséquent, il est nécessaire de respecter strictement le schéma posologique de Valganciclovir-Teva décrit ci-dessous.

Traitement de la rétinite à CMV

Adultes

Traitement d'induction de la rétinite à CMV

Chez les patients atteints de rétinite à CMV active, la dose recommandée de Valganciclovir-Teva est de 900 mg (2 comprimés de 450 mg) 2 fois par jour pendant 21 jours. Le traitement d'induction à long terme augmente le risque de myélotoxicité.

Thérapie de soutien pour la rétinite à CMV

Après le traitement d'induction ou chez les patients atteints de rétinite à CMV inactive, la dose recommandée est de 900 mg (2 comprimés de 450 mg) une fois par jour.Si l'évolution de la rétinite s'aggrave, le cours du traitement d'induction peut être répété.

Prévention de l'infection à CMV après une greffe d'organe solide

Adultes

Les patients qui ont subi une transplantation rénale reçoivent un traitement dans les 10 jours suivant l'opération à la dose de 900 mg (2 comprimés de 450 mg) une fois par jour. Continuer le traitement pour le 200e jour de la période post-transplantation.

Les patients qui ont subi une transplantation d'autres organes solides reçoivent un traitement dans les 10 premiers jours après l'opération à une dose de 900 mg (2 comprimés de 450 mg) une fois par jour. Continuez la thérapie pour le 100ème jour de la période post-transplantation.

Instructions spéciales pour le dosage

Avoir les patients atteints d'insuffisance rénale il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de la créatinine dans le sérum ou CC. La correction de la dose est effectuée en fonction du CQ, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

KK est calculé en fonction de la concentration de créatinine dans le sérum selon la formule suivante:

pour hommes = (140 - âge) x poids corporel (kg) / 72 x (0,011 x concentration de créatinine chez sérum sanguin (μmol / l);

pour femme = 0,85 x chiffre pour les hommes.

CK (ml / min)	Dose pour la thérapie d'induction	Dose pour la thérapie d'entretien
Pas moins de 60	900 mg deux fois par jour	900 mg une fois par jour
40-59	450 mg deux fois par jour	450 mg une fois par jour
25-39	450 mg une fois par jour	450 mg tous les 2 jours
10-24	450 mg tous les 2 jours	450 mg deux fois par semaine

Patients sous hémodialyse (CC inférieure à 10 ml / min) il n'est pas recommandé d'appliquer valganciclovir.

Chez les patients présentant une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, une pancytopénie, une suppression de la fonction de la moelle osseuse, une anémie aplasique le traitement n'est pas doit être démarré si l'ACN est inférieur à 500 / μL ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 25 000 / μl et si la concentration d'hémoglobine est inférieure à 80 g / l.

Les patients présentant une leucopénie sévère, une neutropénie, une anémie et / ou une thrombocytopénie sont recommandés pour prescrire des facteurs de croissance hématopoïétiques et / ou interrompre l'utilisation du médicament.

Chez les patients âgés Des précautions doivent être prises car l'efficacité et la sécurité ne sont pas établies.

Enfance

Traitement de la rétinite à CMV

Il n'est pas recommandé d'utiliser les comprimés de valganciclovir-Teva chez les enfants de moins de 18 ans dans le but de traiter la rétinite à CMV, car l'efficacité et l'innocuité de Valganciclovir-Teva ne sont pas établies dans ce groupe d'âge.

Prévention de l'infection à CMV après une greffe d'organe solide

Régime posologique chez les enfants âgés de 16 à 18 ans ne diffère pas du régime posologique chez les adultes. Les comprimés de Valganciclovir-Teva ne sont pas recommandés chez les enfants et les adolescents de moins de 16 ans dans le but de prévenir l'infection par le CMV après transplantation d'organe solide, car l'efficacité et l'innocuité de Valganciclovir-Teva ne sont pas établies dans ce groupe d'âge.

Effets secondaires:

Le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir. Valganciclovir après l'administration orale se transforme rapidement en ganciclovirpar conséquent, tous les événements indésirables (EI) connus enregistrés avec le ganciclovir sont attendus lors de l'utilisation du valganciclovir.

Lors du traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints du SIDA

Les profils d'innocuité du valganciclovir et du ganciclovir étaient les mêmes pour l'administration intraveineuse pendant 28 jours. Les EI les plus fréquents étaient la diarrhée, la neutropénie et la fièvre. Chez les patients recevant valganciclovir À l'intérieur, plus souvent, la candidose de la muqueuse buccale. maux de tête et faiblesse, avec le ganciclovir IV, les patients étaient plus susceptibles de souffrir de nausées et d'EI au site d'administration (phlébite et thrombophlébite) .table numéro 1).

Tableau №1. Pourcentage de patients (%) ayant des effets indésirables individuels dans le traitement de la rétinite à CMV

Phénomène indésirable	Traitement avec le valganciclovir à l'intérieur (N = 79)	Traitement par I / O de ganciclovir (N=79)
La diarrhée	16%	10%
Candidose de la muqueuse buccale	11%	6%
Mal de tête	9%	5%
La faiblesse	8%	4%
La nausée	8%	14%
Phlébite et thrombophlébite	-	6%

Le tableau 2 montre les effets indésirables les plus fréquents (quelle que soit leur gravité et leur lien avec la prise de valganciclovir) avec une fréquence d'au moins 5%, obtenus avec le valganciclovir ou chez les patients atteints de rétinite à CMV. ou chez les patients après une transplantation d'organe.

La neutropénie (21%), la diarrhée (14%), la nausée (9%), l'anémie (14%), les complications neuromusculaires (14%), les complications neuromusculaires étaient les effets indésirables les plus fréquents, mais liés au valganciclovir ou possible)).

Dans la prévention de la rétinite à CMV la patients après une greffe d'organe

Le tableau 2 montre les événements indésirables (jusqu'à 28 jours après la fin de l'étude), quelle que soit leur gravité et le lien avec la prise du médicament, avec une incidence ≥5%, obtenu dans des études cliniques chez des patients après transplantation d'organe, valganciclovir ou ganciclovir par voie orale, prendre des médicaments pendant 10 jours après la transplantation et continuer à recevoir jusqu'au 100e jour de la période post-transplantation.

Les effets indésirables les plus fréquents, quelle que soit leur gravité, mais, de l'avis des chercheurs, associés à la prise du médicament (association lointaine, probable ou possible) chez des patients transplantés d'organes solides traités avant le 100e jour posttransplantation: leucopénie, diarrhée, nausée, neutropénie; chez les patients qui ont subi une transplantation rénale et ont reçu un traitement avant le 200e jour de la période post-transplantation: leucopénie, neutropénie, anémie et diarrhée.

Table numéro 2. Proportion de patients (%) présentant des EI survenus chez au moins 5% des patients atteints de rétinite à CMV ou après transplantation d'organe avec le valganciclovir et le ganciclovir

Phénomène indésirable	Proportion de patients (%) atteints de rétinite à CMV	Pourcentage de patients (%) après transplantation d'organes pleins traités au 100ème jour de la période post-transplantation
Phénomène indésirable	Valganciclovir (N = 370)	Valganciclovir (N = 244)	Ganciclovir (pour administration par voie orale) (N=126)
Du système digestif
La diarrhée	38	30	29
La nausée	25	23	23
Vomissement	20	16	14
Douleur abdominale	13	14	14
Constipation	6	20	20
Douleur dans l'abdomen supérieur	6	9	6
Dyspepsie	4	12	10
Ballonnements	2	6	6
Ascites	-	9	6
Fonction hépatique altérée	3	9	11
Du corps dans son ensemble
Fièvre	26	13	14
Fatigabilité	20	13	15
Gonflement des membres inférieurs	5	21	16
Douleur	3	5	7
Œdème	1	11	9
Œdème périphérique	1	6	7
La faiblesse	4	6	6
De la part du système sanguin et lymphatique
Neutropénie	24	8	3
Anémie	22	12	15
Thrombocytopénie	5	5	5
Leucopénie	4	14	7
Complications infectieuses
Candidose de la muqueuse buccale	20	3	3
Pharyngite / Nasopharyngite	12	4	8
Sinusite	10	3	-
Infections des voies respiratoires supérieures	9	7	7
Grippe	9	-	-
Pneumonie	7	4	2
Bronchite	6	-	1
Pneumonie à Pneumocystis	6	-	-
Infections des voies urinaires	5	11	9
Du système nerveux
Mal de tête	18	22	27
Insomnie	14	20	16
Neuropathie périphérique	7	1	1
Paresthésie	6	5	5
Tremblement	2	28	25
Vertiges (sauf vertiges)	9	10	6
Dépression	9	7	6
De la peau et des tissus sous-cutanés
Dermatite	18	4	5
Sueurs nocturnes	7	3	4
Démangeaisons	6	7	4
Acné	Moins que 1	4	6
Téméraire	9	Moins que 1	-
Du système respiratoire
La toux	16	6	8
Dyspnée	9	11	10
Toux productive	5	2	2
Décharge du nez	2	4	6
Épanchement pleural	Moins que 1	7	8
Depuis les organes des sens
Désinsertion rétinienne	13	-	-
Vision peu claire	6	1	4
Du côté du système musculo-squelettique
Mal au dos	8	20	15
Arthralgie	6	7	7
Crampes musculaires	2	6	11
Douleur dans les extrémités	3	5	7
Du système urinaire
Insuffisance rénale	1	7	12
Dizurie	2	7	6
Du système immunitaire
Réaction de rejet de la greffe	-	24	30
Du côté du métabolisme
Anorexie	5	3	-
Cachexie	5	-	-
Diminution de l'appétit	8	4	5
Déshydratation	6	5	6
Perte de poids	9	3	3
Du côté du système cardio-vasculaire
Diminution de la pression artérielle	1	3	8
Augmentation de la pression artérielle	3	18	15
Indicateurs de laboratoire
Hyperkaliémie	Moins que 1	14	14
Hypokaliémie	2	8	8
Hypomagnésémie	Moins que 1	8	8
Hyperglycémie	1	6	7
Hypophosphatémie	Moins que 1	9	6
Hypocalcémie	Moins que 1	4	6
Hypercreatinémie	1	10	14
Complications postopératoires
Complications postopératoires	1	12	8
Douleur dans la période postopératoire	2	13	7
Infection d'une plaie post-opératoire	1	11	6
Augmenter la fréquence du drainage		5	9
Une mauvaise cicatrisation	Moins que 1	5	6

Ce qui suit sont des événements indésirables graves associés à la prise de valganciclovir, survenant avec une fréquence de moins de 5%, non mentionné ci-dessus.

De la part du système sanguin et lymphatique: pancytopénie, suppression de la fonction de la moelle osseuse, anémie aplasique, neutropénie fébrile, hémorragie potentiellement mortelle associée au développement d'une thrombocytopénie.

Du système urinaire: diminution au QC.

Du système nerveux: convulsions, anomalies psychotiques, hallucinations, confusion, agitation.

Autre: réactions d'hypersensibilité au valganciclovir.

Une neutropénie sévère (un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500 dans 1 μl) est plus fréquente chez les patients atteints de rétinite à CMV (16%) que chez les patients recevant valganciclovir (5%) ou oral ganciclovir (3%) après une greffe d'organe avant le 100e jour de la période post-transplantation ou chez les patients valganciclovir (10%) au 200e jour de la période post-transplantation.

Les patients recevant les deux valganciclovir, et ganciclovir oralement après la transplantation d'organe au 100ème jour ou 200ème jour de la période post-transplantation, par rapport aux patients atteints de rétinite à CMV, il y a une augmentation plus importante de la concentration sérique de créatinine. La fonction rénale anormale est caractéristique chez les patients ayant subi une transplantation d'organe.

Le profil d'innocuité global du valganciclovir ne change pas avec une augmentation de la période d'utilisation préventive à 200 jours chez les patients après une transplantation rénale du groupe à risque. Chez les patients recevant valganciclovir jusqu'à la 200e pour la période post-transplantation, par rapport aux patients recevant valganciclovir Jusqu'au 100e jour de la période post-transplantation, il y a une légère augmentation de l'incidence de la leucopénie.

La fréquence du développement de neutropénie, d'anémie et de thrombocytopénie est similaire chez les patients recevant un traitement avant le 100ème jour et le 200ème jour de la période post-transplantation.

Table numéro 3. Paramètres de laboratoire lors de l'utilisation du valganciclovir

Laboratoire indicateurs	Proportion de patients (%) atteints de rétinite à CMV	Pourcentage de patients (%) après transplantation d'organes pleins traités au 100ème jour de la période post-transplantation
Laboratoire indicateurs	Valganciclovir (N = 370)	Valganciclovir (N = 244)	Ganciclovir (pour administration par voie orale) (N=126)
Neutropénie (ACHN (cellules / μl))
Moins de 500	16	5	3
500 - moins de 750	17	3	2
750 - moins de 1000	17	5	2
Anémie (hémoglobine (g / l))
Moins de 65	7	1	2
65 - moins de 80	10	5	7
80 - moins de 95	14	31	25
Thrombocytopénie (nombre de plaquettes (cellules / μl))
Moins de 25 000	3	0	2
25000 - moins de 50000	5	1	3
50000 - moins de 100000	21	18	21
Concentration de la créatinine sérique (mg / dL)
Plus de 2,5	2	14	21
Plus de 1,5-2,5	11	45	47

Expérience avec le ganciclovir

Parce que le valganciclovir se transforme rapidement en ganciclovir, ci-dessous sont les effets indésirables décrits dans le traitement par le ganciclovir et non mentionnés ci-dessus.

Du système digestif: sécheresse de la muqueuse buccale, cholangite, dysphagie, éructations, œsophagite, incontinence fécale, flatulence, gastrite, troubles gastro-intestinaux, saignements gastro-intestinaux, stomatite ulcéreuse, pancréatite, glossite, hépatite, jaunisse.

De la part du corps dans son ensemble: asthénie, infections bactériennes, fongiques et virales, malaise, mucosite, tremblements, septicémie.

De la peau et des tissus sous-cutanés: alopécie, réactions de photosensibilité, peau sèche, transpiration, urticaire.

Du système nerveux: troubles du sommeil, amnésie, anxiété, ataxie, coma, troubles émotionnels, hyperkinésie, hypertonie, diminution de la libido, contractions myocloniques, nervosité, somnolence, déficience intellectuelle.

Du système musculo-squelettique: douleur dans les os et les muscles, syndrome myasthénique.

Du système génito-urinaire: hématurie, impuissance, miction fréquente.

Indicateurs de laboratoire: activité accrue de la phosphatase alcaline, créatinine phosphokinase, lactate déshydrogénase dans le plasma sanguin, diminution de la concentration de glucose dans le sang, hypoprotéinémie.

Depuis les organes des sens: amblyopie, cécité, douleur à l'oreille, hémorragie oculaire, douleur oculaire, surdité, glaucome, troubles de l'alimentation, acouphènes, déficience visuelle, étourdissements non systématiques, changements du vitré.

De la part du système hématopoïèse: éosinophilie, leucocytose, lymphadénopathie, splénomégalie, saignement.

Du système cardiovasculaire: arythmies (y compris ventriculaire), thrombophlébite des veines profondes, migraine, phlébite, tachycardie, vasodilatation.

Du système respiratoire: congestion dans les sinus paranasaux.

Du système endocrinien: Diabète.

Enfants

Prévention de l'infection à CMV chez les patients après une greffe d'organe

Le tableau 4 montre les effets indésirables (développés jusqu'à 28 jours après la fin de l'étude), indépendamment de leur gravité et en relation avec la prise du médicament.

Le tableau comprend des événements indésirables avec une incidence de ≥10% signalés dans des études cliniques chez des enfants âgés de 3 semaines à 16 ans après transplantation d'organes solides qui ont commencé le valganciclovir pendant 10 jours après la transplantation et poursuivi le traitement jusqu'au 100ème jour de la période post-transplantation. ainsi que chez les enfants après une transplantation rénale qui ont commencé à prendre du valganciclovir dans les 10 jours suivant la transplantation et ont continué le traitement jusqu'au 200e jour de la période post-transplantation.

Le profil d'innocuité général du valganciclovir chez les enfants ne diffère pas du profil d'innocuité du médicament chez les adultes. Certains effets indésirables ont été observés chez les enfants avec une fréquence plus élevée que chez les adultes, par exemple, les infections des voies respiratoires supérieures, la fièvre, les douleurs abdominales et la dysurie, qui peuvent refléter les caractéristiques de la population infantile. Dans la population des enfants, il y avait une légère augmentation de la fréquence des neutropénies, mais cela n'a pas conduit à une augmentation de l'incidence des infections.

Chez les enfants qui ont subi une transplantation rénale, une augmentation de la période d'utilisation préventive jusqu'à 200 jours n'entraîne pas une augmentation de l'incidence des événements indésirables.

Tableau 4. Phénomènes indésirables qui se produisent avec la fréquence ≥ 10% chez les enfants après une transplantation d'organe.

Systèmes de corps / description	Patients (%) de l'enfance après une greffe d'organe
Systèmes de corps / description	Traitement Valganciclovir jusqu'au 100e jour de la période post-transplantation (N=63)	Traitement valganciclovir jusqu'au 200ème jour période post-transplantation (N=56)
Complications infectieuses
Infections des voies urinaires	6	34
Infections des voies urinaires causées par E. coli	-	13
Infections des voies respiratoires supérieures	22	34
Du système digestif
La diarrhée	32	32
Constipation	11	5
La nausée	11	9
Maux d'estomac	6	18
Vomissement	21	13
De la part du système sanguin et lymphatique
Leucopénie	2	25
Anémie	14	16
Neutropénie	13	23
Du corps dans son ensemble
Fièvre	24	16
Indicateurs de laboratoire
Hypercreatinémie	2	16
Du système urinaire
Hématurie	6	11
Dizurie	2	18
Du système nerveux
Tremblement	3	18
Mal de tête	6	21
Du côté du système cardio-vasculaire
Augmentation de la pression artérielle	22	16
Du système immunitaire
Réaction de rejet de la greffe	10	5

Une neutropénie sévère a été plus souvent observée chez les enfants ayant subi une transplantation rénale et valganciclovir jusqu'au 200e jour de la période post-transplantation, comparativement aux enfants recevant valganciclovir jusqu'au 100e jour de la période post-transplantation, et aussi en comparaison avec les adultes qui ont subi une transplantation rénale et reçu valganciclovir jusqu'au 100e et 200e jour de la période post-transplantation.

Infection à CMV congénitale

Les données limitées disponibles indiquent que le profil de sécurité pour le valganciclovir ou le ganciclovir jusqu'à 6 mois pour le traitement de l'infection congénitale à CMV chez les nourrissons âgés de 2 à 31 jours ne diffère pas de celui des adultes.Lorsque le ganciclovir a été utilisé, la neutropénie la plus fréquente était 3e et 4e années (38%). Dans un cas seulement, le traitement antiviral a été aboli en raison du développement de neutropénie. dans d'autres cas, la neutropénie pouvait être corrigée sans annuler la thérapie. Tous les nouveau-nés ont montré une augmentation des indicateurs qui caractérisent la croissance et le développement (taille, poids corporel, circonférence crânienne moyenne). Lors de l'utilisation du valganciclovir, les événements indésirables les plus fréquents étaient la neutropénie. l'anémie, le dysfonctionnement hépatique et la diarrhée (il faut noter que ces effets indésirables ont été observés chez les patients n'ayant pas reçu le médicament, et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu le médicament). Les seuls événements indésirables graves associés au traitement ont été la neutropénie et l'anémie (également plus fréquente chez les patients n'ayant pas reçu le médicament). Il n'y avait pas de différences statistiquement ou cliniquement significatives entre les patients qui ont reçu et n'ont pas reçu valganciclovir, en termes de croissance et de développement (taille, poids corporel, circonférence moyenne de la tête).

Table 5. Changements dans les paramètres de laboratoire avec le valganciclovir chez les enfants

Changements dans les indicateurs de laboratoire	Patients (%) de l'enfance après une greffe d'organe
Changements dans les indicateurs de laboratoire	Traitement valganciclovir 100 jours période post-transplantation (N=63)	Traitement valganciclovir 100 jours période post-transplantation (N=56)
Neutropénie (ACHN (cellules / μl))
Moins de 500	5	30
500 - moins de 750	8	7
750 - moins de 1000	5	11
Anémie (hémoglobine (g / l))
Moins de 65	0	0
65 - moins de 80	14	5
80 - moins de 95	38	29
Thrombocytopénie (nombre de plaquettes (cellules / μl))
Moins de 25 000	0	0
25000 - moins de 50000	10	0
50000 - moins de 100000	3	4
Concentration de la créatinine sérique (mg / dL)
Plus de 2,5	2	5
Plus de 1,5-2,5	11	20

Expérience de l'utilisation de médicaments après la commercialisation

Voici les EI décrits dans les rapports spontanés au cours de l'application post-commercialisation du ganciclovir. n'est mentionné dans aucune des sections ci-dessus, pour lesquelles une relation causale avec le valganciclovir ne peut être exclue. Parce que le valganciclovir rapidement et dans une large mesure se transforme en ganciclovir, ces effets indésirables peuvent également se développer avec le valganciclovir: anaphylaxie, diminution de la fertilité chez les hommes.

Les effets indésirables décrits dans l'application post-commercialisation du valganciclovir sont similaires à ceux observés dans les études cliniques sur le valganciclovir et le ganciclovir.

Surdosage:

Chez un patient adulte, l'utilisation du médicament pendant plusieurs jours à des doses non moins de 10 fois supérieures à celles recommandées, en tenant compte des lésions rénales (diminution de la clairance de la créatinine), de la dépression de la moelle osseuse (aplasie médullaire) avec un résultat létal développé.

Il est possible qu'un surdosage de valganciclovir puisse entraîner une néphrotoxicité.Réduire la concentration de valganciclovir dans le plasma sanguin chez les patients ayant un surdosage peut être par hémodialyse et l'hydratation.

Surdosage de ganciclovir avec introduction intraveineuse

Au cours des essais cliniques et de l'utilisation du médicament après l'homologation, des cas de surdosage de ganciclovir injectable iv ont été décrits. Certains d'entre eux n'étaient pas accompagnés d'AE. La plupart des patients ont signalé un ou plusieurs des effets indésirables suivants:

- toxicité hématologique (pancytopénie, oppression de la fonction de la moelle osseuse, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie);

- hépatotoxicité (hépatite, une violation de la fonction hépatique);

- néphrotoxicité (augmentation de l'hématurie chez les patients atteints d'une maladie rénale existante, insuffisance rénale aiguë, augmentation de la concentration de créatinine);

- toxicité gastro-intestinale (douleur abdominale, diarrhée, vomissement);

- neurotoxicité (tremblement généralisé, convulsions).

Interaction:

Sur le modèle dans situ perméabilité intestinale chez les rats d'interaction valganciclovir avec valacyclovir, didanosine, nelfinavir, cyclosporine, oméprazole et mycophénolate mofétil n'a pas été détectée.

Le valganciclovir est transformé en ganciclovir. par conséquent, les interactions caractéristiques du ganciclovir peuvent également être attendues avec le valganciclovir.

La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques n'est que de 1 à 2%; par conséquent, les réactions associées à la substitution de la liaison protéique ne devraient pas être attendues.

Chez les patients recevant de manière concomitante ganciclovir et imipénème / cilastatine, des crises ont été notées. L'utilisation simultanée de ces médicaments doit être évitée, sauf si le bénéfice attendu ne dépasse pas le risque possible.

L'ingestion simultanée de probénécide peut entraîner une diminution d'environ 20% de la clairance rénale du ganciclovir et une augmentation de la durée de son action (40%). Ceci est expliqué par le mécanisme d'interaction - la compétition pour l'excrétion rénale tubulaire. Les patients prenant simultanément probénécide et valganciclovir, il est nécessaire d'observer pour la toxicité du ganciclovir.

Lorsqu'il est appliqué simultanément avec le ganciclovir pour administration orale AUC la zidovudine peut être légèrement, mais significativement augmentée statistiquement (17%); De plus, il y a une tendance, statistiquement non significative, à une diminution de la concentration de ganciclovir. Depuis les deux zidovudine, et ganciclovir peut provoquer une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer l'administration simultanée de ces médicaments à doses complètes.

Il a été constaté que les concentrations de didanosine dans le plasma avec administration intraveineuse et intraveineuse simultanée de ganciclovir sont en augmentation constante. Lors de la prise de ganciclovir à l'intérieur à une dose de 3 g et 6 g / jour. AUC La didanosine a augmenté de 84-124% et avec / dans l'administration de ganciclovir à des doses de 5-10 mg / kg / jour. AUC la didanosine a augmenté de 38 à 67%. Cette augmentation ne peut pas être expliquée par la compétition pour l'excrétion tubulaire rénale, car le pourcentage d'excrétion de didanosine a augmenté. La cause de cette augmentation peut être soit une biodisponibilité accrue, soit une inhibition du métabolisme. Il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la concentration de ganciclovir. Cependant, en tenant compte de l'augmentation des concentrations plasmatiques de didanosine en présence de ganciclovir, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance attentive afin de détecter les symptômes d'effets toxiques de la didanosine.

Compte tenu des résultats de l'étude portant sur une administration unique de la dose recommandée de ganciclovir par voie intraveineuse et de l'administration orale de mycophénolate mofétil, ainsi que de l'effet connu de la dysfonction rénale sur la pharmacocinétique du ganciclovir et du mycophénolate mofétil, on peut s'attendre à l'utilisation simultanée de ces médicaments, en concurrence dans la sécrétion tubulaire, augmentation de la concentration de ganciclovir et glucuronide phénolique de l'acide mycophénolique. Une modification significative de la pharmacocinétique de l'acide mycophénolique n'est pas attendue, la correction de la dose de mycophénolate mofétil n'est pas nécessaire. Chez les patients atteints de dysfonction rénale qui reçoivent simultanément le valganganciclovir et mycophénolate mofétil, il est nécessaire de suivre les recommandations pour corriger la dose de ganciclovir et d'effectuer un suivi attentif.

La zalcitabine augmente AUC_0-8Ganciclovir ingéré par 13%. Aucun changement statistiquement significatif dans d'autres paramètres pharmacokinetic ont été notés. Des changements cliniquement significatifs dans la pharmacocinétique de la zalcitabine avec l'administration orale simultanée de ganciclovir étaient également absents, malgré une légère augmentation de la constante du taux d'élimination.

Avec l'ingestion simultanée de stavudine et de ganciclovir, il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique statistiquement significative.

Le triméthoprime est statistiquement significatif (de 16,3%) et réduit la clairance rénale du ganciclovir ingéré, ce qui s'accompagne d'une diminution statistiquement significative du taux d'élimination terminale et d'une augmentation correspondante de la Tm de 15%. Cependant, la signification clinique de ces changements est peu probable AUC_0-8et C_maxils ne changent pas. Le seul changement statistiquement significatif des paramètres pharmacocinétiques du triméthoprime associé à l'administration simultanée de ganciclovir C_min. Cependant, il est peu probable que cela ait une signification clinique, de sorte qu'un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

En comparant les concentrations de cyclosporine avant de prendre la prochaine dose de données indiquant que ganciclovir modifie la pharmacocinétique de la cyclosporine, il n'a pas été reçu. Néanmoins, après l'initiation du ganciclovir, il y avait une légère augmentation de la concentration sérique maximale de la créatinine.

L'utilisation concomitante de ganciclovir avec d'autres médicaments ayant un effet myélosuppresseur ou altérant la fonction rénale (par exemple, dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycine, amphotéricine B, analogues nucléosidiques et hydroxyurée) peut accroître leurs effets toxiques. Par conséquent, ces médicaments peuvent être utilisés simultanément avec le ganciclovir seulement si le bénéfice potentiel dépasse le risque possible.

Autres interactions médicamenteuses possibles: parce que la voie principale L'excrétion du ganciclovir est la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active. L'administration concomitante de valganciclovir et de médicaments antirétroviraux, excrétés également par sécrétion tubulaire active (p. Ex. Nucléos (t)) par des inhibiteurs de la transcriptase inverse, peut affecter la concentration de valganciclovir et / ou L'utilisation concomitante de ganciclovir avec d'autres médicaments ayant un effet myélosuppresseur ou néphrotoxique (par exemple, dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycine, amphotéricine B, analogues nucléosidiques, hydroxycarbamide et interférons pégylés / ribavirine) leurs effets toxiques. Par conséquent, ces médicaments ne peuvent être utilisés en association avec le valganciclovir que si le bénéfice attendu du traitement dépasse le risque possible.

Instructions spéciales:

Lors d'études expérimentales chez l'animal, des effets mutagènes, tératogènes, spermatocides et carcinogènes du ganciclovir ont été identifiés. Le médicament Valganciclovir-Teva doit être considéré comme un tératogène potentiel et un cancérogène pour une personne dont l'utilisation peut provoquer des malformations congénitales et le cancer. En outre, il est probable que Valganciclovir-Teva peut temporairement ou irréversiblement supprimer la spermatogenèse.

Chez les patients recevant Valganciclovir-Teva (et ganciclovir), des cas de leucopénie sévère, de neutropénie, d'anémie, de thrombocytopénie, de pancytopénie, de suppression de la moelle osseuse et d'anémie aplasique.Le traitement ne doit pas être débuté si l'ACN est inférieure à 500 / μL ou si la numération plaquettaire est inférieure à 25 000 / μl, et si la concentration en hémoglobine est inférieure à 80 g / l.

Pendant le traitement, il est recommandé de surveiller régulièrement la formule développée du sang et des plaquettes. Il est recommandé aux patients présentant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et / ou une thrombocytopénie sévères d'utiliser des facteurs de croissance hématopoïétiques et / ou d'interrompre la prise de médicaments.

Le traitement d'induction à long terme par Valganciclovir-Teva augmente le risque de myélotoxicité.

Avec l'utilisation simultanée de ganciclovir et d'imipénème / cilastatine, les patients peuvent développer des convulsions. Évitez l'utilisation simultanée de valganciclovir et d'imipénem / cilastatin dans les cas où le bénéfice attendu n'excède pas le risque possible.

Depuis les deux zidovudine, et ganciclovir peut provoquer une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent être intolérants lors de l'utilisation du valganciclovir et de la zidovudine à doses complètes.

En relation avec l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de didanosine en présence de ganciclovir, les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter l'apparition d'effets toxiques de la didanosine.

L'utilisation de Valganciclovir-Teva simultanément avec d'autres médicaments ayant un effet myélosuppresseur ou néphrotoxique peut augmenter leur effet toxique.

Il n'est pas recommandé d'utiliser Valganciclovir-Teva chez les enfants. Les caractéristiques pharmacocinétiques, la sécurité et l'efficacité du médicament dans cette population ne sont pas établies.

La biodisponibilité du ganciclovir à partir de Valganciclovir-Teva est 10 fois supérieure à celle des capsules de ganciclovir. Ganciclovir Il est impossible de remplacer le valganciclovir-Teva dans le rapport 1: 1. Les patients qui sont transférés à partir de capsules de ganciclovir doivent être informés du risque de surdosage s'ils prennent un plus grand nombre de comprimés Valganciclovir-Teva que recommandé.

Les patients souffrant d'insuffisance rénale nécessitent un ajustement de la dose en tenant compte de la valeur de CC.

Règles pour la manipulation du médicament

Les comprimés ne peuvent pas être brisés ou écrasés. Étant donné que le valganciclovir-Teva est potentiellement tératogène et cancérogène pour les humains, il faut prendre des précautions si le comprimé se décompose. Ne pas directement entrer en contact avec des comprimés cassés ou écrasés avec la peau et les muqueuses.Dans de tels cas, il est nécessaire de rincer abondamment la zone avec de l'eau et du savon, en contact avec les yeux, ils sont soigneusement lavés avec de l'eau.

La présence de médicaments dans l'environnement devrait être minimisée. Ne jetez pas le produit avec les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Si possible, il est nécessaire d'utiliser des systèmes spéciaux pour l'élimination des médicaments.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le valganciclovir-Teva et / ou le ganciclovir peuvent provoquer des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et / ou une confusion pouvant nuire aux activités nécessitant une concentration accrue, notamment la gestion du véhicule et la manipulation des machines et des mécanismes. Par conséquent, lors du traitement par Valganciclovir-Teva, il faut faire preuve de prudence lorsque vous conduisez des véhicules et que vous travaillez avec des machines et des mécanismes. Lorsque ces phénomènes indésirables apparaissent, il faut s'abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 450 mg.

Emballage:

Pour 30 ou 60 comprimés dans un pot en polyéthylène avec une valve hermétique interne avec un couvercle en polypropylène, équipé d'un dispositif qui empêche l'ouverture de la bouteille par les enfants, et un récipient avec un déshumidificateur. 1 banque avec des instructions pour l'utilisation dans un paquet en carton.

10 comprimés par blister de PVC/ACLAR/PVC//Al. Pour 3 ou 6 ampoules dans un paquet de carton avec les instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003443

Date d'enregistrement:04.02.2016

Date d'expiration:04.02.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd.Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd. Israël

Fabricant: & nbsp

PLIVA HRVATSKA, d.o.o. Croatie

Représentation: & nbspTeva Teva Israël

Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Valganciclovir-Teva (Valganciclovir-Teva)