Votrient - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activePazopanibPazopanib

Médicaments similairesDévoiler

pilules vers l'intérieur

Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

1 comprimé, pelliculé, contient:

Nom des composants	Quantité, mg / comprimé
Nom des composants	200 mg	400 mg
*Comprimé de base:*
Substance active:
Chlorhydrate de pazopanib	216,7	433,4
(en termes de pazopanib)	200,0	400,0
Excipients:
Amidon carboxyméthylique de sodium	21,2	42,4
Stéarate de magnésium	2,1	4,2
Povidone à 30	16,0	32,0
La cellulose microcristalline	64,1	128,1
Gaine de film
Opadrai® Rose YS-1-14762-A	9,6	-
Opadry® blanc YS-1-7706-G	-	19,2

Code d'opedraj	Composants	Quantité, mg
Opadrai® Rose YS- 1-14762-A	Hypromellose	5,66
	Le dioxyde de titane	2,98
	Macrogol-400	0,77
	Polysorbate 80	0,10
	Oxyde de fer rouge oxyde de colorant	0,09
Opadry® blanc YS-1 7706-G	Hypromellose	11,47
	Le dioxyde de titane	6,00
	Macrogol-400	1,54
	Polysorbate 80	0,19

La description:

Comprimés avec une dose de 200 mg: comprimés capsulaires, recouverts d'une pellicule de couleur rose. D'un côté de la tablette il y a une gravure "GS JT".

Comprimés avec une dose de 400 mg: comprimés capsulaires, pelliculés couleur blanche. D'un côté de la tablette il y a une gravure "GS UHL".

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral - inhibiteur de la protéine tyrosine kinase

ATX: & nbsp

L.01.X.E Inhibiteurs de la protéine kinase

L.01.X.E.11 Pazopanib

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le pazopanib est un puissant inhibiteur de nombreuses tyrosine kinases administrées par voie orale, y compris les tyrosine kinases des récepteurs du facteur de croissance endothéliale (VEGFR) -1, 2, 3, récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR)-uneelfeune et bêta, récepteurs des facteurs de croissance des fibroblastes (FGFR) -1 et -3, le récepteur du facteur de cellule souche (Trousse), ainsi que la kinase T, induite par l'interleukine 2 (Itk), protéine-tyrosine kinase spécifique aux leucocytes (Lck) et tyrosine kinase du récepteur du facteur de stimulation des colonies de macrophages (c-Fms). Dans in vitro Le pazopanib inhibe l'autophosphorylation induite par le ligand VEGFR-2, Trousse et PDGFR-p. Dans vivo pazopanib inhibe VEGF-phosphorylation induite VEGFR-2 dans les tissus pulmonaires chez les animaux, l'angiogenèse chez les animaux et la croissance de certaines xénogreffes de tumeurs humaines chez les animaux. Les valeurs de concentration inhibitrice dans 50% (IC₅₀) dans la liaison du pazopanib aux récepteurs du facteur de croissance vasculaire endothélial, le facteur de croissance plaquettaire et le facteur de cellule souche sont respectivement de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nmol / L.

Pharmacocinétique

Succion

La concentration maximale (C_m_OhLe pazopanib, en moyenne, est atteint 2 à 4 heures après l'ingestion. La prise quotidienne entraîne une augmentation de 1, 2, 3, 4 fois de la surface sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC). Avec un apport quotidien de 800 mg de zazopanib AUC et C_m_Oh étaient de 1,037 h x μg / ml et 58,1 μg / ml (équivalent à 132 μmol / l), respectivement. Une augmentation significative AUC et C_m_Oh Il n'a pas été observé avec une augmentation de la dose de pazopanib de plus de 800 mg.

L'exposition systémique au pazopanib a augmenté avec l'admission avec de la nourriture. L'utilisation de pazopanib avec des aliments riches en graisses et en gras entraîne une augmentation d'environ 2 fois AUC et C_m_Oh. De cette façon, pazopanib doit être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après l'ingestion (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

L'utilisation de 400 mg de pazopanib sous forme de comprimé émietté entraîne une augmentation AUC_(0-₇₂₎ et C_m_Oh environ 2 fois et provoque une diminution de t_max (temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin) d'environ 1,5 heure par rapport à l'utilisation en comprimé entier.

La biodisponibilité et le degré d'absorption du pazopanib par voie orale augmentent avec l'ingestion d'un comprimé émietté par rapport au comprimé entier. En rapport avec ce qui précède, les comprimés de pazopanib ne doivent pas être broyés (voir rubrique "Dosage et administration").

Distribution

Liaison du pazopanib aux protéines plasmatiques dans vivo était supérieur à 99% quelle que soit la concentration dans la gamme de 10-100 μg / ml.

Les données dans in vitro nous permettre de supposer que pazopanib est un substrat pour la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Métabolisme

Recherche dans in vitro a montré que le métabolisme du pazopanib est principalement médié par l'isoenzyme CYP3UNE4, et aussi à un degré insignifiant par les isoenzymes CYP1UNE2 et CYP2C8.

Excrétion

Le pasopanib est lentement excrété avec une demi-vie moyenne (t_1/2) 30,9 heures après l'admission à la dose recommandée de 800 mg. L'excrétion est réalisée principalement par l'intestin, et seulement moins de 4% de la dose acceptée est excrétée par les reins.

Pharmacocinétique dans des cas particuliers

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'excrétion du pazopanib ne dépend pas de la clairance de la créatinine (CK) (30-150 ml / min).

On ne s'attend pas à ce que l'exposition systémique du pazopanib change chez les patients ayant une CQ ≥ 30 ml / min et, par conséquent, aucun ajustement de la dose n'est requis dans cette catégorie.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de troubles de la fonction légère (la concentration de bilirubine dans la norme avec augmentation de l'activité alanine aminotransférase (ALT) de tout degré ou augmentation de la concentration de bilirubine est inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la norme (VGN) indépendamment de l'activité ALT) après administration unique de pazopanib à la dose de 800 mg une fois par jour, les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques (C_m_Oh 30,9 μg / ml, (12,5-17,3 μg / ml) et AUQ_(0-24₎ 841,8 μg x h / ml (600,4-1078 μg h / ml)) sont comparables aux valeurs moyennes chez les patients dont la fonction hépatique est normale (C_m_Oh 49,4 μg / ml (17,1-85,7 μg / m) et AUC_(0-24₎ 888,2 ug x h / ml (345,5-1482 ug x h / ml)).

La dose maximale tolérée de pazopanib chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (une augmentation de la concentration de bilirubine d'une fois et demi à trois fois supérieure à celle de l'ALT était de 200 mg une fois par jour._m_Oh (22,4 μg / ml (6,4-32,9 μg / ml)) et AUC_(0-24₎ (350,0 μg xh / ml (131,8-487,7 μg h / ml)) après la prise de 200 mg de pazopanib une fois par jour chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique étaient d'environ 45% et 39% avec des valeurs moyennes chez les patients après la prise du médicament à la dose de 800 mg une fois par jour. Les données sur l'utilisation du pazopanib sont insuffisantes chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (la concentration de bilirubine totale est plus de trois fois supérieure à celle de la LSN). ALT), et par conséquent l'utilisation chez les patients de cette catégorie n'est pas recommandée (voir la section "Contre-indications").

Les indications:

Traitement du carcinome rénal avancé (RCC).

Traitement du sarcome des tissus mous commun (SMT) (sauf pour les tumeurs stromales gastro-intestinales et les liposarcomes) chez les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie.

Contre-indications

- Hypersensibilité au pazopanibu ou à tout autre composant du médicament;

- dysfonctionnement hépatique sévère (en raison de données insuffisantes);

- dysfonctionnement rénal sévère (en raison de données insuffisantes);

- utilisation simultanée avec d'autres médicaments antitumoraux;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- l'âge des enfants (en raison de données insuffisantes).

Soigneusement:

Utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique de gravité légère à modérée; les maladies du tractus gastro-intestinal; les maladies du système cardio-vasculaire (y compris l'hypertension artérielle, l'allongement de l'intervalle QT, tachycardie ventriculaire de type «pirouette» dans l'anamnèse, chez les patients prenant des médicaments antiarythmiques et des médicaments qui prolongent l'intervalle QT); les maladies cérébrovasculaires; thrombose artérielle; troubles de la fonction thyroïdienne; chez les patients présentant un risque accru de saignement, ainsi que chez les patients porteurs d'un allèle HLA-B*57:01 (voir la section "Instructions spéciales").

Grossesse et allaitement:

Contre-indiqué l'utilisation de la drogue Votrient pendant la grossesse et pendant l'allaitement.

Dans les études sur les animaux, la toxicité pour la reproduction a été détectée. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou lorsqu'une grossesse survient pendant la prise du médicament, le patient doit être averti du risque potentiel pour le fœtus. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du médicament chez la femme enceinte. Les patients ayant un potentiel de reproduction doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par pazopanib et dans les deux semaines suivant l'arrêt du traitement.

On ne sait pas si le pazopanib dans le lait maternel. Il est nécessaire d'arrêter l'allaitement pendant la période de traitement par le pazopanib.

Dosage et administration:

La dose recommandée de Votrient est de 800 mg par voie orale une fois par jour. Le médicament Vocrient doit être pris au moins une heure avant ou deux heures après avoir mangé. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans violer leur intégrité (ne pas casser, ne pas mâcher).

Si une dose est manquée, la dose oubliée ne doit être prise que s'il reste plus de 12 heures avant le prochain rendez-vous prévu.

Sélection de dose

Selon la tolérabilité individuelle, la dose quotidienne du médicament peut être réduite ou augmentée par paliers de 200 mg, la dose quotidienne maximale ne dépassant pas 800 mg.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

La correction du schéma posologique et la fréquence d'admission chez les patients de plus de 65 ans ne sont pas requises.

Patients atteints d'insuffisance rénale

En raison du faible degré d'excrétion du pazopanib et de ses métabolites par les reins, le dysfonctionnement rénal n'affecte pas cliniquement de manière significative la pharmacocinétique du pazopanib, donc la correction du schéma posologique chez les patients atteints de CK ≥ 30 mL / min n'est pas requise.

L'expérience de l'utilisation du pazopanib chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou chez des patients en dialyse péritonéale ou en hémodialyse est absente, dans le cadre de laquelle l'utilisation du pazopanib chez ces patients est contre-indiquée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'innocuité de l'utilisation et de la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients présentant déjà des violations de la fonction hépatique n'est pas totalement établie. Les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (déterminé par l'activité de l'ALT et les concentrations de bilirubine) n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique moyenne, une dose de pazopanib doit être réduite à 200 mg par jour.

Les données sur l'utilisation du pazopanib chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, accompagnées d'une augmentation de la concentration de bilirubine totale plus de trois fois supérieure à la LSN (avec aucune activité d'ALT) ne suffisent pas, et donc l'utilisation du pazopanib chez ces patients est contre-indiqué.

Effets secondaires:

Voici les réactions indésirables (HP) qui se sont produites lorsque le médicament a été utilisé dans des essais cliniques, indiquant la fréquence de leur apparition (tableau 1). HP est regroupé selon la classification des organes et des systèmes d'organes MedDRA.

La fréquence d'occurrence est définie comme suit: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100 et <1/10), rarement (≥ 1/1 000 et <1/100), rarement (≥1 / 10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000, cas individuels inclus).

Tableau 1

	RCC	CMT
Maladies infectieuses et parasitaires
Infections (avec ou sans neutropénie)¹	Rarement	Rarement
Infections aux gencives	Rarement	Souvent
Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)
Douleur dans le néoplasme	Rarement	Souvent
Violations du système sanguin et lymphatique
Neutropénie	Souvent	Souvent
Thrombocytopénie	Souvent	Souvent
Leucopénie	Souvent	Souvent
Polycythémie	Rarement
Troubles du système endocrinien
Hypothyroïdie¹	Souvent	Souvent
Augmentation de l'activité des hormones stimulant la thyroïde dans le sang	Souvent	♦
Réduire la concentration de glucose dans le sang	Rarement	♦
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie	Souvent	Souvent
Perte de poids	Souvent	Souvent
Diminution de l'appétit	Souvent	Souvent
Hypophosphatémie	Souvent	♦
Déshydratation	Souvent	Souvent
Hypomagnésémie	Rarement	Rarement
Troubles de la psyché
Insomnie	Souvent	Souvent
Les perturbations du système nerveux
Vertiges	Souvent	Souvent
Hypesisia	Rarement	♦
Neuropathie sensorielle périphérique	Souvent	Souvent
Paresthésie	Souvent	Rarement
Inhibition	Souvent	♦
Somnolence	Rarement	Rarement
Dysgeusie (un trouble du goût)	Souvent²	Souvent
Mal de tête	Souvent	Souvent
AVC ischémique¹	Rarement	Rarement
Accident ischémique transitoire¹	Rarement	♦
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible¹	Rarement	Rarement
Les violations de la part de l'organe de la vue
Vision floue	Souvent	Souvent
Laque blanchissante	Rarement	♦
Décollement de la rétine / rupture	Rarement	Rarement
Maladie cardiaque
Violations de l'activité cardiaque (réduction de la fraction d'éjection du ventricule gauche, insuffisance cardiaque chronique, cardiomyopathie limitée)¹	Rarement	Souvent
Bradycardie	Rarement⁴	Souvent⁴
Infarctus du myocarde¹	Rarement	Rarement
Ischémie myocardique¹	Rarement	♦
Intervalle d'allongement QT¹	Rarement	Rarement
Tachycardie ventriculaire de type "pirouette" (torsade de pointes)¹	Rarement	♦
Infractions de cocde
Hémorragie dans le cerveau¹	Rarement	Rarement
Saignement de nez	Souvent	Souvent
Saignement gastro-intestinal¹	Rarement	Rarement
Saignement de l'oesophage	Rarement	Rarement
Hématurie	Souvent	Rarement
Hypertension artérielle¹	Souvent	Souvent
Hyperémie	Souvent	Souvent
Hémorragie pulmonaire¹	Rarement	Souvent
Complications thromboemboliques veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) (y compris mortel) et la thrombose)	Souvent (2%)	Souvent (5%)
Hémorragie	Rarement	Rarement
Saignement du tractus gastro-intestinal supérieur	Rarement	Rarement
Saignement rétropéritonéale	Rarement	Rarement
Saignement rectal	Rarement	Rarement
Microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombocytopénique thrombotique et syndrome hémolytique-urémique)¹	Rarement	Rarement
Saignement de la bouche	Rarement	Souvent
Hémorragie hémorroïdaire	Rarement	♦
Saignement anal	Rarement	Souvent
Saignement bronchique	♦	Rarement
Saignement des voies urinaires	Rarement	♦
"Les marées"	Souvent	Souvent
Crise d'hypertension	Rarement	♦
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux
La toux	♦	Souvent
Dysphonie	Souvent	Souvent
Dispno (essoufflement)	Souvent	Souvent
Pneumothorax	Rarement	Souvent
Rhinorrhée	Rarement	Rarement
Douleur dans l'oropharynx	♦	Rarement
Hoquet	♦	Souvent
Hémoptysie	Souvent	Rarement
Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite¹	Rarement	Rarement
Troubles du tractus gastro-intestinal
Flatulence	Souvent	Souvent
Ballonnements	Souvent	Souvent
Stomatite ulcéreuse	Souvent	♦
Mouvement fréquent de l'intestin	Rarement	♦
Vomissements avec du sang	Rarement	♦
Hématocheia	Rarement	♦
Perforation côlon	Rarement	♦
Perforation de l'iléon	Rarement	Rarement
Melena	Rarement	Rarement
Pancréatite	Rarement	Rarement
Péritonite	Rarement	Rarement
Douleur dans l'abdomen (y compris dans l'épigastre et le long de l'intestin)	Souvent	Souvent
La diarrhée	Souvent	Souvent
Dyspepsie	Souvent	Souvent
Perforation de l'estomac ou de l'intestin¹	Rarement	♦
Formation de fistule gastrique et / ou intestinale¹	Rarement	Rarement
Fistule ventrale externe	Rarement	Rarement
Activité lipasique accrue	Souvent⁵	♦
La nausée	Souvent	Souvent
Stomatite	Souvent	Souvent
Vomissement	Souvent	Souvent
Sécheresse de la muqueuse buccale	Souvent	Souvent
Perturbations du foie et des voies biliaires
Hépatotoxicité	Souvent	♦
Jaunisse	Rarement	♦
Perte de drogue foie	Rarement	♦
Insuffisance hépatique	Rarement	♦
Fonction hépatique altérée¹	Souvent	Rarement
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Lésions cutanées	Rarement	Souvent³
Alopécie	Souvent	Souvent
Exfoliation de la peau	Rarement	♦
Démangeaisons généralisées	Rarement	♦
Sécheresse de la peau	Souvent	Souvent
Éruption exfoliative	♦	Souvent
Changement de couleur de cheveux	Souvent	Souvent
La défaite des ongles	Rarement	Souvent
Érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome palmaire-plantaire)	Souvent	Rarement
Érythème plantaire	Rarement	♦
Les ulcères de la peau	♦	Rarement
Photosensibilité	Rarement	Rarement
Hyperhidrose	Souvent	Souvent
Téméraire	Souvent	Rarement
Éruption vésiculeuse	Rarement	♦
Éruption papulaire	Rarement	Rarement
Éruption érythémateuse	Rarement	♦
Éruption généralisée	Rarement	♦
Éruption maculaire	Rarement	♦
Démangeaisons, éruption	Rarement	♦
Démangeaisons	Souvent	Souvent
Érythème	Souvent	Souvent
Dépigmentation de la peau	Souvent	Souvent
Hypopigmentation de la peau	Souvent	Souvent
Troubles des reins et des voies urinaires
Protéinurie¹	Souvent	Rarement
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Douleur musculo-squelettique	Rarement	Souvent
Spasmes musculaires	Souvent	Souvent
Arthralgie	Souvent	Rarement
Myalgie	Souvent	Souvent
Violations des organes génitaux et de la glande mammaire
Ménorragie	Rarement	Rarement
Métrorragie	Rarement	♦
Saignement vaginal	Rarement	Rarement
Laboratoire et outilsM.Les données
Augmentation de l'activité ALT¹	Souvent	Souvent
Augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase (ACTE)¹	Souvent	Souvent
Hyperbilirubinémie¹	Souvent	Rarement
Changement de cholestérol dans le sang	♦	Souvent
Augmentation de la concentration de créatinine dans le sang	Souvent	♦
Augmentation de l'activité de l'amylase	Souvent	♦
Augmentation de la concentration d'urée dans le sang	Souvent	♦
Hypoalbuminémie	♦	Souvent
Activité accrue gamma-glutamyltranspepTidase	Souvent	Souvent
Changement de l'activité des hormones thyroïdiennes	Rarement	♦
Troubles généraux et troubles au site d'administration
Inflammation de la muqueuse	Souvent	Rarement
Œdème	Souvent⁶	Souvent⁷
Asthénie	Souvent	Rarement
Douleur de poitrine¹	Souvent	Souvent
Des frissons	Rarement	Souvent
Fatigue accrue	Souvent	Souvent

♦ lors des essais cliniques d'enregistrement, l'association du phénomène indésirable avec l'utilisation du pazopanib n'a pas été établie;

¹- pour plus de détails, voir "Instructions spéciales";

²- agevzia (perte de sensibilité au goût), hypogénie (diminution de la sensibilité au goût);

³ - dans la plupart des cas, érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome palmaire-plantaire);

⁴- La bradycardie est déterminée en fonction de la fréquence cardiaque (moins de 60 battements par minute). La bradycardie avec manifestations cliniques est moins fréquente et sa fréquence est basée sur les rapports des bases de données sur l'innocuité du dazhopanib.

⁵- pour l'indication de RCC, la fréquence d'occurrence est basée sur des données obtenues à partir d'études supplémentaires;

⁶œdème périphérique, œdème local, œdème des yeux, visage;

⁷œdème périphérique, bouffissure des paupières.

La neutropénie, la thrombocytopénie et l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome palmaire-plantaire) étaient plus fréquentes chez les patients d'origine asiatique.

Le tableau 2 montre les écarts des indicateurs de laboratoire survenus chez ≥15% des patients atteints de CCR pazopanib dans les essais cliniques. Le degré d'écart est basé sur la classification des critères généraux pour la terminologie des événements indésirables (CACAE) de l'Institut national du cancer.

Tableau 2

Options	Pazopanib (N=290)			Placebo (N=145)
	Tout degré,%	Degré 3,%	Degré 4,%	Tout degré,%	Degré 3,%	Degré 4,%
Hématologique
Leucopénie	37	0	0	6	0	0
Neutropénie	34	1	<1	6	0	0
Thrombocytopénie	32	<1	<1	5	0	<1
Lymphocytopénie	31	4	<1	24	1	0
Biochimique
Augmentation de l'activité ALT	53	10	2	22	1	0
Augmenter activité ACTE	53	7	<1	19	<1	0
Hyperglycémie	41	<1	0	33	1	0
Augmentation de la concentration de bilirubine totale	36	3	<1	10	1	<1
Hypophosphatémie	34	4	0	11	0	0
Hypocalcémie	33	1	1	26	1	<1
Hyponatrémie	31	4	1	24	4	1
Hyperkaliémie	27	4	<1	23	5	0
Hypercreatinémie	26	0	<1	25	<1	0
Hypomagnésémie	26	<1	1	14	0	0
Hypoglycémie	17	0	<1	3	0	0

Le tableau 3 montre les écarts des indicateurs de laboratoire survenus chez ≥15% des patients atteints de SMT qui ont reçu pazopanib dans les essais cliniques. Le degré de déviation est basé sur la classification du STAAE de l'Institut National du Cancer.

Tableau 3

Options	Pazopanib (N = 240)			Placebo (N = 123)
Options	Tout steamendes, %	Degré 3, %	Degré 4, %	Tout steamendes, %	Degré 3, %	Degré 4,%
Hématologique
Leucopénie	44	1	0	15	0	0
Neutropénie	33	4	0	7	0	0
Thrombocyteen chantant	36	2>	<1	6	0	0
Lymphocyteen chantant	43	10	0	36	9	2
Anémie	27	5	2	23	<1	<1
Biochimique
Augmenter activité alcalin phosphatases (UN F)	32	3	0	23	<1	0
Augmenter Activité ALT	46	8	2	18	2	<1
Augmenter activité ACTE	51	5		22	2	0
Hypoalbuminémie	34	<1	0	21	0	0
Hyperglycémie	45	<1	0	35	2	0
Augmenter concentrations de bilirubine totale	29	1	0	7	2	0
Hyponatrémie	31	4	0	20	3	0
Hypokaliémie	16	1	0	11	0	0

Surdosage:

Dans les essais cliniques pazopanib a été utilisé à des doses allant jusqu'à 2000 mg.

Symptômes

Une toxicité limitant la dose (augmentation de la fatigue de grade 3) et une hypertension artérielle de grade 3 ont été observées chez 1 patient sur 3 prenant respectivement 2000 mg et 1000 mg de pazopanib par jour. Il est possible d'améliorer les phénomènes indésirables décrits ci-dessus.

Traitement

Symptomatique.

Seule une petite partie du pazopanib peut être excrétée par hémodialyse, comme le haut degré de sa liaison aux protéines du plasma sanguin.

Interaction:

Inducteurs ou inhibiteurs du système du cytochrome P450 (isoenzyme CYP3UNE4)

Basé sur les données de recherche dans in vitro on peut supposer que le métabolisme oxydatif du pazopanib dans les microsomes du foie humain passe principalement par la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4, avec une participation insignifiante des isoenzymes CYP1UNE2 et CYP2C8. Ainsi, les inhibiteurs et les inducteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 peut modifier le métabolisme du pazopanib.

Inhibiteurs inhibiteurs CYP3UNE4, P-gp et BCRP

Le pzopanib est un substrat pour l'isoenzyme CYP3UNE4, P-gp et BCRP.

L'utilisation simultanée de pazopanib (400 mg une fois par jour) avec un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4 et P-gp, le kétoconazole (400 mg une fois par jour) successivement pendant 5 jours a entraîné une augmentation des valeurs moyennes AUC_(0-24) et C_m_Oh pazopanib de 66% et 45% respectivement, comparativement à l'utilisation du pazopanib sans médication concomitante (400 mg une fois par jour pendant 7 jours). Avec une augmentation de la dose dans la gamme de 50 mg à 2000 mg du C_m_Oh et AUC le pazopanib a augmenté dans une moindre mesure que proportionnellement à la dose. Ainsi, chez la plupart des patients après une réduction de la dose de pazopanib à 400 mg une fois par jour en présence d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4 L'exposition systémique au pazopanib correspondait à celle de l'utilisation du pazopanib à la dose de 800 mg une fois par jour sans l'administration concomitante de médicaments concomitants. Cependant, chez certains patients, l'ampleur de l'exposition systémique au pazopanib peut augmenter par rapport à celle administrée seule à la dose de 800 mg.

L'utilisation simultanée de pazopanib avec d'autres inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4 (tel que itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, la télithromycine et voriconazole) peut conduire à une augmentation de la concentration de pazopanib. Lors de la prise du médicament avec du jus de pamplemousse, il peut également y avoir une augmentation de la concentration de pazopanib.

L'utilisation de 1500 mg de lapatinib, un substrat et un faible inhibiteur des isoenzymes CYP3UNE4, P-gp et BCRP, simultanément avec 800 mg de pazopanib entraîne une augmentation des valeurs moyennes AUC_(0-24) et DE_m_Oh ce dernier d'environ 50-60% par rapport à une seule application de pazopanib à la dose de 800 mg. L'utilisation simultanée de pazopanib avec des inhibiteurs d'isozyme CYP3UNE4, P-gp et BCRP (par exemple, lapatinib) conduit à une augmentation de la concentration de pazopanib dans le plasma sanguin. Application simultanée avec des inhibiteurs puissants P-gp ou BCRP peut modifier l'exposition et la distribution du pazopanib, y compris la distribution dans le système nerveux central (SNC). Il devrait éviter l'utilisation simultanée du médicament avec des inhibiteurs puissants P-gp ou BCRP, ou utiliser d'autres médicaments qui n'ont pas cet effet, ou qui ont un effet inhibiteur minimal sur P-gp ou BCRP.

Il devrait éviter l'utilisation simultanée de pazopanib avec un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4. Si une alternative cliniquement acceptable à un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4 pas disponible, la dose de pazopanib doit être réduite à 400 mg par jour pendant toute la durée du traitement simultané (voir rubrique «Instructions spéciales»). En cas d'apparition d'événements indésirables liés aux médicaments, la possibilité d'une réduction supplémentaire de la dose peut être envisagée.

Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4

Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4, par exemple rifampicine, peut réduire la concentration de pazopanib dans le plasma sanguin. L'utilisation simultanée de pazopanib avec des inducteurs puissants P-gp ou BCRP peut modifier l'exposition et la distribution du pazopanib, y compris la distribution dans le système nerveux central. Il est recommandé d'utiliser des médicaments alternatifs qui n'ont pas cet effet ou qui ont une activité inhibitrice minimale vis-à-vis de l'isoenzyme CYP3UNE4.

Effet du pazopanib sur les substrats du système du cytochrome P450

Dans les études dans in vitro il a été montré que pazopanib inhibe les isoenzymes des cytochromes 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. Dans les études sur les propriétés pharmacologiques du pazopanib, où le médicament a été utilisé à la dose de 800 mg une fois par jour, il a été démontré que pazopanib n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat isoenzyme CYP1UNE2), warfarine (substrat isoenzyme CYP2C9) ou oméprazole (substrat isoenzyme CYP2C19) chez les patients atteints de néoplasmes malins.

Le pazopanib a entraîné une augmentation des valeurs moyennes AUC et C_m_Oh midazolam (substrat isoenzyme CYP3UNE4) d'environ 30% et une augmentation de 33-64% du rapport des concentrations de dextrométhorphane et de dextrorphane dans l'urine après l'ingestion de dextrométhorphane (substrat isoenzyme) CYP2ré6).

Application simultanée de 800 mg de pazopanib une fois par jour et de paclitaxel 80 mg / m²(substrat des isoenzymes CYP3UNE4 et CYP2C8) une fois par semaine a entraîné, en moyenne, une augmentation AUC et C_m_Oh paclitaxel de 26% et 31%, respectivement.

Utilisation simultanée de pazopanib avec des substrats d'isozyme CYP3UNE4, 2ré6, 2S8 avec une gamme thérapeutique étroite n'est pas recommandée.

Effet du pazopanib sur d'autres enzymes et protéines de transport

Recherche dans in vitro ont montré que pazopanib est un inhibiteur puissant UGT1UNE1 et OATP1B1 avec IC₅₀ 1,2 μM et 0,79 μM, respectivement. Pazopanib peut augmenter la concentration de médicaments, dont l'élimination est effectuée principalement avec la participation de UGT1A1 et OATP1B1.

L'utilisation simultanée de pazopanib et de simvastatine

L'utilisation simultanée de pazopanib et de simvastatine augmente la fréquence d'augmentation de l'activité de l'ALT (27% contre 14%). Si le patient reçoit simvastatine en même temps que le pazopanib, l'activité ALT augmente, les recommandations pour le dosage du pazopanib doivent être suivies et supprimées simvastatine. Les données permettant d'évaluer le risque d'utilisation concomitante de statines alternatives et de pazopanib ne sont pas suffisantes.

Effet de l'apport alimentaire sur la pharmacocinétique du pazopanib

Prendre du pazopanib avec des graisses saturées ou pauvres avec de la nourriture entraîne une augmentation d'environ deux fois AUC et C_m_Oh pazopanib.

Les médicaments qui augmentent le pH du suc gastrique

L'utilisation simultanée du pazopanib et de l'ésoméprazole réduit la biodisponibilité du pazopanib d'environ 40% (AUC et C_m_Oh). Il devrait éviter l'utilisation simultanée de pazopanib avec des médicaments qui augmentent le pH du suc gastrique. Si l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est requise, il est recommandé de prendre une dose de pazopanib en dehors des repas, une fois par jour le soir, en même temps que l'IPP. S'il est nécessaire d'appliquer simultanément des antagonistes H₂-récepteurs, pazopanib ne doit pas être pris pendant les repas, au moins 2 heures avant ou au moins 10 heures après la prise d'un antagoniste H₂récepteurs Pazopanib devrait être pris au moins 1 heure avant ou 2 heures après l'utilisation d'antiacides à courte durée d'action. Recommandations pour l'utilisation simultanée des IPP et des antagonistes H₂Les récepteurs sont basés sur les caractéristiques physiologiques du corps humain.

Instructions spéciales:

Effets sur la fonction hépatique

Lors de l'utilisation du pazopanib, des cas de troubles hépatiques insuffisance (y compris les cas mortels). Dans les études cliniques sur le pazopanib, une augmentation de l'activité des transaminases (ALT, ACTE) et les concentrations de bilirubine. Dans la plupart des cas, il y a eu une augmentation isolée de l'activité ACTE, pas accompagnée d'une augmentation simultanée de l'activité de la phosphatase alcaline ou de la concentration de bilirubine. Chez les patients de plus de 60 ans, le risque d'augmentation de l'activité de l'ALT, trois fois plus élevé que l'UGN, peut augmenter. Patients portant un allèle HLA-B57:01, Il y avait aussi un risque accru de pazopanib augmentation de l'activité ALT (19% des patients avec allèle HLA-B57:01 contre 10% sans elle). Il est nécessaire de surveiller la fonction hépatique chez les patients prenant pazopanib, indépendamment de leur génotype et de leur âge. Dans la grande majorité des cas, une augmentation de l'activité des transaminases a été notée au cours des 18 premières semaines de traitement par le pazopanib. Le degré de gravité est basé sur la classification CTC du National Cancer Institute.

Il est nécessaire de surveiller l'activité des enzymes hépatiques avant l'utilisation du pazopanib et à 3, 5, 7 et 9 semaines de traitement, puis à 3 et 4 mois de traitement et selon les indications cliniques. La surveillance périodique doit être réalisée après 4 mois de thérapie. Les lignes directrices suivantes s'appliquent aux patients présentant une bilirubine totale de référence ≤ 1,5 x VGG, ainsi que des taux d'ALT ACTE ≤2хVGN.

- Les patients présentant une augmentation isolée de l'activité ALT au-dessus du VHI de 3 à 8 fois peuvent continuer à prendre le pazopanib, et une surveillance hebdomadaire des paramètres hépatiques doit être effectuée avant que l'activité ALT ne diminue au premier niveau de toxicité ou à la valeur initiale.

- Les patients ayant une activité ALT accrue plus de 8 fois en ce qui concerne l'IGN, l'utilisation du pazopanib doit être interrompue avant que l'activité de l'ALT ne diminue avant le niveau de toxicité Voi ou jusqu'à la valeur initiale. Si le bénéfice potentiel de la reprise de l'absorption du pazopanib dépasse le risque de développer une hépatotoxicité, l'utilisation du pazopanib peut être reprise à une dose réduite à 400 mg une fois par jour, sous surveillance hebdomadaire des indicateurs de la fonction hépatique pendant 8 semaines. Avec des doses ultérieures de pazopanib dans le cas d'une deuxième augmentation de l'activité ALT plus de trois fois le VGN pazopanib devrait être complètement aboli.

- Chez les patients avec une augmentation de l'activité ALT plus de trois fois celle de l'IGN, et une augmentation simultanée de la concentration de bilirubine est plus de deux fois celle de l'IGN pazopanib devrait être complètement aboli. Le patient doit être surveillé jusqu'à ce que l'activité ALT diminue jusqu'au premier niveau de toxicité ou à la valeur initiale. Pazopanib est un inhibiteur UGT1UNE1. Chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, une hyperbilirubinémie légère indirecte (non conjuguée) peut survenir. Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie légère, avec syndrome de Gilbert ou suspectée de l'avoir, avec une augmentation de l'activité ALT plus de trois fois le médicament IGN devrait être utilisé de la même manière que chez les patients avec une augmentation isolée de l'activité ALT. L'utilisation simultanée de pazopanib et de simvastatine augmente le risque augmenter l'activité de l'ALT (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments ") et nécessite des soins particuliers et une observation attentive.

Recommandations supplémentaires pour l'ajustement de la posologie en cours de traitement sur la base des résultats des tests hépatiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique déjà présente sont absents.

Hypertension artérielle

Les études cliniques sur le pazopanib ont montré une augmentation la pression artérielle (BP) et les cas de crise hypertensive.Avant d'utiliser le pazopanib, déterminer le niveau de base de la pression artérielle. Au plus tard une semaine après le début du traitement, ainsi que tout au long du traitement par le pazopanib, surveiller la pression artérielle et, si nécessaire, effectuer un traitement antihypertenseur, tandis qu'une réduction de la dose ou une interruption de la prise de pazopanib doit être cliniquement justifiée (voir les sections «Méthode»). application et dose "et" Effet secondaire ").

Hypertension artérielle (pression systolique ≥ 150 mm Hg ou pression diastolique ≥100 mm Hg. ) survient au début du traitement (environ 40% des cas au 9e jour et environ 90% au cours des 18 premières semaines). En cas d'apparition de signes de crise hypertensive ou en cas d'hypertension artérielle sévère ou de valeurs de pression artérielle permanentes élevées, résistantes aux antihypertenseurs et à une dose plus faible de pazopanib, pazopanib devrait être annulé.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SOSE) / syndrome réversible leucoencéphalopathique (LEPS)

Avec l'utilisation de pazopanib, l'apparition de SPS / REPS réversible a été signalée.

SOPE / LEPS réversible se manifestent par les symptômes suivants: maux de tête, hypertension artérielle, convulsions, somnolence, confusion, cécité, autres déficiences visuelles et troubles neurologiques. Des cas de décès ont été signalés. Pazopanib devrait être interrompu chez les patients atteints de SPS évolutif / réversible LEPS.

Maladie pulmonaire interstitielle (IBL) / pneumonite

Avec l'utilisation de pazopanib, le développement d'un ILC avec un possible létal résultat. Les patients doivent être surveillés pour les symptômes pulmonaires qui indiquent IBL / pneumonite, et interrompre l'utilisation du pazopanib chez les patients présentant une IBL ou une pneumonite en développement.

Dysfonction cardiaque

Dans les études cliniques sur le pazopanib, les dysfonctionnements cardiaques suivants ont été observés: insuffisance cardiaque chronique et réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG).

Les patients doivent être surveillés attentivement afin d'identifier les signes cliniques ou les symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Chez les patients à risque de développer un dysfonctionnement cardiaque, il est recommandé de déterminer la FEVG initiale, ainsi que d'effectuer des mesures répétées régulières de la FEVG.

Intervalle d'allongement QT et tachycardie ventriculaire telle que "pirouette" (torsade de pointes)

Dans les essais cliniques sur le pazopanib, des cas d'allongement de l'intervalle QT et tachycardie ventriculaire de type "pirouette" (voir la section "Effet secondaire").

Chez les patients avec intervalle d'allongement QT dans l'histoire de la prise antiarythmique et d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT, ainsi que chez les patients atteints d'une maladie cardiaque, il est recommandé d'appliquer pazopanib soigneusement. Il est recommandé d'effectuer une surveillance initiale et ultérieure de l'électrocardiogramme et de la teneur en électrolytes (calcium, magnésium, potassium) en utilisant le pazopanib.

Thrombose artérielle

Dans les essais cliniques menés sur le pazopanib, des cas d'infarctus du myocarde, d'angine de poitrine, d'accident vasculaire cérébral ischémique et d'ischémie transitoire du cerveau ont été rapportés (voir «Effet secondaire»). Des cas de décès ont été signalés.

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de thrombose artérielle ou avec une thrombose artérielle dans l'anamnèse. Pazopanib Il n'a pas été étudié chez les patients qui ont connu ces phénomènes au cours des 6 mois précédents. Ainsi, la décision d'utiliser le pazopanib devrait être prise individuellement sur la base d'une évaluation du rapport bénéfice / risque.

Microangiopathie thrombotique

Dans les essais cliniques sur le pazopanib, en monothérapie et en association avec le bevacizumab ou le topotécan, des cas de microangiopathie thrombotique ont été rapportés (voir «Effet secondaire»).

Le pazopanib doit être arrêté en cas de développement thrombotique microangiopathie. Après l'abolition de la thérapie avec le médicament, la résolution des symptômes thrombotiques microangiopathie. Pazopanib n'est pas indiqué pour une utilisation en association avec d'autres médicaments antitumoraux.

Saignement

Au cours des études cliniques sur le pazopanib, des cas de saignement ont été enregistrés (voir " action "), y compris ceux qui ont une issue fatale.Les personnes ayant un risque élevé de saignement pazopanib devrait être nommer avec prudence.

Perforation et formation de fistules du tractus gastro-intestinal

Au cours des études cliniques de cas de pazopanib perforation du tractus gastro-intestinal (GIT) et formation de fistules (voir rubrique "Effet secondaire"). Des cas de décès ont été signalés. Concernant pazopanib doit être administré avec prudence aux patients à risque perforation du tractus gastro-intestinal et formation de fistules.

Guérison des plaies

L'effet du pazopanib sur la cicatrisation n'a pas été étudié. Depuis les inhibiteurs VEGF peut aggraver la cicatrisation des plaies, pazopanib devrait être annulé au moins sept jours avant la date prévue ingérence.

La décision de reprendre le traitement pazopanib après une intervention chirurgicale doit être prise sur la base de l'évaluation clinique de l'adéquation de la guérison plaie post-opératoire. Pazopanib devrait être mis au rebut chez les patients présentant une anomalie dans les bords de la plaie.

Hypothyroïdie

Dans les essais cliniques cas observés de pazopanib l'hypothyroïdie (voir la section "Effet secondaire"). Il est recommandé d'effectuer un contrôle prophylactique de la fonction thyroïdienne.

Protéinurie

Dans les essais cliniques cas marqués au pazopanib l'émergence de la protéinurie (voir rubrique "Effet secondaire"). conseillé effectuer une analyse périodique de l'urine pendant le traitement par pazopanib pour l'apparition de la protéinurie. En cas de développement du syndrome néphrotique pazopanib devrait être annulé.

Pneumothorax

Dans les études cliniques de l'utilisation de pazopanib dans les cas de CMT prévalents de pneumothorax ont été observés. Les patients recevant un traitement pazopanib, devrait être soigneusement Observer l'apparence des signes et symptômes du pneumothorax.

La contraception

Les patients ayant un potentiel de reproduction préservé doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par le pazopanib et dans les deux semaines suivant l'arrêt du traitement. pazopanibom.

Aux contacts sexuels avec les hommes, incl. avec des antécédents de vasectomie traités par pazopanib et leurs partenaires sexuels (femmes enceintes, femmes susceptibles d'avoir une grossesse, ou femmes ayant un potentiel reproductif préservé), il est nécessaire d'utiliser un préservatif pendant toute la durée du traitement d'un homme, ainsi qu'au sein de 2 semaines après la prise de la dernière dose du médicament.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'influence du pazopanib sur la capacité à conduire des véhicules n'a pas été étudiée. Compte tenu des propriétés pharmacologiques du médicament, aucun impact sur les activités de ce type n'est attendu. L'état général du patient et le profil des effets secondaires du médicament doivent être pris en compte.

Forme de libération / dosage:

Les comprimés pelliculés sont 200 mg et 400 mg.

Emballage:

Dosage de 200 mg: 30 ou 90 comprimés par bouteille de PE haute densité, ukuporenny une couverture en polypropylène avec protection contre l'ouverture par les enfants et film à partir de polyéthylène, recouvert d'une feuille.

Dosage de 400 mg: 30 ou 60 comprimés par bouteille à partir de PE haute densité, ukuporenny couverture en polypropylène avec protection de l'ouverture par les enfants et film à partir de polyéthylène, recouvert d'une feuille.

La bouteille contenant les instructions d'utilisation est placée dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-008805/10

Date d'enregistrement:27.08.2010 / 22.11.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse

Fabricant: & nbsp

GLAXO OPERATIONS UK, Limitée Royaume-Uni

Représentation: & nbspNOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Votrient (Votrient)