Iressa - Gebrauchsanweisungen, Dosen, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzGefitinibGefitinib

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Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten

Zusammensetzung:

1 Tablette, filmbeschichtet, enthält:

aktive Substanz: Gefitinib 250 mg;

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat 163,5 mg, mikrokristalline Cellulose 50,0 mg, Croscarmellose-Natrium 20,0 mg, Povidon (K29-32) 10,0 mg, Natriumlaurylsulfat 1,5 mg, Magnesiumstearat 5,0 mg;

Zusammensetzung der Filmhülle: Hypromellose 7,65 mg, Macrogol 300 1,5 mg, Eisenfärbung Rotoxid E172 0,9 mg, Eisenoxidfarbstoff gelb E172 0,9 mg, Titandioxid E171 0,5 mg.

Beschreibung:

Runde, bikonvexe Tabletten braun, mit Film überzogen, auf einer Seite der Tablette, Gravur "IRESSA"Und" 250 ". Auf dem Bruch der Tablette ist der Kern weiß.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.02 Gefitinib

Pharmakodynamik:

Gefitinib, das ein selektiver Inhibitor der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptortyrosinkinase ist, dessen Expression in vielen festen Tumoren beobachtet wird, hemmt das Tumorwachstum, Metastase und Angiogenese und beschleunigt auch die Apoptose von Tumorzellen.

Es inhibiert das Wachstum verschiedener Linien von menschlichen Tumorzellen und erhöht die Antitumoraktivität von Chemotherapeutika, Bestrahlung und Hormontherapie.

Klinische Beweise deuten darauf hin, dass Pressa eine objektive Antitumor-Wirkung hat, statistisch signifikant erhöht die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinen Zellen Lungenkrebs.

Es zeigt sich, dass Iressa® im Vergleich zu Docetaxel ein ähnliches Gesamtüberleben bietet, mehr ein günstiges Verträglichkeitsprofil und eine höhere Lebensqualität bei zuvor behandelten Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Patienten, die nie eine morphologische Variante des Tumors geraucht haben Adenokarzinom, weibliches Geschlecht oder sind Vertreter der asiatischen Rasse, haben eher die Wirkung der Therapie mit der Droge Pressa. Diese klinischen Eigenschaften sind auch mit einer hohen Inzidenz von epidermalen Tumorwachstumsfaktor-Rezeptormutationen verbunden.

Beim Vergleich der Zubereitung Pressa und Kombination Carboplatin + Paclitaxel in der ersten Reihe der Therapie für fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (Stadium IIIB und IV) bei Patienten asiatischer Abstammung mit histologischer Form von Adenokarzinomtumoren ohne Anamnese des Rauchers (Rauchen vor ≥ 15 Jahren beendet und ≤ 10 Packungen pro Jahr geraucht), zeigte Pressa® einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil mit nein Zeichen Progression und objektive Reaktion im Vergleich zu der Kombination Carboplatin + Paclitaxel sowohl in der gesamten Gruppe als auch in der Gruppe von Patienten, bei denen Mutationen im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptorgen nachgewiesen wurden. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsgruppen.

Sensitivität gegenüber Gefitinib bei häufigen epidermalen Wachstumsfaktor - Rezeptor - Mutationen (Spalt - Exon 19; L858R) wurde durch die Ergebnisse klinischer Studien überzeugend bestätigt. Es gibt separate Daten zur Antwort auf Gefitinib bei weniger häufigen Mutationen. Sensitivität gegenüber Gefitinib mit seltenen Mutationen wird gezeigt G719X, L861Q und S7681, und mit isolierter T790M-Mutation oder isolierten Exon-Inserts gibt es eine Resistenz gegen Gefitinib.

Zirkulierende Tumor-DNA

In der Studie IFUM Mutationen wurden in Tumorgewebeproben und in zirkulierenden Tumor-DNA-Proben untersucht, die aus dem Blutplasma von Patienten der Europoid-Rasse unter Verwendung eines Testsystems erhalten wurden EGFR RGQ PCR (Qiagen). Von 1060 Patienten, die das Screening-Verfahren bestanden hatten, standen 652 Proben des Tumors und Proben von zirkulierender Tumor-DNA in 652 zur Verfügung. Sensitivität (Anteil der Patienten mit einer Mutation beim Tumorgewebe, das eine Mutation in zirkulierender DNA aufwies) betrug 65,7% (Konfidenzintervall (CI): 55,8-74,7%), betrug die Spezifität (der Anteil an Patienten ohne Mutation im Tumorgewebe, dem eine Mutation in der zirkulierenden DNA fehlt) 99,8% (CI: 99-100%). Diese Daten stimmen mit den Ergebnissen einer Studie der zirkulierenden DNA bei asiatischen Patienten in der Studie überein ICH PASSE Verwenden eines Testsystems EGFR Mutation Prüfung Kit (Empfindlichkeit betrug 43,1%, Spezifität war 100%). Die Häufigkeit einer objektiven Antwort auf Gefitinib-Therapie bei Patienten der europäischen Rasse in der Studie IFUM betrug 70%, das mediane Überleben ohne Anzeichen einer Progression betrug 9,7 Monate. Diese Daten ähneln den Ergebnissen, die bei Patienten der asiatischen Rasse in der Studie erhalten wurden ICH PASSE.

Pharmakokinetik:

Nach der Einnahme ist die Absorption relativ langsam. Die Gleichgewichtskonzentration wird nach Einnahme von 7-10 Dosen erreicht.Regelmäßiger Gebrauch des Medikaments einmal am Tag führt zu einer Erhöhung der Konzentration von 2-8 Mal im Vergleich zu einer einzigen Dosis. Die maximale Konzentration des Medikaments im Blutplasma wird innerhalb von 3-7 Stunden erreicht. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten beträgt 59%. Das Essen beeinflusst die Bioverfügbarkeit des Medikaments nicht. Bei einem pH-Wert des Magensaftes über 5 ist die Bioverfügbarkeit von Gefitinib um 47% reduziert.

Das Volumen der Gefitinib-Verteilung bei Erreichen der Gleichgewichtskonzentration beträgt 1400 Liter, was auf eine ausgedehnte Verteilung des Arzneimittels in den Geweben hindeutet. Die Assoziation mit Plasmaproteinen (mit Serumalbumin und Alpha1-Glykoprotein) beträgt etwa 90%.

Gefitinib unterliegt einem oxidativen "Metabolismus" durch das Cytochrom P450 Cytochrom P450 Isoenzym CYP3A4.

Forschung in vitro zeigte, dass Gefitinib hemmt leicht das Enzym CYP2D6. Die Verabreichung von Gefitinib zusammen mit Metoprolol (ein Substrat für CYP2D6) führte zu einer leichten Erhöhung (um 35%) der Konzentration von Metoprolol, die klinisch nicht signifikant ist.

Metabolismus Gefitinib tritt auf drei Arten auf: der Metabolismus der N-Propylmorpholingruppe, die Demethylierung der Methoxylgruppe zur Chinazolineinheit und die oxidative Dephosphorylierung der halogenierten Phenylgruppe.

Der Hauptmetabolit, bestimmt im Blutplasma - O-Desmethylgefitinib, hat eine 14-mal geringere pharmakologische Aktivität als Gefitinib in den durch den epidermalen Wachstumsfaktor stimulierten Zellwachstumsverhältnissen, was seine signifikante Wirkung auf die klinische Aktivität von Gefitinib unwahrscheinlich macht.

Die Gesamtplasmaclearance von Gefitinib beträgt ungefähr 500 ml / min. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 41 Stunden. Die Droge wird hauptsächlich mit Kot ausgeschieden. Die Nieren produzieren weniger als 4% der verabreichten Dosis.

Die Beziehung zwischen dem unteren Niveau der Gleichgewichtskonzentration des Arzneimittels und seinem Alter, Körpergewicht, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Kreatinin-Clearance ist nicht aufgedeckt.

Vor dem Hintergrund der täglichen Verabreichung der Iress®-Zubereitung in einer Dosis von 250 mg waren die Zeit bis zum Erreichen der Gleichgewichtskonzentration, die Gesamtplasmaclearance und die Gleichgewichtskonzentration bei Patienten mit normaler Leberfunktion und mäßiger Leberinsuffizienz ähnlich. Daten für 4 Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz aufgrund von Lebermetastasen legen nahe, dass die Gleichgewichtskonzentration bei diesen Patienten ähnlich derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion ist.

Eigenschaften der Wirkung von Iress® bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund von Leberzirrhose oder Hepatitis werden nicht untersucht.

Indikationen:

Lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit der Anwesenheit von aktivierenden Mutationen der Tyrosinkinase-Domäne des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors in der ersten Therapielinie.

Lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, der auf Chemotherapien mit Platinderivaten refraktär ist.

Kontraindikationen:

Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Gefitinib oder anderen Komponenten des Arzneimittels.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Kinder und Jugendliche (Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe wird nicht beurteilt).

Vorsichtig:

Mit idiopathischer Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Pneumokoniose, post-Bestrahlung Pneumonie, Drogen-Pneumonie (eine erhöhte Sterblichkeitsrate von diesen Krankheiten wurde vor dem Hintergrund der medikamentösen Behandlung Iressa® beobachtet); mit einem schwachen und moderaten Anstieg der Aktivität der "Leber" Transaminasen und Bilirubin-Ebene.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, 250 mg einmal täglich, unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Für den Fall, dass der Patient die nächste Dosis verpasst hat, sollte die verpasste Dosis genommen werden, wenn mindestens 12 Stunden vor der nächsten Dosis verblieben sind. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis des Arzneimittels, um die verpasste Dosis auszugleichen.

Die Tablette kann auch in 100 ml Trinkwasser (ohne Kohlensäure) dispergiert werden. Andere Flüssigkeiten können nicht verwendet werden. Für eine korrekte Auflösung ist es notwendig, die Tablette in Wasser ohne Maischen abzusenken, bis sie vollständig zerstört ist (etwa 15 Minuten) und die resultierende Suspension sofort zu trinken. Gießen Sie ein weiteres halbes Glas Wasser, spülen Sie die Wände und trinken Sie die resultierende Suspension.

Eine Suspension der Iress®-Zubereitung kann auch über eine Nasensonde verabreicht werden.

Es ist nicht notwendig, die Dosis von Iress® zu korrigieren, abhängig vom Alter der Patienten, Körpergewicht, ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Nierenfunktion und mäßiger und schwerer Leberinsuffizienz aufgrund metastasierender Leberschädigung.

Korrektur der DosisBei Patienten mit schlechtem Durchfall vor dem Hintergrund der Behandlung oder Nebenwirkungen der Haut ist eine kurzfristige Unterbrechung der Behandlung (bis zu 14 Tagen) möglich, mit der anschließenden Wiederaufnahme der Behandlung mit dem Präparat Iress in einer Dosis von 250 mg / Tag.

Nebenwirkungen:

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in mehr als 20% der Fälle beobachtet wurden, waren Durchfall, Haut und Akne, Juckreiz, trockene Haut. Normalerweise treten Nebenwirkungen während des ersten Monats des Arzneimittels auf und sind normalerweise reversibel. Etwa 10% der Patienten hatten schwerwiegende Nebenwirkungen (3-4 Schweregrade entsprechend den allgemeinen Toxizitätskriterien). Allerdings hatten nur 3% der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen die Therapie abgebrochen.

Die beobachteten unerwünschten Reaktionen sind nachstehend aufgeführt.

Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen: sehr häufig (≥ 10%); oft (≥1 - <10%); selten (≥ 0,1 - <1%); selten (≥0,01 - <0,1%).

Aus dem Gerinnungssystem des Blutes: oft - Hämaturie und Nasal Blutung; selten - Hypokoagulation und / oder erhöhte Blutungsfrequenz bei der Einnahme von Warfarin.

Auf Seiten des Verdauungssystems: sehr oft - Durchfall (in einigen Fällen - ausgeprägt), Übelkeit (meist von geringem Schweregrad), Erbrechen (meist leichter oder mittlerer Schwere), Stomatitis (meist mild), Anorexie (leicht bis mittelschwer), erhöhte ALT-Aktivität ( meist leicht bis mittelschwer); oft - Dehydration (durch Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie), trockener Mund (meist mild), erhöhte Aktivität HANDLUNG (meist leicht bis mittelschwer), erhöhter Bilirubinspiegel (meist leicht bis mittelschwer); selten - Pankreatitis, Perforation des Verdauungstraktes, Hepatitis (berichtet über einzelne Fälle von Leberkrebs Insuffizienz, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang).

Seitens der Sehorgane: oft - Bindehautentzündung, Blepharitis, Xerophthalmie (meist von geringem Schweregrad); selten - Keratitis, reversible Erosion der Hornhaut, Dysplasie des Wimpernwachstums.

Auf Seiten der Atemwege: oft - interstitielle Pneumonie (3-4 Grad der Toxizität, bis zu einem tödlichen Ausgang).

Von der Seite des Harnsystems: oft - eine asymptomatische Erhöhung des Kreatininspiegels im Blut, Proteinurie, Zystitis; selten - hämorrhagische Zystitis.

Von Haut und Haut: sehr oft - Ausschlag (pustulös), Juckreiz, trockene Haut, einschließlich der Bildung von Rissen vor dem Hintergrund von Erythem; oft - Nagelveränderungen, Alopezie; selten - bullöse Hautveränderungen, einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und multiformes exsudatives Erythem, kutane Vaskulitis.

Allergische Reaktionen: selten - Angioödem, Urtikaria

Andere: sehr oft - Asthenie (hauptsächlich von einem niedrigen Schweregrad); oft Pyrexie.

Überdosis:

Mögliche Symptome sind eine Zunahme der Häufigkeit und Schwere einiger Nebenwirkungen, hauptsächlich Durchfall und Hautausschlag.

Die Behandlung ist symptomatisch. Das Gegenmittel ist unbekannt.

Interaktion:

Die gleichzeitige Anwendung von Gefitinib und Rifampicin (einem starken Induktor des Isoenzyms CYP3A4) führt zu einer Abnahme der mittleren "Unter-Kurven-Fläche" (AUC) von Gefitinib um 83%.

Die gleichzeitige Verabreichung von Gefitinib und Itraconazol (Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4) führt zu einer 80% igen Erhöhung der AUC von Gefitinib, die klinisch signifikant sein kann, da die Nebenwirkungen von Dosis und Konzentration abhängen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Gefitinib und Arzneimitteln, die signifikant (≥ 5) und den pH-Wert des Mageninhalts verlängerten, führte zu einer 47% igen Verringerung der AUC von Gefitinib.

Mit der kombinierten Anwendung von Gefitinib und Vinorelbin ist eine Zunahme des neutropenischen Effekts von Vinorelbin möglich.

Medikamente, die die Aktivität des Isoenzyms CYP3A4 induzieren, können den Metabolismus erhöhen und die Konzentration von Gefitinib im Blutplasma reduzieren. Somit kann die gleichzeitige Verabreichung von Gefitinib mit Induktorpräparaten des CYP3A4-Isoenzyms, wie z Phenytoin, CarbamazepinBarbiturate, Tinktur von Johanniskraut, kann die Wirksamkeit von Gefitinib reduzieren.

Spezielle Anweisungen:

Bei der Entscheidung, ob Irress® in der ersten Therapielinie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC verschrieben werden soll, wird empfohlen, die Mutation der EGFR (epidermal growth factor receptor) Mutation im Tumorgewebe bei allen Patienten zu empfehlen. Wenn eine Tumorgewebeprobe nicht zum Testen verfügbar ist, kann zirkulierende Tumor-DNA, die aus Blutproben (Plasma) erhalten wird, verwendet werden.

Um Mutationen in Tumorgewebeproben und zirkulierender Tumor-DNA zu bestimmen, ist es wichtig, dass eine validierte und zuverlässige Technik gewählt wird, um mögliche falsch-negative und falsch-positive Ergebnisse zu minimieren.

In der ersten Therapielinie kann Iress® bei Patienten ohne EGFR-Mutation nicht anstelle einer Chemotherapie eingesetzt werden.

Manchmal bemerkten Patienten, die die Präparation von Iress® einnahmen, interstitielle Lungenschäden, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang. Mit der Zunahme der Symptome wie Kurzatmigkeit, Husten, Fieber, sollte die Verwendung des Medikaments gestoppt und sofort untersucht werden. Wenn bei dem Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung festgestellt wurde, wird die Herstellung von Iress® abgebrochen und der Patient entsprechend behandelt.

Die häufigste Entwicklung von interstitiellen Lungenläsionen wurde in Japan beobachtet (ca. 2% der 27.000 Patienten, die Iress® einnahmen) im Vergleich zu anderen Ländern (0,3% der 39.000 Patienten).

Unter den Faktoren, die das Risiko einer interstitiellen Lungenverletzung erhöhen, waren: Rauchen, schwerer Allgemeinzustand (PS> 2), normales Lungengewebe laut Computertomographie (<50%), Krankheitsdauer (NSCLC) <6 Monate, interstitielle Pneumonie in Anamnese, (> 55 Jahre), begleitende kardiovaskuläre Erkrankungen.

Vor dem Hintergrund der Einnahme des Medikaments Iress® kam es zu einer asymptomatischen Erhöhung der Aktivität von "Leber" -Transaminasen und Bilirubin-Spiegeln, selten entwickelten Hepatitis. Es gibt Berichte über isolierte Fälle von Leberinsuffizienz, in einigen Fällen tödlich, und es wird empfohlen, dass die Leberfunktion regelmäßig ausgewertet wird. Bei einer deutlichen Erhöhung der Transaminasenaktivität und des Bilirubinspiegels sollte das Medikament abgesetzt werden.

In klinischen Studien des Medikaments Iress® wurden kardiovaskuläre Komplikationen festgestellt. Die Kommunikation mit der Verwendung von Iress® wurde nicht hergestellt.

Bei Patienten, die WarfarinDie Prothrombinzeit sollte regelmäßig überwacht werden.

Bei Auftreten von schwerem oder anhaltendem Durchfall, Übelkeit, Erbrechen oder Anorexie sollte der Patient sofort einen Arzt aufsuchen.

Bei akuter Entwicklung oder Verschlimmerung der Anzeichen und Symptome einer Keratitis: Augenentzündung, Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit, Sehstörungen, Schmerzen und / oder Rötung der Augen sollte der Patient sofort einen Augenarzt aufsuchen. Bei der Bestätigung einer ulzerativen Keratitis sollte die Therapie mit Iress® abgebrochen werden.Wenn die Symptome nach der Wiederaufnahme von Iress® anhalten oder erneut auftreten, sollte der vollständige Entzug dieses Arzneimittels in Betracht gezogen werden.

Bei der Anwendung von Iress® in Kombination mit einer Strahlentherapie als Erstlinientherapie bei Kindern mit Hirnstammgliom oder nicht radikal remobilisiertem Gliom mit supratentoriellem Ort wurden 4 Fälle (ein Todesfall) von Hirnblutungen berichtet. Ein weiterer Fall von Hirnblutung wurde bei einem Kind mit Ependymom mit Monotherapie mit Iress® festgestellt. Bei Erwachsenen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs sind diese Nebenwirkungen bei Behandlung mit Iress® in keinem Fall dokumentiert. Bei Patienten auf dem Hintergrund der Iress®-Präparation wurden Fälle von Perforationsentwicklung des Gastrointestinaltraktes berichtet. In den meisten Fällen ist dies mit anderen bekannten Risikofaktoren, wie die gleichzeitige Verwendung von Steroiden, NSAIDs, eine Geschichte von Magengeschwüren, Alter, Rauchen, das Vorhandensein von Metastasen im Dickdarm an der Stelle der Perforation verbunden.

Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Iress® und mindestens 3 Monate nach der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Patienten mit seltenen Erbkrankheiten, wie Laktoseintoleranz, Laktasemangel oder Malabsorptionssyndrom, sollten aufgrund des Vorhandenseins von Laktose in der Formulierung mit Vorsicht behandelt werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Da während der Behandlung mit Iress® Nebenwirkungen wie Asthenie, Übelkeit und Erbrechen auftreten können, ist beim Autofahren und bei anderen potenziell gefährlichen Tätigkeiten, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit der psychomotorischen Reaktionen erfordern, Vorsicht geboten.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 250 mg.

Verpackung:

Für 10 Tabletten in einer Blisterpackung aus PVC / Aluminium, 3 Blisterpackungen pro Packung Aluminiumfolie.

Das Paket, zusammen mit der Anweisung für den medizinischen Gebrauch, wird in einer Pappschachtel mit der Kontrolle der ersten Autopsie gelegt.

Lagerbedingungen:

Bei Temperaturen nicht höher als 30 ° C, in der Originalverpackung.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

4 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:П N016075 / 01

Datum der Registrierung:06.10.2009 / 10.07.2017

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:AstraZeneca UK LtdAstraZeneca UK Ltd Großbritannien

Hersteller: & nbsp;

ASTRAZENECA UK, Ltd. Großbritannien

Darstellung: & nbsp;AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.AstraZeneca Pharmaceuticals Ltd.

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;27.11.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Iressa® (Iressa®)