Bendamustin - Gebrauchsanweisungen, Dosierung, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Klinische und pharmakologische Gruppe: & nbsp;

Antineoplastische Mittel

In der Formulierung enthalten

Ribomustin

Pulver d / Infusion

Astellas Farma Europe BV Niederlande

In der Liste enthalten (Verordnung der Regierung der Russischen Föderation Nr. 2782-r vom 30.12.2014):

VED

АТХ:

L.01.A.A.09 Bendamustin

Pharmakodynamik:

Bendamustin ist ein Medikament mit Antitumorwirkung.

Bendamustin hat eine antineoplastische Wirkung, die in zahlreichen Studien bestätigt wurde in vitro an verschiedenen Tumorzelllinien, wie Brustkrebs, nicht-kleinzelligem und kleinzelligem Lungenkrebs, Eierstockkrebs und verschiedenen Arten von Leukämie, sowie Dickdarmkrebs, Melanom, Nierenzellkarzinom, maligne Neoplasien der Prostata und des Gehirns und in vivo - auf verschiedenen experimentellen Modellen von Tumoren - Melanom, Brustkrebs, Sarkom, Lymphom, Leukämie und kleinzelligem Lungenkrebs.

Bendamustin fördert die Vernetzung von DNA-Molekülen aufgrund von Alkylierung. Dadurch wird die Matrixfunktion der DNA und ihre Synthese verletzt. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Bendamustin hat zusätzliche antimetabolische Eigenschaften (Purin-Analog-Effekt).

Bendamustin zeigt praktisch keine Kreuzresistenz in menschlichen Tumorzelllinien mit unterschiedlichen Resistenzmechanismen.

In klinischen Studien wurde festgestellt, dass es keine vollständige Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen oder Alkylaten gibt.

Pharmakokinetik:

Stoffwechsel

Bendamustinhydrochlorid wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Der Hauptweg, um Bendamustinhydrochlorid aus dem Körper zu entfernen, ist seine Hydrolyse. Bei der Bildung von Gamma-Hydroxybendamustin (M3) und N-Desmethylbendamustin (M4) ist das Cytochrom P450 Isoenzym CYP1A2 in der Leber beteiligt. In vitro Bendamustin hemmt CYP1A4, CYP2C9 / 10, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 nicht.

Verteilung

Nach einer einzigen 30-minütigen intravenösen Infusion Bendamustin in einer Dosis von 120 mg / m² Die β-Phaseneliminierung (Halbwertszeit von β) beträgt 28,3 Minuten.

V_d mit einer 30-minütigen intravenösen Infusion beträgt 19,3 Liter, mit der anschließenden systematischen Einführung und Erreichung von CSS V_d - von 15,8 bis 20,5 Liter.

Im systemischen Kreislauf Bendamustin bindet aktiv an Plasmaproteine (> 95%), hauptsächlich mit Albumin.

Die Fähigkeit von Bendamustin, an Blutplasmaproteine zu binden, wird bei niedrigen Konzentrationen von Albumin im Blutplasma bei Patienten über 70 Jahren und in fortgeschrittenen Tumorstadien nicht beeinträchtigt.

Elimination und Ausscheidung

Der durchschnittliche Wert der Gesamtclearance nach einer 30-minütigen intravenösen Infusion des Arzneimittels an 12 Personen bei einer Dosis von 120 mg /m² war 639,4 ml / min.

Etwa 20% der verabreichten Dosis des Arzneimittels wurden über 24 Stunden durch die Nieren ausgeschieden.

Pharmakokinetik in verschiedenen Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Bei 30-70% Tumorschädigung der Leber und leicht eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin <1,2 mg / dl) unterschied sich die Pharmakokinetik nicht signifikant von der bei Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion in Bezug auf C_max, T_max, AUC, Eliminationshalbwertszeit, V_d und Ausscheidung.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: pharmakokinetische Parameter bei Patienten mit Clearance Kreatinin> 10 ml / min, einschließlich denen auf Dialyse, unterschieden sich nicht signifikant von denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in Bezug auf C_max, T_max, AUC, Eliminationshalbwertszeit, V_d und deduzieren.

Ältere Patienten: Patienten, die älter als 84 Jahre waren, wurden nicht in die Studie zur Pharmakokinetik von Bendamustin eingeschlossen. Bei Patienten über 18 und unter 84 Jahren unterschieden sich die pharmakokinetischen Parameter nicht signifikant.

Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik, abhängig von der Rasse.

Indikationen:

Chronischer lymphatischer Leukämie; Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom in Monotherapie bei Patienten, die mit oder vor dem Hintergrund von oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Therapie mit Rituximab und in Kombinationstherapie als Erstlinientherapie Fortschritte gemacht haben.

ICD-10

II.C81-C96.C82 Follikuläres [noduläres] Non-Hodgkin-Lymphom

II.C81-C96.C83 Diffuses Non-Hodgkin-Lymphom

II.C81-C96.C91.1 Chronischer lymphatischer Leukämie

Kontraindikationen:

Chirurgische Eingriffe weniger als 30 Tage vor der Therapie; Infektion, insbesondere begleitet von Leukozytopenie; dasgemessene und schwere Leberfunktionsstörung; Gelbsucht; die Anzahl der Neutrophilen beträgt weniger als 1500 / μl und / oder Thrombozyten weniger als 75.000 / μl; Alter der Kinder (Mangel an Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit); Schwangerschaft; Stillzeit (Stillen); Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder eine der Hilfskomponenten oder deren Unverträglichkeit.

Vorsichtig:

Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Herzerkrankungen (Myokardinfarkt, Episoden von Ischämie, Arrhythmien) müssen sorgfältig das Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht, insbesondere Kalium, und das EKG-Monitoring während der Therapie überwachen.

Es sollte bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht verschrieben werden.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Das Medikament ist in der Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen) kontraindiziert.

Dosierung und Verabreichung:

Intravenös. Zur individuellen Dosisauswahl sollte auf die Literatur verwiesen werden.

Chronischer lymphatischer Leukämie

Bendamustin 100 mg /m² intravenös als 30-minütige Infusion am 1. und 2. Tag jedes 28-Tage-Zyklus (bis zu 6 Zyklen).

Im Falle einer hämatologischen Toxizität Grad 3/4 Toxizität oder hämatologischen ≥ 2 Minuten Schweregrad sollte Bendamustin verabreicht werden, mindestens bis die Wiederfindungsindikatoren absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000 Zellen / mm und Thrombozytenzahl ≥ 75.000 / mm und / oder reduzieren den Schweregrad nicht -hämatologische Toxizität bis zu 1. Grad oder weniger.

Änderung der Dosen für die hämatologische Toxizität: Mit der Entwicklung der Toxizität des Grades 3-4 sollte die Dosis des Arzneimittels in den folgenden Zyklen auf 50 mg reduziert werden.m². Im Falle eines Wiederauftretens der hämatologischen Toxizität des 3.-4. Grades sollte die Dosis des Arzneimittels auf 25 mg / ml reduziert werden.m².

Änderung der Dosen für nicht-hämatologische Toxizität: Bei klinisch signifikanten Anzeichen des Toxizitätsgrads 3-4. Sollte die Bendamustin-Dosis in den folgenden Zyklen auf 50 mg / kg reduziert werden.m².

Non-Hodgkin-Lymphom

Monotherapie. Bendamustin 120 mg /m² in Form einer 60-minütigen Infusion am 1. und 2. Tag jedes 21-Tage-Zyklus (bis zu 8 Zyklen).

Änderung der Dosen für die hämatologische Toxizität: Mit der Entwicklung der Toxizität des 4. Grades sollte die Dosis des Arzneimittels in den nachfolgenden Zyklen auf 90 mg reduziert werden.m². Bei wiederholtem Auftreten einer hämatologischen Toxizität des 4. Grades sollte die Dosis des Arzneimittels auf 60 mg / ml reduziert werden.m².

Änderung der Dosen für nicht-hämatologische Toxizität: Bei der Entwicklung der Toxizität des Grades 3-4 sollte die Bendamustin-Dosis in den folgenden Zyklen auf 90 mg reduziert werden.m². Im Falle eines Wiederauftretens der nicht-hämatologischen Toxizität des 3.-4. Grades sollte die Dosis des Arzneimittels auf 60 mg / ml reduziert werden.m².

Kombinierte Therapie. Bendamustin in einer Dosis von 60 mg /m² die Oberfläche des Körpers intravenös in Form einer 30-minütigen Infusion täglich von Tag 1 bis Tag 5, Vincristin intravenös am 1. Tag, Prednisolon 100 mg /m² intravenös jeden Tag vom ersten bis zum fünften Tag jedes 21-tägigen Zyklus.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Basierend auf den pharmakokinetischen Daten besteht keine Notwendigkeit für eine Dosisanpassung bei einer Serum-Bilirubinkonzentration <1,2 mg / dl. Bei leichter Leberinsuffizienz sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden. Bei moderater (ALT und / oder ACT Aktivität ist 2,5-10 mal höher als die obere Grenze der Norm oder Serum Bilirubin-Konzentration ist 1,5-3-mal höher als die obere Grenze der Norm) oder schwere Leberinsuffizienz (Serum-Bilirubin-Konzentration über dem Obergrenze der Norm mehr als 3 mal) Bendamustin kann nicht angewendet werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Basierend auf pharmakokinetischen Daten besteht keine Notwendigkeit für eine Dosisanpassung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance> 10 ml / min.

Empfehlungen für die Zubereitung einer Infusionslösung

Der Inhalt der 25 mg-Durchstechflasche wird in 10 ml Wasser zur Injektion verdünnt und bis zur vollständigen Auflösung geschüttelt.

Der Inhalt der 100-mg-Flasche wird in 40 ml Wasser zur Injektion verdünnt und bis zur vollständigen Auflösung geschüttelt.

Das resultierende farblose transparente Konzentrat enthält 2,5 mg / ml Bendamustin. Nach 5-10 Minuten Exposition wird die erforderliche Bendamustin-Dosis in 500 ml 0,9% Natriumchloridlösung zur Infusion gelöst. Die chemische und physikalische Stabilität dieser Lösung wird 5 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Tage bei Lagerung im Kühlschrank aufrechterhalten .

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Präparat unmittelbar nach der Herstellung der Lösung verabreicht werden, wenn die Züchtungsmethode die Möglichkeit einer mikrobiellen Kontamination nicht ausschließt. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht unmittelbar nach der Zubereitung eingeführt wird, ist die Person, die sie zubereitet hat, für die Zeit und die Bedingungen für die Lagerung der fertigen Lösung verantwortlich.

Nebenwirkungen:

Aus dem Herz-Kreislauf-System: oft - Herzrhythmusstörungen, Tachykardie, Blutdrucksenkung; selten - Erguss in der Perikardhöhle; selten akute vaskuläre Insuffizienz; sehr selten - Myokardinfarkt, Herz-Lungen-Insuffizienz, Phlebitis.

Aus dem Atmungssystem: oft - eine Verletzung der Funktion der Atmung, Husten, Kurzatmigkeit, Keuchen, Nasopharyngitis; sehr selten - Lungenfibrose, primäre atypische Pneumonie.

Aus dem blutbildenden System: sehr oft - die Leukopenie, die Neutropenie, die Lymphozytopenie, die Anämie, die Thrombozytopenie; oft blutend; sehr selten - Hämolyse.

Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Entzündung der Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen; oft - Durchfall, Verstopfung, gastroösophagealen Reflux, trockener Mund, erhöhte Aktivität von ALT, AST, alkalische Phosphatase, Bilirubin-Konzentration; sehr selten - hämorrhagische Ösophagitis, Magen-Darm-Blutungen.

Aus dem Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen, Schwindel, Schlaflosigkeit; oft - eine Verletzung von Geschmack, Angst, Depression; selten - erhöhte Schläfrigkeit, Aphonie; sehr selten - Parästhesien, periphere sensorische Neuropathie, Anticholinergisches Syndrom, Ataxie, Enzephalitis.

Dermatologische Reaktionen: sehr oft - Alopezie; oft - Hautausschlag, juckende Haut, trockene Haut, erhöhte Nachtschweiß, Hyperhidrose; sehr selten - Erythem, Dermatitis, Juckreiz, makulopapulöser Ausschlag.

Vom Muskel-Skelett-System: sehr oft - Rückenschmerzen; oft - Arthralgie, Schmerzen in den Gliedern, Schmerzen in den Knochen.

Allergische Reaktionen: häufig - Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Dermatitis, Urtikaria); selten anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktionen; sehr selten - anaphylaktischer Schock.

Auf Seiten des Fortpflanzungssystems: oft - Amenorrhoe; sehr selten - Unfruchtbarkeit.

Lokale Reaktionen: oft - Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem; selten - Nekrose des umgebenden Gewebes.

Andere: sehr oft - Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, Schwäche, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Dehydrierung, Sekundärinfektionen, Hyperurikämie; oft - PeriferÖdem, Hypokaliämie; selten - Sepsis; sehr selten - Tumor-Lyse-Syndrom.

Überdosis:

Bei der Anwendung der maximalen Einzeldosis von 280 mg / m² Patienten an den Tagen 7-21 hatten EKG-Anomalien, einschließlich Verlängerung des QT-Intervalls, Sinustachykardie, Veränderungen im ST-Segment und T-Welle und Blockierung des vorderen Zweiges des linken Zweiges des Bündels.

Das spezifische Gegenmittel ist unbekannt. Im Falle einer möglichen Überdosierung sollte der Patient sorgfältig überwacht werden, einschließlich der Überwachung von hämatologischen und EKG-Parametern. Die Behandlung ist symptomatisch. Dialyse ist unwirksam.

Interaktion:

Es wurden keine speziellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt.

Bendamustin in Kombination mit anderen myelosuppressiven Medikamenten verstärkt die Wirkung von Knochenmarksunterdrückung und toxischen Eigenschaften. Wie andere zytotoxische Medikamente, Bendamustin unterdrückt die Produktion von Antikörpern und erhöht das Infektionsrisiko während der Impfung.

Aktive Metaboliten von Bendamustin, Gamma-Hydroxybendamustin (M3) und N-Desmethyl-Bendamustin (M4) werden durch die Wirkung von CYP1A2 gebildet. Inhibitoren von CYP1A2 (zB Fluvoxamin, Ciprofloxacin) kann möglicherweise die Konzentration von Bendamustin erhöhen und die Konzentration aktiver Metaboliten im Blutplasma reduzieren. Induktivitäten CYP1A2 (zum Beispiel Omeprazol(Rauchen) kann möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Bendamustin reduzieren und die Konzentration seiner aktiven Metaboliten im Blutplasma erhöhen. Vorsicht ist bei der Anwendung von CYP1A2-Inhibitoren oder -Induktoren geboten oder die Möglichkeit einer alternativen Behandlung in Erwägung gezogen.

Spezielle Anweisungen:

Reduktion von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten, normalerweise beobachtet an den Tagen 14-20, Erholung - nach 3-5 Wochen.

Mit der Anwendung von Bendamustin hat sich die Funktion der Nieren verändert, so dass während der Behandlung eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion sichergestellt werden muss.

Die Behandlung mit Bendamustin sollte unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden, der Erfahrung mit Antitumormitteln hat.

Vor dem Hintergrund der Therapie sollte regelmäßig, mindestens einmal pro Woche, die Leistung der peripheren Blut- und Leberenzyme beobachtet werden.

Bendamustin hat eine teratogene und mutagene Wirkung. Patienten, die sich vor Therapiebeginn und mindestens sechs Monate nach dem Ende der Behandlung befinden, sollten zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Männern wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung auf die Kryokonservierung von Spermien zurückzugreifen, da das Risiko der Unfruchtbarkeit durch die Einnahme dieses Medikaments erhöht ist.

Bei Kontakt mit Haut und Schleimhäuten mit Seife und Wasser abwaschen.

Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Mechanismen zu verwalten

Studien über die Wirkung der Droge auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu fahren, wurden nicht durchgeführt. Während der Therapie mit dem Medikament gab es jedoch Ataxie, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit. Wenn solche Ereignisse festgestellt werden, sollten die Patienten das Fahren und die Handhabung von Maschinen vermeiden.

Anleitung

Bendamustin (Bendamustinum)