Tayverb - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Aktive SubstanzLapatinibLapatinib

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Pillen nach innen

Dosierungsform: & nbsp;Filmtabletten

Zusammensetzung:

Komponente	Inhalt in 1 Tablette,
	mg
Kerntablett:
*Aktive Substanz:*
Lapatinib-Ditosylat	405,0
Monohydrat, in Bezug auf Lapatinib	250,0
*Hilfsstoffe:*
Zellulose mikrokristallin	387,0
Povidon K30	58,5
Carboxymethylstärke von Natrium (Typ A)	40,5
Magnesiumstearat	9,0
Gereinigtes Wasser¹	q.s.
Tablet-Gehäuse:
Drop * gelb YS-1-12524-EIN, enthält:	27,0
- Hypromellose	17,23
- Titandioxid	7,13
- Eisenoxidoxid rot (E172)	0,005
- Eisenoxidoxid gelb (E172)	0,21
- Macrogol-400	2,16
- Polysorbat-80	0,27

1 - während der Produktion entfernt.

Beschreibung:

Tabletten sind oval, bikonvex, von hellgelb bis gelb, filmbeschichtet. Eine Seite der Tablette ist glatt, die andere ist mit einer Inschrift graviert "GS XJG".

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel. Reversibler Tyrosinkinaseinhibitor.

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.07 Lapatinib

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Lapatinib ist ein neuer reversibler, selektiver intrazellulärer Tyrosinkinasehemmer, an den sich bindet EGFR (epidermal Wachstum Faktor Rezeptor, Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors, ErbBl) und IHR2 (Mensch epidermal Wachstum Faktor Rezeptor, Rezeptor von menschlichen epidermalen Wachstumsfaktor, ErbB2) -Rezeptoren. Es unterscheidet sich von anderen schnell reversiblen Tyrosinkinase-Inhibitoren durch langsamere Dissoziation mit ErbB 1 und ErbB2-Rezeptoren (die Dissoziationsdauer des 50% -Liganden aus dem Ligand-Rezeptor-Komplex beträgt etwa 300 min).

Zusätzlich zu seiner eigenen Aktivität im vitro Die additive Aktivität von Lapatinib und Fluorouracil (aktiver Metabolit von Capecitabin) wurde gezeigt, wenn es in Kombination mit vier Linien von Tumorzellen verwendet wurde. Die inhibitorische Wirkung wurde auf mit Trastuzumab behandelte Zellen untersucht. Die Kombination von Lapatinib und Trastuzumab kann einen additiven Wirkmechanismus sowie mögliche nicht-parallele Mechanismen zur Überwindung der Resistenz gegen anti-HE liefernR Therapie.

Lapatinib zeigte eine signifikante Aktivität in den Linien NICHTR2-positiv Tumorzellen in Medien enthalten Trastuzumab, und in Kombination mit Trastuzumab zeigte eine synergistische Wirkung in diesen Zelllinien. Diese Ergebnisse demonstrieren Abwesenheit von Kreuzresistenz zwischen zwei Liganden Rezeptor IHR2 (ErbUM 2).

Pharmakokinetik:

Absaugung

Die Absorption von Lapatinib nach oraler Verabreichung ist unvollständig und variabel. Der Variabilitätskoeffizient der Fläche unter pharmakokinetisch die Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) ist ab 50 % bis zu 100%. Lapatinib ist im systemischen Blutstrom im Durchschnitt 0,25 Stunden (Bereich 0-1,5 h) definiert. Die maximale Konzentration von Lapatinib im Blutplasma (C_ma_x) wird ungefähr 4 Stunden nach dem Empfang erreicht.

VON_m_Oh im Gleichgewichtszustand mit einer täglichen Aufnahme von 1.250 mg ist ein Durchschnitt von 2,43 (1,57-3.77) μg / ml und AUC = 36.2 (23.4-56,0) μg x Stunde / ml.

Die systemische Exposition von Lapatinib erhöht sich, wenn das Arzneimittel gleichzeitig mit der Nahrung eingenommen wird.

Bei Einnahme mit wenig (5% Fett oder 500 Kalorien) oder hohem (50% Fett oder 1000 Kalorien) erhöht sich der AUC - Fettgehalt um das 3 - bis 4fache (C_m_Oh - ungefähr 2,5 bzw. 3 Mal).

Verteilung

Lapatinib hat einen hohen Bindungsgrad (mehr als 99%) mit Albumin und Alpha-1-saurem Glycoprotein von Blutplasma. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Lapatinib ist ein Substrat für die Träger von BCRP (Brustkrebsresistenzprotein, ABCG2 - ATP-bindender Kassettentransporter G2) und P-Glycoprotein (ABCB1 ATP-bindender Kassettentransporter B1). Auch in vitro Lapatinib hatte eine hemmende Wirkung auf Vektordaten. Die klinische Bedeutung dieser Wirkungen und die Wirkung auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel sowie Arzneimittel, die eine Antitumoraktivität aufweisen, ist noch nicht bekannt. Lapatinib hemmt leicht den Transport von organischen Anionen (OAT) oder den Transporter von organischen Kationen (OCT).

Stoffwechsel

Lapatinib wird einem intensiven Metabolismus unterzogen, hauptsächlich durch die Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A5, in geringerem Maße durch die Isoenzyme CYP2C19 und CYP2C8 unter Bildung verschiedener oxidierter Metaboliten. Lapatinib bei klinisch signifikanten Konzentrationen hemmt die Isoenzyme CYP3A und CYP2C8 in vitro.

Lapatinib hemmt leicht die folgenden mikrosomalen Leberenzyme: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6.

Bei gesunden Freiwilligen erhalten Ketoconazol (Inhibitor von Isoenzym CYP3A4) in einer Dosis von 200 mg 2 mal / Tag für 7 Tage, systemische Verteilung von Lapatinib erhöht etwa 3,6-fach, Halbwertszeit - 1,7-fach.

Bei gesunden Freiwilligen erhalten Carbamazepin (Induktor von Isoenzym CYP3A4) bei einer Dosis von 100 mg 2 mal / Tag für 3 Tage und 200 mg 2 mal / Tag für 17 Tage, die systemische Verteilung von Lapatinib sank um 72%.

Ausscheidung

Die Halbwertszeit von Lapatinib (T _1/2) erhöht sich dosisabhängig bei Einnahme von Einzeldosen. Der Gleichgewichtszustand wird nach 6-7 Tagen Lapatinib, T erreicht_1/2Gleichgewichtszustand ist 24 Stunden.

Lapatinib wird hauptsächlich über den Darm ausgeschieden: durchschnittlich 27% (von 3% bis 67%) in unveränderter Form, weniger als 2% der akzeptierten Dosis werden von den Nieren in unveränderter Form und in Form von Metaboliten ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik von Lapatinib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten unter Hämodialyse wurde nicht speziell untersucht. aber Es ist unwahrscheinlich, dass der Effekt einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Lapatinib, da die Nieren weniger als 2% der verabreichten Dosis (in Form von Lapatinib und seinen Metaboliten) produzieren.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde mit mäßigen (n= 8) und schwer (n= 4) Verletzungen der Leberfunktion. AUC Lapatinib nach einmaliger oraler Einnahme von 100 mg erhöht sich bei Patienten mit mittelschwerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörung um ca. 56% bzw. 85%. Zuordnen Lapatinib Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht eingenommen werden. Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz in der Anamnese werden zur Senkung der Lapatinib-Dosis empfohlen. Es ist notwendig, die Therapie mit Lapatinib, ohne die anschließende Wiederaufnahme seiner Verwendung, bei Patienten mit schwerer Hepatotoxizität, die vor dem Hintergrund seiner Verwendung entwickelt wurde, abzuschaffen.

Indikationen:

Lokal verteilt oder metastasierendem Brustkrebs mit Überexpression IHR2:

- in Kombination mit Capecitabin bei Patienten, die zuvor Anthracycline und Taxane erhalten hatten, die eine Progression mit oder nach einer Trastuzumab-Therapie hatten, ernannt über metastasierten Krebs.

Metastasierter Brustkrebs mit Überexpression IHR2:

- in Kombination mit Trastuzumab bei Patienten mit Fehlen der Expression von Hormonrezeptoren, bei denen es eine Progression mit oder nach einer Trastuzumab-Therapie gab beim Kombination mit Chemotherapie, für metastasierten Krebs ernannt.

Metastasierter Brustkrebs mit Überexpression von HER2 und Hormonrezeptoren:

- in Kombination mit einem Aromatasehemmer bei postmenopausalen Patienten.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Lapatinib oder eine andere Komponente des Arzneimittels. Schwangerschaft und Stillzeit. Kindheit (keine Erfahrung der Verwendung).

Vorsichtig:

Bedingungen, die zu einem linksventrikulären Ausfall führen können.

Funktionsverstöße Leber mäßiger oder schwerer Grad (7 oder mehr auf der Child-Pugh-Skala).

Alter über 65 Jahre.

Schweres Nierenversagen

Es sollte den gleichzeitigen Empfang von Induktoren oder Mächtigen vermeiden Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4, Grapefruitsaft.

Gleichzeitige Verabreichung mit moderaten Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN4. Es ist notwendig, den gleichzeitigen Empfang mit Medikamenten zu vermeiden, welche sind Substrate Isozyme CYP3EIN4 und CYP2C8 mit einem engen therapeutischen Bereich.

Es ist notwendig, den gleichzeitigen Empfang mit Medikamenten zu vermeiden, Erhöhung des pH-Wertes des Magensaftes (verringerte Löslichkeit und Absorption von Lapatinib).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Fruchtbarkeit

Keine Daten.

Schwangerschaft

Es gab keine relevanten und gut kontrollierten Studien zu Lapatinib bei Schwangeren. Die Wirkung von Lapatinib auf den Fötus ist unbekannt. Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden und eine Schwangerschaft während der Lapatinib-Behandlung vermeiden.

Lapatinib hatte in Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen keine teratogenen Eigenschaften, war aber gleichzeitig die Ursache einiger Entwicklungsstörungen, wenn es in Dosen verwendet wurde, die für die Mutter toxisch waren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lapatinib in der Muttermilch. Aufgrund der Tatsache, dass viele Medikamente in die Muttermilch gelangen, wird während der Lapatinib-Therapie empfohlen, das Stillen wegen des möglichen Auftretens von unerwünschten Merkmalen zu beenden Reaktionen in einem Säugling.

Dosierung und Verabreichung:

Das Medikament Tyverb wird 1 Stunde vorher eingenommen Essen oder 1 Stunde nach dem Essen. Die empfohlene Tagesdosis kann nicht in Empfänge unterteilt werden.

Verpasste Dosen von Lapatinib werden nicht aufgefüllt, d. H. Verpasste Dosen nicht einnehmen und die Intervalle zwischen den Dosen verringern.

Lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs mit Überexpression IHR2

In Kombination mit Capecitabin

Die empfohlene Dosis von Lapatinib beträgt 1250 mg (fünf Tabletten) einmal täglich, täglich in Kombination mit Capecitabin. Die empfohlene Dosis von Capecitabin beträgt 2000 mg / m²Tag, in 2 geteilten Dosen (alle 12 Stunden) täglich von 1 bis 14 Tage 21-tägiger Therapiezyklus. Es wird empfohlen, dass Capecitabin mit Essen oder innerhalb von 30 Minuten nach dem Essen.

In Kombination mit Trastuzumab

Die empfohlene Dosis von Lapatinib beträgt 1000 mg (vier Tabletten) einmal täglich, täglich in Kombination mit Trastuzumab.

Die empfohlene Dosis von Trastuzumab beträgt 4 mg / kg als intravenöse Initialdosis, dann 2 mg / kg intravenös einmal wöchentlich.

Hormonrezeptor-positiver metastasierender Brustkrebs mit Überexpression IHR2

Die empfohlene Dosis von Lapatinib beträgt einmal täglich 1500 mg (sechs Tabletten) in Kombination mit einem Aromatasehemmer.

Die empfohlene Dosis von Letrozol (eines der möglichen Arzneimittel - Aromatasehemmer) beträgt in Kombination mit Lapatinib 2,5 mg einmal täglich täglich. Ob Lapatinib Wird in Kombination mit einem anderen Aromatasehemmer verschrieben, ist es notwendig, das Regime zu studieren Dosierung entsprechende Vorbereitung dieser Gruppe.

Suspension von Lapatinib oder Dosisreduktion (alle Indikationen)

Störungen des Herz-Kreislauf-Systems

Die Behandlung mit Lapatinib sollte abgesetzt werden, wenn Symptome einer Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) bis Grad 3 oder höher (gemäß den allgemeinen Toxizitätskriterien des National Onkologieinstitut der USA) oder bei Unterschreiten der zulässigen Norm. Die Behandlung mit Lapatinib kann frühestens nach 2 Wochen in einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden (reduziert von 1000 mg / Tag auf 750 mg / Tag mit der Verabredung einer Kombination mit Trastuzumab, von 1.250 mg / Tag auf 1000 mg / Tag, wenn eine Kombination mit Capecitabin oder mit 1500 mg / Tag bis zu 1250 mg / Tag für Verschreibungen mit einem Aromatasehemmer), wenn die LVEF innerhalb der normalen Grenzen liegt und der Patient keine Symptome einer Herzinsuffizienz aufweist. Berichten zufolge treten die meisten Fälle einer LVEF-Abnahme während der ersten 12 Wochen der Behandlung auf, aber es gibt keine ausreichenden Daten über die Langzeitwirkungen von Lapatinib.

Interstitielle Lungenerkrankung und / oder Pneumonitis

Die Behandlung mit Lapatinib sollte abgesetzt werden, wenn pulmonale Symptome auftreten, die auf die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung und / oder Pneumonitis des Grades 3 oder höher hinweisen (gemäß den allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten).

Durchfall

Die Behandlung mit Lapatinib sollte bei Patienten mit Grad 3 Diarrhoe oder Grad 1 oder 2 mit komplizierten Symptomen (nach den allgemeinen Kriterien für die Toxizität des National Cancer Institute der USA) (spastische Bauchschmerzen von mäßig bis schwer, Übelkeit oder Erbrechen) ausgesetzt werden 2. Grad oder höher (gemäß den allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institute der USA), verminderte Leistungsfähigkeit, Fieber, Sepsis, Neutropenie, schwere Blutung oder Dehydratation. Die Behandlung mit Lapatinib kann mit einer niedrigeren Dosis (Reduktion von 1000 mg / Tag auf 750 mg / Tag, von 1.250 mg / Tag auf 1.000 mg / Tag oder von 1.500 mg / Tag auf 1.250 mg / Tag) wieder aufgenommen werden, wenn die Schwere von Durchfall auftritt hat auf 1 Grad und darunter abgenommen. Die Behandlung mit Lapatinib sollte bei Patienten mit Grad-4-Diarrhoe (gemäß den allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten) vollständig abgebrochen werden.

Andere Manifestationen der Drogentoxizität

Die Entscheidung, die Behandlung zu unterbrechen oder eine Unterbrechung der Behandlung mit dem Medikament kann Sein wird genommen, wenn der Ausdruck Entwicklung toxischer Wirkungen, die höher oder gleich dem 2. Grad sind (gemäß den allgemeinen Toxizitätskriterien des National Cancer Institute der USA). Die Behandlung kann in einer Dosis von 1000 mg / Tag bei Verabreichung in Kombination mit Trastuzumab, 1250 mg / Tag in Kombination mit Capecitabin oder 1500 mg / Tag in Kombination mit einem Aromatasehemmer fortgesetzt werden, wenn die Schwere der toxischen Wirkungen zurückgegangen ist bis Klasse 1 und darunter. Bei wiederholten toxischen Wirkungen sollte die Lapatinib-Dosis von 1 LLC mg / Tag auf 750 mg / Tag bei Verabreichung in Kombination mit Trastuzumab von 1250 mg / Tag auf 1000 mg / Tag bei Verabreichung reduziert werden in Kombination mit Capecitabin oder 1500 mg / Tag bis 1250 mg / Tag bei Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer.

Spezielle Patientengruppen

Kinder

Keine Erfahrung der Anwendung.

Ältere Patienten

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Lapatinib bei Patienten vor, die älter als 65 Betten sind.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Erfahrungen mit Lapatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vor, es ist jedoch unwahrscheinlich, dass eine Korrektur des Dosierungsschemas erforderlich ist, da weniger als 2 % Die verabreichte Dosis wird über die Nieren ausgeschieden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Lapatinib wird in der Leber metabolisiert. Moderate und schwere Verletzungen der Leber sind mit einem Anstieg der systemischen Exposition um 56% bzw. 85% verbunden. Es sollte mit Vorsicht verwendet werden Lapatinib Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C auf der Child-Pugh-Skala) ist es notwendig, die Dosis von Lapatinib zu reduzieren.Reduzierung der Dosis von 1250 mg / Tag auf 750 mg / Tag (bei Verabreichung in Kombination mit Capecitabin) oder von 1500 mg / Tag bis 1 mg mg / Tag (bei Verwendung in Kombination mit einem Aromatasehemmer) führt bei solchen Patienten zur Normalisierung AUC. Mit der Entwicklung von schweren Manifestationen der Hepatotoxizität während der Verwendung von Lapatinib, Drogenentzug ist notwendig, Neuzuweisung ist inakzeptabel.

Nebenwirkungen:

Die Sicherheit von Lapatinib wurde in klinischen Studien sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit Trastuzumab, Capecitabin und Letrozol untersucht. Post-Registrierungsdaten entsprechen Daten, die während klinischer Studien erhalten wurden.

Die unerwünschten Erscheinungen, die im folgenden aufgeführt sind, sind in Übereinstimmung mit der Organschwäche, den Organsystemen und der Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiert: Häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und <1/10), selten (≥ 1/1 000 und <1/100), selten (≥ 1/10 000 und <1/1 000), selten (<1/10 000, einschließlich Einzelfälle).

Monotherapie mit Lapatinib

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Höchst häufig: Anorexie,

Herzkrankheit

Häufig: verringerte LVEF wurde festgestellt in etwa 1% der Patienten, die erhalten haben Lapatinib, und war in mehr als 70% der Fälle asymptomatisch. Nach Abschaffung von Lapatinib zeigten mehr als 70% der Fälle eine Normalisierung oder Besserung mit Seite von LVEF.Eine symptomatische Verringerung der LVEF wurde bei etwa 0,3% der Patienten beobachtet Lapatinib. Die unerwünschten Phänomene, die in diesem Fall beobachtet wurden, umfassten Kurzatmigkeit, Herzversagen, Herzklopfen.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

Selten: interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonitis.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Höchst häufig: Durchfall (der jedoch zu Dehydration führen kann) In den meisten Fällen führte Durchfall 1. oder 2. Grades nicht zum Entzug der Droge), Übelkeit, Erbrechen.

Störungen aus Leber und Gallengängen

Selten: Hyperbilirubinämie, Hepatotoxizität. Eine Erhöhung der Bilirubinkonzentration ist aufgrund der Lapatinib-Hemmung der Konjugation in der Leber von OATP1B1 (ein Polypeptid, das organische Anionen trägt1B1) oder der Hemmung der Bilirubinfreisetzung mit Galle durch P-Glykoprotein oder BCRP möglich.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr oft: ein Ausschlag (einschließlich akneartiger Dermatitis, in den meisten Fällen vorübergehender, nicht erforderlicher Entzug des Rauschgifts).

Oft: Nagelschäden, einschließlich Paronychie.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Sehr oft: Schwäche,

Die Verwendung von Lapatinib in Kombination mit Capecitabin

Zusätzlich zu den Nebenwirkungen, die unter Lapatinib-Monotherapie beobachtet wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet, wenn Lapatinib in Kombination mit Capecitabin bei einer Häufigkeit von mehr als 5% im Vergleich zur Monotherapie mit Capecitabin angewendet wurde.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Sehr oft: Verdauungsstörungen.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr oft: trockene Haut.

Nebenwirkungen, die mit Lapatinib in Kombination mit Capecitabin beobachtet wurden, traten mit der gleichen Häufigkeit wie bei der Monotherapie mit Capecitabin auf.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Sehr oft: Stomatitis, Verstopfung, Bauchschmerzen.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr oft: Palmar-Plantar-Syndrom.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes

Sehr oft: Gliederschmerzen, Rückenschmerzen.

Störungen aus dem Nervensystem

Oft: Kopfschmerzen.

Störungen aus der Psyche

Sehr oft: Schlaflosigkeit.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Sehr oft: Entzündung der Mundschleimhaut.

Die Verwendung von Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab

Bei der Anwendung von Lapatinib in Kombination mit Trastuzumab traten keine zusätzlichen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Lapatinib auf. Es gab eine erhöhte Inzidenz von Kardiotoxizität. aber diese Phänomene waren von Natur und Schwere ähnlich denen, die früher in klinischen Versuchen mit Lapatinib beobachtet wurden.

Die Verwendung von Lapatinib in Kombination mit Letrozol

Zusätzlich zu den unerwünschten Ereignissen, die unter Lapatinib-Monotherapie beobachtet wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen bei Lapatinib in Kombination mit Letrozol bei einer Häufigkeit von mehr als 5% im Vergleich zur Letrozol-Monotherapie beobachtet.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

Sehr oft: Epistaxis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr oft: Alopezie, trockene Haut.

Überdosis:

Es gibt kein spezifisches Antidot für die Hemmung EGFR (ERBB1) und / oder IHR2/neu (ERBB2) Phosphorylierung von Tyrosin.

Die maximale Tagesdosis in klinisch Studien waren 1800 mg.

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Eine häufigere Einnahme des Arzneimittels kann zu einer Erhöhung der Serum-Lapatinib-Konzentrationen führen. Nehmen Sie daher die vergessene Dosis nicht ein und reduzieren Sie die Intervalle zwischen den einzelnen Dosen. Die Einnahme des Medikaments muss ab der nächsten geplanten Tagesdosis wieder aufgenommen werden.

Symptome

Asymptomatische und symptomatische Anzeichen einer Überdosierung wurden bei Patienten festgestellt Lapatinib. Die beobachteten Symptome umfassten Effekte, die mit Nebenwirkungen verbunden waren Lapatinib, und in einigen Fällen Hautulzeration, Sinustachykardie (jedoch mit einem normalen EKG) und / oder Schädigung der Schleimhaut.

Behandlung

Symptomatische Therapie. Ausscheidung Lapatinib-Niere ist aufgrund der hohen Verbindung mit Plasmaproteinen unbedeutend. Daher wird erwartet, dass Hämodialyse wird nicht wirksam sein um die Ausscheidung von Lapatinib zu verbessern.

Eine weitere Behandlung sollte entsprechend den klinischen Indikationen oder Empfehlungen des National Toxicology Center durchgeführt werden, falls verfügbar.

Interaktion:

Inhibitoren oder Induktoren von Isoenzym CYP3EIN kann die Pharmakokinetik von Lapatinib beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Lapatinib und einigen Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN4 (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Grapefruitsaft), muss sorgfältig darauf geachtet werden, den klinischen Zustand des Patienten und mögliche unerwünschte Ereignisse zu überwachen. Bei Bedarf gleichzeitig Anwendungen Patient mit einem potenten Isoenzym-Inhibitor CYP3EIN4 Es ist notwendig, die Dosis von Lapatinib auf bis zu 500 mg / Tag zu reduzieren, die so berechnet wird, dass sie korrigiert wird AUC Lapatinib auf einen Wert, der der Verwendung von Lapatinib ohne Inhibitoren entspricht. Derzeit liegen jedoch keine klinischen Daten zur Anwendung von Lapatinib bei Patienten vor, die einen potenten Inhibitor des Isoenzyms erhalten CYP3EIN4. Nach der Aufhebung eines potenten Inhibitors, erst nach dem Entfernen aus dem Körper, nach etwa 1 Eine Woche sollte die Dosis von Lapatinib wieder auf die empfohlene Dosis erhöhen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lapatinib und bekannten Isoenzym-Induktoren CYP3EIN4 (zum Beispiel Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, St.Johanniskraut), muss darauf geachtet werden, den klinischen Zustand des Patienten und mögliche unerwünschte Phänomene. Bei Bedarf gleichzeitig Anwendungen Patient ist ein starker Isoenzym Induktor CYP3EIN4 Die Lapatinib-Dosis sollte basierend auf der Verträglichkeit ausgewählt werden und schrittweise von 1.250 mg / Tag auf 4.500 mg / Tag oder von 1.500 mg / Tag auf 5.500 mg / Tag erhöht werden. Diese Dosis wird berechnet, um sich anzupassen AUC Lapatinib auf einen Wert, der der Verwendung von Lapatinib ohne Isoenzyminduktoren entspricht CYP3EIN4. Derzeit liegen jedoch keine klinischen Daten zur Anwendung von Lapatinib bei Patienten vor, die einen starken Isoenzyminduktor erhalten CYP3EIN4. Nach Aufhebung des starken Isoenzym-Induktors sollte die Lapatinib-Dosis nach nur etwa 2 Wochen wieder auf die empfohlene Dosis reduziert werden. Die Löslichkeit von Lapatinib hängt vom pH-Wert ab. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Substanzen, die den pH-Wert des Magensaftes erhöhen, da die Löslichkeit und Absorption von Lapatinib abnehmen kann. Vorbehandlung mit einem Protonenpumpenhemmer (z.B, Esomeprazol) reduzierte die Lapatinib-Aktivität um durchschnittlich 27% (von 6% bis 49%). Dieser Effekt nimmt mit zunehmendem Alter von etwa 40 Jahren auf 60 Jahre ab. Daher sollte Vorsicht geboten sein Lapatinib Patienten, Wer nahm Protonenpumpenhemmer.

Lapatinib hemmt im vitro Isoenzym CYP3EIN4 in klinisch signifikanten Konzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Lapatinib mit oral verabreichtem Midazolam führt zu einem Anstieg AUC Midazolam um etwa 45%. Bei intravenöser Verabreichung von Midazolam trat kein klinisch signifikanter Anstieg auf AUC. Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig Anwendung von Lapatinib mit oral verabreichten Arzneimitteln mit einem engen therapeutischen Bereich, die die Substrate des Isoenzyms sind CYP3EIN4.

Lapatinib hemmt CYP2C8 im vitro in klinisch signifikanten Konzentrationen. Vorsicht ist geboten benutzen Lapatinib bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, bei denen es sich um Substrate handelt CYP2C8.

Die gleichzeitige Anwendung von Lapatinib mit Paclitaxel erhöht die Wirkung von Paclitaxel um 23% aufgrund der Hemmung durch Lapatinib CYP2C8 und / oder P-Glycoprotein (Pgp). Erhöhte Inzidenz und Schwere von Durchfall und Neutropenie wurde beobachtet beim Die Verwendung einer Kombination von Lapatinib und Paclitaxel in klinischen Studien. Empfohlen mit Vorsicht benutzen Lapatinib gleichzeitig mit Paclitaxel.

Die gleichzeitige Anwendung von Lapatinib mit Docetaxel hatte keinen signifikanten Einfluss auf AUC oder mit_m_Oh irgendwelche aktiven Substanzen. Es gab jedoch eine Zunahme der Inzidenz von Docetaxel-induzierter Neutropenie. Gleichzeitige Anwendung von Lapatinib mit Irinotecan (wenn es als Teil einer Behandlung verabreicht wird) FOLFIRI) hat zu einem Anstieg geführt AUC ein aktiver Metabolit von Irinotecan, SN-38, um etwa 40%. Der genaue Mechanismus dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Empfohlen mit Vorsicht benutzen Lapatinib gleichzeitig mit Irinotecan. Lapatinib ist ein Substrat für Transportproteine Pgp und BCRP. Inhibitoren und Induktoren dieser Proteine können die Aktivität und / oder Verteilung von Lapatinib verändern.

Lapatinib hemmt Transportprotein Pgp im vitro in klinisch signifikanten Konzentrationen. Die gleichzeitige Anwendung von Lapatinib mit Digoxin führt zu einem Anstieg AUC Digoxin bei etwa 98 %. Vorsicht sollte ausgeübt werden benutzen Lapatinib bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, bei denen es sich um Substrate handelt PgP.

Lapatinib hemmt Transportproteine BCRP und OATP1B1 im vitro. Die klinische Bedeutung dieser Effekte wurde nicht untersucht, aber es ist möglich, dass Lapatinib kann beeinflussen über die Pharmakokinetik von Substraten BCRP (z. B. Topotecan) und OATP1B1 (z. B. Rosuvastatin).

Die Anwendung von Lapatinib in Kombination mit Capecitabin, Letrozol oder Trastuzumab hat keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Arzneimittel. Die Bioverfügbarkeit von Lapatinib hängt von der Nahrungsaufnahme ab.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Lapatinib sollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von Antitumor-Medikamenten hat.

Kardiotoxizität

Die Anwendung von Lapatinib wurde von einer Abnahme der LVEF begleitet. Vor Beginn der Behandlung muss die LVEF bestimmt werden, um sicherzustellen, dass die LVEF innerhalb akzeptabler Grenzen liegt. Während der Behandlung mit Lapatinib sollte die Kontrolle der LVEF so fortgesetzt werden, dass sie ihre Abnahme über akzeptable Grenzen hinaus nicht verfehlt. Eine kleine, konzentrationsabhängige Zunahme des Intervalls QTc beobachtet in einer unkontrollierten Open-Label-Studie mit zunehmender Lapatinib-Dosis bei Patienten mit einem gemeinsamen Tumorprozess. Bei der Verschreibung von Lapatinib an Patienten sollte Vorsicht walten gelassen werden. Wo ist schon oder kann eine Verlängerung des Intervalls sein QTc, einschließlich Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, angeborenes Syndrom eines verlängerten QT-Intervalls; Patienten erhalten Antiarrhythmika oder andere Medikamente, die führen zu einer Verlängerung des Intervalls QT. Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie sollten vor Beginn von Lapatinib behandelt werden.

Interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis

Es gibt Berichte über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung und Pneumonitis aufgrund von Lapatinib. Die Patienten sollten unter der Aufsicht eines Spezialisten stehen, um das Auftreten pulmonaler Symptome zu vermeiden, die auf die Entwicklung von interstitiellen Lungenerkrankungen und / oder Pneumonitis hinweisen.

Durchfall

Es gab Berichte über Fälle von Durchfall, einschließlich schwerer Diarrhoe, mit Lapatinib-Behandlung.Durchfall kann schwerwiegend sein, Fälle mit tödlichem Ausgang wurden beschrieben.Typischerweise trat Diarrhoe in den frühen Stadien der Lapatinib-Behandlung auf, wobei fast die Hälfte dieser Patienten innerhalb der ersten 6 Tage Durchfall entwickelten. Durchfall dauert in der Regel 4-5 Tage. Lapatinib-induzierte Diarrhoe manifestiert sich in der Regel in einem leichten Grad; Durchfall 3. und 4. Grad (gemäß den allgemeinen Kriterien der Toxizität des National Cancer Institute der USA) wird in weniger als 10% bzw. weniger als 1% der Patienten beobachtet. Früherkennung und rechtzeitige Behandlung sind von großer Bedeutung für die optimale Kontrolle von Durchfallerkrankungen. Die Patienten sollten angewiesen werden, alle Symptome einer Darmentleerung sofort zu melden. Es wird eine rechtzeitige Behandlung von Durchfall mit Antidiarrhoika (zum Beispiel Loperamid) nach dem ersten Fall von ungeformten Stuhl empfohlen. Bei starkem Durchfall kann die Verabreichung von Elektrolyten und Flüssigkeiten zur Aufrechterhaltung eines angemessenen Wasser-Salz-Metabolismus (oral oder intravenös), die Anwendung von Antibiotika wie Fluorchinolone (besonders wenn Durchfall länger als 24 Stunden dauert, wenn Fieber oder Neutropenie 3. oder 4. auftritt) erforderlich sein Grad), Suspension oder Entzug des Arzneimittels.

Empfängnisverhütung

Während der Therapie mit Lapatinib und mindestens 3 Monate nach dem Ende sollten zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden.

Hepatotoxizität

Manifestationen der Hepatotoxizität (Aktivität von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (ACT), die die obere Grenze der Norm um 3-mal überschreiten; In klinischen Studien (weniger als 1% der Patienten) und in der Zeit nach der Markteinführung wurde der Gehalt an Gesamtbilirubin, der die Obergrenze der Norm um den Faktor 1,5 überschritt, beobachtet. Hepatotoxizität kann schwerwiegend sein. Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet, obwohl ein kausaler Zusammenhang mit der Anwendung von Lapatinib nicht nachgewiesen wurde. Hepatotoxizität kann entstehen während der von einigen Tagen bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie. Es ist notwendig zu überwachen Laborindikatoren der Leberfunktion (Transaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase) vor Beginn der Therapie, danach alle 4-6 Wochen während der Behandlung und nach klinischen Indikationen. Wann schwer Grad Die Verletzung der Leberfunktion erfordert die Abschaffung von Lapatinib, erneute Verabreichung des Medikaments ist inakzeptabel.

Patienten, Träger Allele HLA DQA1 * 02:01 und DRB1 * 07:01, ein erhöhtes Risiko für Hepatotoxizität haben, Bezüglich mit Lapatinib. Bei Patienten, die verwendet haben Lapatinib als Monotherapie ist das Gesamtrisiko schwer zu entwickeln Grad der Störung der Funktion Leber (ALT mehr als 5 mal höher als die Norm, 3. Grad (nach allgemeinen Toxizitätskriterien National Cancer Institute der USA)) war höher (etwa 8%) in DQA1 * 02: 01 Trägern und DRB1 * 07: 01, als für Nicht-Träger (0,5%).

Der Träger des HLA-Allels ist charakteristisch (von 15% bis 25%) der kaukasoiden, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Populationen, aber niedriger (1%) in der japanischen Population.

Bei der Ernennung von Lapatinib Patienten mit bestehenden Verletzungen der Leberfunktion von einem schweren Grad in der Anamnese empfohlen die Verwendung von Lapatinib in einer reduzierten Dosis. Bei Patienten mit schwerer Hepatotoxizität, die während der Therapie aufgetreten ist, ist es notwendig, abzubrechen Lapatinib und nicht seine Anwendung zu erneuern.

Gleichzeitige Verwendung von Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4

Es ist notwendig, mit der Vorsicht zu ernennen Lapatinib zusammen mit Inhibitoren oder Induktoren des CYP3A4-Isoenzyms aufgrund des Risikos, die systemischen Wirkungen von Lapatinib zu erhöhen bzw. zu verringern.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und andere Aktivitäten zu unternehmen, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, wurde nicht untersucht. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus von Lapatinib kann man die nachteilige Wirkung des Medikaments auf solche Aktivitäten nicht annehmen. Allerdings sollte der Allgemeinzustand des Patienten und das Profil der Nebenwirkungen von Lapatinib berücksichtigt werden, Vorsicht ist geboten, wenn Fahren und andere potenziell gefährliche Aktivitäten erfordern erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit der psychomotorischen Reaktionen.

Formfreigabe / Dosierung:Tabletten mit einer Filmbeschichtung von 250 mg beschichtet.

Verpackung:

10 Tabletten in einer doppelten Aluminiumfolie Blister. Jeder Blister ist durch eine Trennlinie in 2 Teile perforiert. In jedem der Teile sind 5 Tabletten.

Für 7 Blister zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.

2 Kartons in einem Gruppenpaket.

Im Falle der primären, sekundären Verpackung und der Durchführung der Ausgabe Qualitätskontrolle am Produktionsstandort von Glaxo Wellcome SA: 140 Tabletten in einer Durchstechflasche mit Polyethylen hoher Dichte mit einem Anti-Öffnungs-Gerät für Kinder. Die Flasche ist mit einer Schraubkappe verschlossen und ist mit einer Membran aus Papier und Aluminiumfolie, Polyester und Polyethylen versehen. 1 Flasche mit Gebrauchsanweisung in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:Lagerung unter 30 ° C

Von Kindern fern halten!

Haltbarkeit:2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-000782/08

Datum der Registrierung:15.02.2008

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:GlaxoSmithKline Helsker, ZAO GlaxoSmithKline Helsker, ZAO Russland

Hersteller: & nbsp;

GLAXO WILLKOMMEN BETRIEB Großbritannien

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;27.09.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Tayverb® (Tyverb®)