Le traitement par la lénalidomide doit être instauré et réalisé sous la surveillance d'un hématologue ou d'un chimiothérapeute expérimenté.
Programme de protection contre la grossesse
Le strict respect de toutes les exigences du programme de protection contre la grossesse devrait s'appliquer aux femmes et aux hommes.
Pour les femmes ayant un potentiel de fertilité non desservi:
Une patiente ou une femme, partenaire sexuel d'un patient de sexe masculin, n'est PAS considérée comme fertile en présence d'au moins un des facteurs suivants:
- âge ≥ 50 ans et durée de l'aménorrhée naturelle ≥ 1 an *
- échec précoce des ovaires, confirmé par un gynécologue
- salpingo-ovariectomie bilatérale ou hystérectomie dans l'anamnèse
- génotype XY, Syndrome de Turner, anomalie anatomique de l'utérus
* - L'aménorrhée due à un traitement anticancéreux ou pendant l'allaitement n'exclut pas la présence d'un potentiel d'accouchement.
L'utilisation de lénalidomide chez les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé est contre-indiquée dans les cas où les conditions suivantes ne sont pas remplies: une femme
- devrait être informé de l'effet tératogène probable du lénalidomide sur le fœtus
- devrait comprendre la nécessité d'une utilisation continue de méthodes de contraception efficaces dans les 4 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et 4 semaines après la fin du traitement
- même en cas d'aménorrhée, suivre les recommandations pour utiliser une contraception efficace
- être capable de se conformer à toutes les règles de la contraception efficace
- devrait connaître et comprendre les conséquences possibles de la grossesse, ainsi que la nécessité d'un traitement d'urgence pour des conseils en cas de grossesse suspectée
- devrait comprendre la nécessité d'un traitement d'urgence par le lénalidomide immédiatement après avoir reçu des résultats négatifs aux tests de grossesse
- doivent être conscients de la nécessité d'un test et effectuer un test de grossesse toutes les 4 semaines, sauf pour les patients ayant subi une stérilisation par ligature des trompes de Fallope
- doit confirmer qu'il comprend le risque de conséquences indésirables et la nécessité de les prévenir pendant le traitement par le lénalidomide.
Application chez les hommes:
Les données de l'étude de la pharmacocinétique de la lénalidomide chez les volontaires masculins indiquent que pendant le traitement lénalidomide peut être contenue dans des concentrations extrêmement faibles dans le liquide séminal des patients et n'est pas déterminée 3 jours après l'arrêt du médicament chez des volontaires sains (voir "Action pharmacologique, pharmacocinétique"). Par mesure de précaution, compte tenu de la possible réduction du taux d'élimination du lénalidomide dans des groupes spécifiques de patients (chez les patients présentant une insuffisance rénale), pour tous les hommes prenant lénalidomide, les conditions suivantes doivent être remplies: Homme
- devrait comprendre le risque possible d'effets tératogènes du lénalidomide lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme avec un potentiel de procréation préservé
- devrait comprendre la nécessité d'utiliser des préservatifs (même après une vasectomie antérieure) avec contact sexuel avec des femmes enceintes ou des femmes ayant un potentiel reproductif préservé n'utilisant pas de méthodes contraceptives fiables pendant la période de traitement et dans la semaine suivant l'arrêt du traitement et / ou l'achèvement du traitement
- doit comprendre que si sa partenaire tombe enceinte pendant son traitement par lénalidomide ou peu après l'arrêt du traitement par lénalidomide, il doit en informer immédiatement son médecin traitant, et il est recommandé à son partenaire de consulter un tératologue et de consulter un tératologue.
Un médecin qui prescrit un traitement par lénalidomide à des femmes ayant un potentiel de reproduction préservé devrait
- Assurez-vous que le patient répond à toutes les conditions Programmes de prévention de la grossesse, y compris la confirmation qu'elle comprend correctement la situation
- obtenir le consentement du patient pour le respect obligatoire de toutes les conditions du programme susmentionné.
Règles contraceptives
Les femmes ayant un potentiel reproductif préservé doivent utiliser l'une des méthodes de contraception les plus efficaces pendant 4 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et pendant 4 semaines après la fin du traitement par le lénalidomide, même pendant les interruptions du traitement. Une exception est faite par les patients qui, pendant la période spécifiée, s'abstiennent de relations hétérosexuelles, ce qui est documenté mensuellement. Si la patiente ne dispose pas d'une méthode de contraception efficace, elle doit être référée à un gynécologue pour la méthode de contraception efficace. Le patient doit immédiatement commencer à utiliser la méthode efficace de contraception.
Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent:
- Hormonal sous-cutané les implants;
- Dispositifs intra-utérins, attribuer lévonorgestrel;
- Préparations de dépôt Médroxyprogestérone acétate;
- La ligature des trompes de Fallope;
- Vasectomie du partenaire (confirmée par deux analyses négatives du liquide séminal);
- Pilules contenant de la progestérone qui inhibent l'ovulation (par exemple, désogestrel). L'utilisation de contraceptifs oraux combinés n'est pas indiquée chez les patients atteints de MM en raison d'un risque accru de complications thromboemboliques lors d'un traitement combiné par le lénalidomide. Pour une contraception efficace, il est recommandé d'utiliser l'une des méthodes énumérées ci-dessus. Un risque accru de thromboembolie persiste pendant 4-6 semaines après l'arrêt des contraceptifs combinés.
L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite avec l'administration simultanée de dexaméthasone. Patients atteints de neutropénie utilisant comme contraceptifs des implants hormonaux sous-cutanés ou des systèmes intra-utérins qui libèrent lévonorgestrel, il est nécessaire de prescrire prophylaxiquement des antibiotiques en rapport avec un risque accru de complications infectieuses au moment de la mise en place de ces systèmes thérapeutiques.
L'utilisation de systèmes intra-utérins qui libèrent du cuivre n'est généralement pas recommandée en raison du risque élevé de développer des complications infectieuses au moment de l'implantation et une augmentation des pertes sanguines pendant les règles, ce qui peut augmenter la sévérité de neutropénie ou de thrombocytopénie.
Test de grossesse (sensibilité d'au moins 25 mUI / mL) doit être réalisée en présence d'un médecin pour toutes les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé, y compris ceux qui s'abstiennent complètement et continuellement des relations hétérosexuelles. Après que les patients utilisent une méthode de contraception efficace pendant 4 semaines ou plus, les tests sont effectués le jour du traitement ou 3 jours avant la visite chez le médecin traitant, puis toutes les 4 semaines, y compris dans les 4 semaines après la fin du traitement. pour les patients qui ont été confirmés pour être stérilisés par la ligature des trompes de Fallope. Les résultats du test doivent confirmer l'absence de grossesse chez le patient au moment de l'initiation du traitement.
Patient masculin devrait utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pendant une interruption de traitement et dans la semaine qui suit l'arrêt du traitement si son partenaire sexuel est une femme enceinte ou une femme en âge de procréer, n'utilisant pas de méthode de contraception efficace (même si un homme a subi une vasectomie).
Précautions supplémentaires
Les patients ne devraient pas transmettre lénalidomide à d'autres personnes. Les médicaments non utilisés doivent être retournés à l'établissement médical à la fin du traitement.
Les patients ne sont pas autorisés à donner du sang ou du sperme en tant que donneur tout au long du traitement par le lénalidomide et dans la semaine qui suit la fin du traitement.
Matériel didactique, restrictions dans la nomination et la délivrance du médicament
Pour aider les patients à prévenir les effets du lénalidomide sur le fœtus, le titulaire du certificat d'inscription fournira au personnel médical du matériel de formation pour justifier les avertissements concernant la tératogénicité du lénalidomide, recommandera une contraception avant de commencer le traitement et expliquera la nécessité de tests de grossesse. Le médecin doit informer les patients, hommes et femmes, du risque de développer un effet tératogène de la lénalidomide et des mesures strictes pour prévenir la grossesse conformément au programme de protection de la grossesse. Le médecin doit fournir au patient une brochure de formation et une carte de patient. instructions équivalentes en accord avec le système de carte de patient de l'état. Un système de distribution contrôlée comprend l'utilisation de cartes de patient et / ou d'un instrument équivalent pour contrôler le rendez-vous et / ou la distribution du médicament et pour collecter des données détaillées relatives à l'indication, afin de surveiller de près l'utilisation des indications non approuvées. La fédération Russe. Idéalement, un test de grossesse, un rendez-vous de traitement et l'administration de médicaments devraient avoir lieu le même jour. L'administration de lénalidomide aux femmes ayant un potentiel de reproduction préservé devrait se produire au plus tard 7 jours après la nomination d'un traitement et la réception d'un résultat de test négatif pour la grossesse, effectué sous la supervision d'un médecin. Aux femmes en âge de procréer lénalidomide peut être délivré / déchargé pour un maximum de 4 semaines, tandis que pour les autres patients - jusqu'à 12 semaines.
Maladies cardiovasculaires
Infarctus du myocarde
Des cas d'infarctus du myocarde ont été signalés chez des patients lénalidomide, en particulier chez les individus présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire et pendant les 12 premiers mois d'utilisation combinée avec la dexaméthasone. En cas de présence de facteurs de risque, notamment de thromboses dans l'anamnèse, il est nécessaire de surveiller l'état du patient et de prendre des mesures visant à réduire l'influence des facteurs de risque (tabagisme, hypertension, hyperlipidémie) .
Thromboembolie veineuse et artérielle
La thérapie combinée avec le lénalidomide et la dexaméthasone a montré une augmentation de la fréquence des thromboembolies veineuses (principalement thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire), ainsi que de la thromboembolie artérielle (principalement infarctus du myocarde et AVC) chez les patients atteints de myélome multiple. La thromboembolie veineuse était moins souvent observée avec le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisolone pour la première fois diagnostiqués avec MM et avec la monothérapie du syndrome myélodysplasique (voir «Interaction avec d'autres médicaments» et «Effet secondaire»). Par conséquent, il est nécessaire d'observer les patients qui ont des facteurs de risque de thromboembolie, y compris la thrombose dans l'anamnèse. Des mesures doivent être prises pour éliminer les facteurs de risque tels que le tabagisme, l'hypertension, l'hyperlipidémie. La plus grande valeur pronostique a des complications thromboemboliques dans l'anamnèse, un traitement concomitant avec l'érythropoïétine, un traitement hormonal substitutif. Ainsi, les médicaments ayant une activité érythropoïétique, ainsi que d'autres médicaments pouvant augmenter le risque de développer une thrombose (par exemple, un traitement hormonal substitutif) doivent être administrés avec prudence chez le patient prenant lénalidomide avec dexamethasone. Une concentration d'hémoglobine supérieure à 120 g / l suggère l'arrêt du traitement par l'érythropoïétine.
Les médecins et les patients doivent évaluer soigneusement les signes cliniques indiquant une thromboembolie possible. Les patients doivent être avertis sur la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de tels symptômes comme l'essoufflement, la douleur thoracique, l'enflure de l'extrémité supérieure ou inférieure.
Pour la prévention de la thromboembolie veineuse, en particulier chez les patients facteurs de risque supplémentaires, il est recommandé d'utiliser des héparines ou warfarine. La décision de prescrire un traitement antithrombotique devrait être prendre après une évaluation approfondie des facteurs de risque individuels.
Si un patient présente des symptômes de thromboembolie, il est nécessaire d'arrêter le traitement lénalidomide et prescrire un traitement anticoagulant standard. Après L'état du patient est stabilisé par un traitement anticoagulant et les symptômes la thromboembolie sera éliminée, vous pouvez recommencer la lénalidomide à la même dose, avec un rapport bénéfice / risque favorable. Le patient doit poursuivre son traitement anticoagulant tout au long du traitement ultérieur par le lénalidomide.
Neutropénie et thrombocytopénie
Les phénomènes toxiques sévères limitant la dose de lénalidomide sont la neutropénie et la thrombocytopénie. Un test sanguin complet, comprenant la détermination du nombre de leucocytes, numérations sanguines, numération plaquettaire, hémoglobine, hématocrite doit être effectué avant le traitement, chaque semaine pendant les 8 premières semaines de traitement par lénalidomide et ensuite tous les mois pour la surveillance de la cytopénie. Avec le développement d'une neutropénie, une réduction de la dose du médicament peut être nécessaire (voir «Mode d'administration et dose») En cas de survenue d'une neutropénie, l'utilisation de médicaments à facteurs de croissance est conseillée. Les patients doivent être informés de la nécessité d'informer rapidement le médecin de toute augmentation de température. Il devrait être utilisé avec prudence lénalidomide avec d'autres médicaments mielodepressive.
Le premier diagnostic de MM chez les patients recevant lénalidomide en association avec de faibles doses de dexaméthasone
La neutropénie de grade 4 était moins fréquente chez les patients lénalidomide en combinaison avec de faibles doses de dexaméthasone que dans le groupe témoin (8,5% pour un traitement continu ou un traitement pour 18 cycles de quatre semaines du groupe lénalidomide / dexaméthasone, contre 15% dans le groupe recevant du melphalan / prednisone / thalidomide (MAT), voir "Effet secondaire" section). Des épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 sont survenus à la même fréquence dans le groupe lénalidomide / dexaméthasone et dans le groupe de comparaison (0,6 % chez les patients traités par lénalidomide / dexaméthasone par rapport à 0,7% dans le groupe recevant MAT cm. à "Effet secondaire"). Les patients devraient être avisés de signaler rapidement épisodes fébriles, une réduction de la dose peut être nécessaire (voir la section «Posologie et administration»).
Une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 a été moins observée dans le groupe lénalidomide / dexaméthasone que dans le groupe de comparaison (8,1% contre 11,1%, respectivement). Les patients et les médecins sont invités à observer les signes et les symptômes de saignement, y compris les pétéchies et les saignements de nez, en particulier dans les cas où les médicaments concomitants sont susceptibles d'augmenter la tendance hémorragique (voir "Effet secondaire, complications hémorragiques").
Le premier diagnostic de MM chez les patients recevant lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisolone
L'utilisation de lénalidomide avec le melphalan et la prednisolone dans des essais cliniques chez des patients atteints de MM nouvellement diagnostiquée a été accompagnée d'une fréquence plus élevée de neutropénie de grade 4. Les épisodes de neutropénie fébrile de grade 4 étaient rares. L'utilisation du lénalidomide avec le melphalan et la prednisolone chez les patients atteints de MM s'est accompagnée d'une incidence plus élevée de thrombocytopénie de grade 3 et 4. Les patients et les médecins sont invités à observer les signes et les symptômes de saignement, y compris les pétéchies et les saignements nasaux, en particulier dans les cas où les médicaments concomitants sont susceptibles d'augmenter la tendance hémorragique (voir rubrique "Effets secondaires").
MM chez les patients ayant reçu au moins une ligne de traitement
Le risque de développer une neutropénie de grade 4 chez les patients atteints de MM avec administration simultanée de lénalide et de dexaméthasone est très élevé (5,1% dans le groupe traité par lénalidomide / dexaméthasone contre 0,6% dans le groupe placebo / dexaméthasone).Les épisodes de neutropénie fébrile de 4ème sévérité sont rares (0,6% dans le groupe recevant lénalidomide / dexaméthasone, 0,0% dans le groupe placebo / dexaméthasone). Les patients doivent être avisés de signaler immédiatement les épisodes fébriles, une réduction de la dose peut être nécessaire (voir «Posologie et administration»). Avec le développement de la neutropénie devrait envisager la pertinence de la nomination du patient d'un facteur de croissance. Une incidence élevée de thrombocytopénie de grade 3 et 4 est observée chez les patients MM recevant l'association concomitante de lénalidomide et de dexaméthasone (respectivement 9,9% et 1,4% avec le lénalidomide / dexaméthasone, contre 2,3% et 0,0%). traitement par placebo / dexaméthasone). Il est recommandé que le médecin et le patient surveillent attentivement les symptômes d'augmentation des saignements, y compris les pétéchies et les sécrétions nasales. saignements, en particulier dans les cas où les médicaments concomitants sont susceptibles d'augmenter la tendance aux saignements (voir «Thromboembolie veineuse et artérielle» et «Effets secondaires, complications hémorragiques»).
Infection avec ou sans neutropénie
Les patients atteints de MM sont sensibles au développement d'infections, y compris la pneumonie. Un taux d'infection plus élevé a été observé avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone plutôt qu'avec le MPT. Infections> 3 degrés de gravité développés dans des conditions de neutropénie moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque connus d'infection doivent être étroitement surveillés. Il est conseillé à tous les patients de consulter immédiatement un médecin dès les premiers signes d'infection (toux, fièvre, etc.), ce qui permet un traitement précoce pour en réduire la gravité.
Insuffisance rénale
Considérant la répartition primaire du lénalidomide par les reins, Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, l'état de la fonction rénale et la dose de lénalidomide doivent être surveillés attentivement (voir «Posologie et administration»).
Les maladies des glandes thyroïdes
Des cas d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie ont été signalés. Avant le début du traitement, il est nécessaire d'évaluer les maladies concomitantes qui peuvent affecter la fonction de la glande thyroïde. Il est recommandé d'évaluer la fonction thyroïdienne avant le traitement et sa surveillance régulière contre le lénalidomide.
Neuropathie périphérique
La molécule de lénalidomide est structurellement similaire à la molécule de thalidomide, qui est connue pour sa capacité à provoquer une neuropathie périphérique sévère. Néanmoins, il n'y avait pas d'augmentation de l'incidence de la neuropathie périphérique dans l'utilisation à long terme de la lénalidomide dans le traitement de la MM nouvellement diagnostiquée.
Syndrome de lyse tumorale
En relation avec l'activité antinéoplasique prononcée du lénalidomide, le développement du syndrome de lyse tumorale est possible, en particulier chez les patients ayant une masse tumorale importante. Ces patients doivent être surveillés attentivement avec des mesures préventives appropriées.
Réactions allergiques
Des cas de réactions allergiques / réactions d'hypersensibilité ont été rapportés chez des patients lénalidomide (voir "Effet secondaire"). En raison du fait qu'il existe des publications scientifiques sur d'éventuelles réactions croisées entre lénalidomide et thalidomide, l'état des patients ayant des antécédents de réactions allergiques au cours du traitement par la thalidomide doit être surveillé attentivement.
Réactions cutanées sévères
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SDS) et de toxicité nécrolyse épidermique (TEN). Quand exfoliative ou bulleuse les éruptions sur la peau, ou le développement soupçonné de SDS ou TENS devrait cesser immédiatement d'utiliser le lénalidomide, dont le traitement ne devrait pas être renouvelé même après la disparition des manifestations cutanées. La nécessité d'une rupture ou d'une annulation de la lénalidomide doit être envisagée en cas d'apparition d'autres types de réactions cutanées en fonction de leur gravité. Lenalidomide Ne pas administrer aux patients qui ont des antécédents de réactions cutanées graves avec la thalidomide.
Le développement de tumeurs malignes primaires d'autres localisation (PODL)
Dans les essais cliniques, une incidence plus élevée de tumeurs malignes primaires a été notée chez les patients précédemment traités par lénalidomide et dexaméthasone (3,98 pour 100 patients-années) par rapport au groupe témoin (1,38 par 100 patients-années). Les sous-groupes non invasifs incluaient le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde. La plupart des podlas invasifs étaient des tumeurs solides.
Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints de MM nouvellement diagnostiqués dont les TSCA n'ont pas été démontrés lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisolone à la progression (1,75 pour 100 personnes-années), l'incidence de GAD hématologique (leucémie aiguë myéloïde, syndrome myélodysplasique) a augmenté de 4,9 fois par rapport au melphalan associé à la prednisolone (0,36 pour 100 personnes). -années).
Une augmentation de l'incidence de l'AIP solide a été de 2,12 fois chez les patients lénalidomide (9 cycles) en association avec le melphalan et la prednisolone (1,57 pour 100 personnes-années) par rapport au melphalan associé à la prednisolone (0,74 pour 100 personnes-années).
Chez les patients qui ont reçu lénalidomide en association avec la dexaméthasone à la progression ou pendant 18 mois, l'incidence des MID hématologiques n'a pas augmenté (0,16 pour 100 personnes-années) par rapport à l'utilisation de MAT (0,79 pour 100 personnes-années).
L'augmentation de l'incidence de PID solide est 1,3 fois chez les patients qui ont reçu lénalidomide en combinaison avec dexamethasone à la progression ou pendant 18 mois (1,58 pour 100 personnes-années) par rapport à l'examen des MAT (1,19 par 100 personnes-années).
Dans les essais cliniques menés auprès de patients atteints de MM nouvellement diagnostiquée et dont la TSCT avait été démontrée, une augmentation de l'incidence de TAG hématologique a été observée chez les patients ayant reçu lénalidomide immédiatement après une dose élevée de melphalan et TSCC autologue, comparativement aux patients recevant un placebo (1,27 à 1,56 comparativement à 0,46 à 0,53 par 100 années-personnes, respectivement). Des cas de tumeurs malignes à cellules B (y compris le lymphome de Hodgkin) observés dans des essais cliniques ont été observés chez des patients lénalidomide dans la période après TSCC.
Le risque de développer une GAD hématologique doit être considéré avant d'administrer le lénalidomide en association avec le melphalan et après une forte dose de melphalan et de TSCC. Les médecins doivent soigneusement examiner les patients en utilisant des méthodes de diagnostic standard pour détecter les PID avant et pendant le traitement. Le traitement doit être effectué conformément aux recommandations généralement acceptées.
Troubles du côté du foie
L'insuffisance hépatique, y compris les cas avec issue fatale, a été enregistrée chez les patients qui ont reçu lénalidomide dans le traitement combiné: insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique / cholestatique. Les mécanismes d'hépatotoxicité médicamenteuse grave restent inconnus, bien que dans certains cas, une maladie virale antérieure du foie, une augmentation initiale de l'activité des enzymes hépatiques, et éventuellement un traitement antibiotique peut être un facteur de risque.
Des anomalies hépatiques fonctionnelles ont souvent été enregistrées, mais elles étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'arrêt du traitement. Après le rétablissement à la ligne de base, le traitement peut être repris à une dose plus faible. Lenalidomide est excrété par les reins.Il est important d'ajuster la dose du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance rénale afin d'éviter d'atteindre des concentrations dans le plasma sanguin qui peuvent augmenter le risque de NLR hématologique ou d'hépatotoxicité. Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier s'il y a une maladie virale concomitante du foie ou des antécédents de celle-ci, ou lorsque le lénalidomide est utilisé en association avec des médicaments qui provoquent un dysfonctionnement hépatique.
Patients avec MM nouvellement diagnostiqué
Chez les patients de plus de 75 ans, avec le stade III selon le système international de mise en scène (ISS), avec la somme des points sur l'échelle ECOG ≤ 2 ou CC <60 ml / min, un niveau d'intolérance plus élevé a été observé (PNL de grade 3 ou de grade 4, NLR sévère, arrêt du traitement) avec le lénalidomide en association. Avant la nomination de lénalidomide en association avec d'autres médicaments, vous devez évaluer soigneusement la tolérabilité de ce traitement chez les patients âgés, en tenant compte de l'âge, stade III ISS, ECOG ≤ 2 ou KK <60 ml / min (voir rubrique "Mode d'administration et dose" et "Effet secondaire").
Cataracte
Avec une fréquence plus élevée, les cataractes ont été notées chez les patients lénalidomide en association avec la dexaméthasone, en particulier en cas de traitement prolongé. Un suivi régulier de la vision est recommandé.
Capsules inutilisées
Les patients doivent être avertis qu'ils ne donnent jamais leur médicament à d'autres patients et, à la fin du traitement, les capsules inutilisées sont retournées au médecin traitant.