Fosaprepitant (Fosaprepitantum)

Pharmacodynamique Pharmacocinétique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires
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Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Médicaments antiémétiques

Inclus dans la formulation
  • Emend® E / S
    lyophiliser d / infusion 
    Merck Sharp et Doum B.V.     Pays-Bas
    • АТХ:

    A.04.A.D   D'autres médicaments antiémétiques

    Pharmacodynamique:
    Moyens antiémétiques. Le métabolite actif du fosaprépitant est aprépitant La sélectivité de la liaison de l'aprépitant aux récepteurs NK1 est au moins 3000 fois plus élevée qu'avec d'autres enzymes, des protéines de transport, des canaux ioniques et des récepteurs, y compris les récepteurs de la dopamine et de la sérotonine, qui sont des antagonistes sélectifs des récepteurs de la neurokinine 1 (NK1). cible les médicaments existants pour prévenir les nausées et les vomissements pendant la chimiothérapie.
    Des études précliniques ont montré que les antagonistes des récepteurs NK1 préviennent les vomissements causés par les médicaments chimiothérapeutiques tels que cisplatine, en raison du mécanisme d'action central. D'après les données obtenues dans des études avec tomographie par émission de positrons (PET), aprépitant pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs NK1 dans le cerveau. L'effet central de l'aprépitant est de longue durée, il inhibe les phases aiguës et retardées des vomissements provoqués par le cisplatine et augmente également l'activité antiémétique des antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. Ex. Ondansétron) et des glucocorticostéroïdes (dexaméthasone).
    Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo sur l'intervalle QTc, une seule administration de fosapreptide à la dose de 200 mg n'a pas modifié la valeur de l'intervalle QTc.
    Avec une seule injection intraveineuse de 150 mg de fosapléptide chez des volontaires sains, la liaison des récepteurs NK1 dans le cerveau était de 100% après 24 heures, d'au moins 97% à 48 heures et de 75% à 120 heures. La proportion de récepteurs NK1 liés est en corrélation avec la concentration d'aprépitant dans le plasma.
    Pharmacocinétique

    Après une perfusion intraveineuse unique de 150 mg de fosaprépitant pendant 20 minutes à des volontaires sains, l'ASC0-mean moyenne de l'aprépitant est de 35 μg × h / ml et la concentration maximale moyenne d'aprépitant est de 4,01 μg / ml.

    La liaison de l'aprépitant aux protéines plasmatiques est supérieure à 95%. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'état d'équilibre chez les humains est d'environ 66 litres. Données de recherche tomographie par émission de positrons a montré que aprépitant pénètre dans la barrière hémato-encéphalique.

    Le fosaprépitant est rapidement métabolisé en aprépitant (administré par voie intraveineuse dans les 30 minutes suivant la fin de la perfusion). La conversion du fosaprépitant en aprépitant peut se produire dans une variété de tissus.

    L'aprépitant subit un métabolisme actif. Dans le plasma humain, sept métabolites de l'aprépitant ont été identifiés, qui ont une faible activité. Le métabolisme de l'aprépitant se produit dans une plus large mesure par oxydation de l'anneau morpholine et de ses chaînes latérales. Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains montrent que aprépitant est métabolisé principalement par CYP3A4, légèrement - avec la participation de CYP1A2 et CYP2C19, et CYP2D6, CYP2C9 et CYP2E1 ne participent pas à son métabolisme.

    Tous les métabolites qui ont été détectés dans l'urine, les fèces et le plasma après l'administration intraveineuse de 100 mg de [14C] -phosaprepitant ont également été déterminés après l'administration par voie orale de l'aprépitant marqué au [14C].

    Après une injection intraveineuse unique de 100 mg de [14C] -phosaprepitant à des volontaires sains, 57% de la radioactivité a été détectée dans l'urine et 45% dans les fèces.

    L'aprépitant est excrété principalement sous forme de métabolites, inchangé aprépitant pas excrété par les reins. La demi-vie finale de l'aprépitant est d'environ 9 à 13 heures.

    Les indications:Pour prévenir les nausées et les vomissements aigus et retardés causés par une exposition élevée ou modéréeantitumorla chimiothérapie (en association avec d'autres antiémétiques).
    CIM-10

    XVIII.R10-R19.R11   Nausée et vomissements

    Contre-indicationsL'insuffisance hépatique est sévère (plus de 9 points sur l'échelle de Child-Pugh); application simultanée avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole et le cisapride; grossesse; enfance; hypersensibilité au fosaprepitantu, à l'aprepitantu
    Soigneusement:La prudence devrait être utilisée chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments drogues, qui sont métabolisés principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4. L'administration simultanée avec la warfarine peut entraîner une diminution cliniquement significative de la relation normalisée internationale.Chez les patients recevant un traitement à long terme par la warfarine, la valeur du rapport international normalisé doit être soigneusement surveillée pendant 2 semaines à chaque cycle de chimiothérapie et en particulier 7 à 10 jours après le début du programme de 3 jours.
    Grossesse et allaitement:
    L'utilisation pendant la grossesse est contre-indiquée.
    On ne sait pas si fosaprépitant avec du lait maternel. La question de l'arrêt de l'allaitement ou de l'arrêt de l'utilisation du fosaprépitant devrait être abordée à la lumière du besoin de traitement pour la mère.
    Dosage et administration:

    Entrer par voie intraveineuse sous la forme d'une perfusion de 20 à 30 minutes le 1er jour de la chimiothérapie environ 30 minutes avant la chimiothérapie.

    La dose unique est de 150 mg.

    Appliquer selon un schéma spécial en association avec des corticostéroïdes et des agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT3.

    Effets secondaires:
    Le fosaprépitant est métabolisé en aprépitant; par conséquent, lors de l'utilisation du fosaprépitant, les mêmes effets indésirables sont possibles que pour l'aprépitant.
    Du côté système d'hématopoïèse: anémie, neutropénie fébrile.
    Les troubles mentaux: anxiété; euphorie, désorientation.
    Du côté système nerveux: vertiges, somnolence; déficience cognitive, inhibition, perversion du goût.
    Du côté organes sensoriels: conjonctivite, acouphènes.
    Du côté du système cardio-vasculaire: palpitations cardiaques, sensations de chaleur paroxystique (bouffées de chaleur), augmentation de la pression artérielle; rarement - bradycardie, thrombophlébite (principalement, thrombophlébite au site d'injection).
    Du côté système respiratoire: hoquet; mal de gorge, éternuements, toux, syndrome de gonflement postnasal, irritation de la gorge.
    Du côté système digestif: dyspepsie, diminution de l'appétit, augmentation de l'activité de l'ALT; éructation, nausées, reflux gastro-œsophagien, vomissements, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, flatulence, activité accrue de l'ACT, phosphatase alcaline; selles dures, ulcère duodénal perforé, colite neutropénique, stomatite, ballonnement.
    Du côté peau et tissus sous-cutanés: éruption cutanée, acné, érythème; photosensibilité, transpiration excessive, séborrhée, augmentation de la graisse de la peau, éruption cutanée avec démangeaisons, syndrome de Stevens-Johnson.
    Du côté système musculo-squelettique: spasmes musculaires, faiblesse musculaire.
    Du côté système urinaire: dysurie; pollakiurie, augmentation de la diurèse, présence d'érythrocytes dans l'urine, polydipsie, œdème.
    Maladies infectieuses et parasitaires: candidose, infection staphylococcique.
    Du côté métabolisme: hyponatrémie, perte de poids, glucosurie.
    Réactions allergiques réactions d'hypersensibilité, y compris urticaire, érythème, dyspnée, réactions anaphylactiques.
    Les réactions locales: érythème, démangeaisons, douleur au site d'injection; Scellage au site d'injection.
    Autre: fatigue; faiblesse, inconfort; une sensation d'inconfort dans la poitrine, une perturbation de la marche, une diminution du nombre de neutrophiles. Une dose unique de 40 mg pour prévenir les nausées et vomissements postopératoires chez les patients (sans chimiothérapie) après anesthésie générale, activité ALT, douleur abdominale haute, atypique bruit intestinal, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausée, troubles de la sensibilité, gêne intestinale, diminution de l'acuité visuelle, respiration sifflante - respiration sifflante). En cas d'utilisation à des doses supérieures à 150 mg, 1 cas de constipation et 1 cas d'obstruction intestinale partielle ont été observés.
    Surdosage:

    Symptômes: Les données disponibles sur l'utilisation de l'aprépitant à fortes doses sans chimiothérapie (une fois à 600 mg ou 375 mg par jour pendant 42 jours) indiquent une bonne tolérabilité du médicament. Un patient qui a reçu 1 440 mg d'aprépitant avait de la somnolence et un mal de tête.

    Traitement: Le médicament doit être arrêté et l'état du patient doit être surveillé. Si nécessaire, effectuer une thérapie symptomatique. En ce qui concerne l'effet antiémétique des médicaments qui provoquent l'aprépitant, ils ne seront probablement pas efficaces. L'antidote à la drogue est inconnu. L'hémodialyse n'est pas efficace.

    Interaction:

    À cause du fait que fosaprépitant rapidement métabolisé en aprépitant (un inhibiteur faible ou modéré de l'isoenzyme CYP3A4), il doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant simultanément des médicaments métabolisés principalement avec la participation du CYP3A4; certains médicaments chimiothérapeutiques sont métabolisés avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4. Un faible effet inhibiteur du fosaprépitant à la dose de 150 mg par isoenzyme CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations de ces médicaments ingérés en même temps.

    Le fosaprépitant ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride. L'inhibition du CYP3A4 sous l'influence de l'aprépitant peut entraîner une augmentation de la concentration de ces médicaments dans le plasma et des réactions potentiellement graves ou mettant la vie en danger.

    Il s'est avéré que aprépitant induit le métabolisme de la S (-) warfarine et du tolbutamide, métabolisés par le CYP2C9. L'utilisation simultanée du fosapléptide avec ceux-ci ou d'autres médicaments qui sont également métabolisés avec la participation de l'isoenzyme CYP2C9 (par exemple, la phénytoïne) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

    Le fosaprepitan est incompatible avec les solutions contenant des cations divalents (par exemple, Ca, Mg), y compris la solution de Hartmann et la solution de Ringer avec le lactate.

    L'utilisation simultanée du fosaprépitant avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de la concentration plasmatique et une diminution de l'efficacité.

    L'efficacité des contraceptifs hormonaux pendant la période d'application et dans les 28 jours suivant la fin de la prise de fosaprépitant peut être réduite.

    Dans les études cliniques après l'administration de l'aprépitant, des médicaments chimiothérapeutiques ont été prescrits en interne, dont le métabolisme se produit principalement ou partiellement avec la participation de l'isoenzyme CYP3A4: étoposide, vinorelbine, docétaxel, ifosfamide, cyclophosphamide, irinotecan et paclitaxel. Les doses de ces médicaments n'ont pas été ajustées en tenant compte de l'interaction médicamenteuse potentielle. Des études post-enregistrement ont documenté des cas de neurotoxicité, en tant qu'effet secondaire possible de l'ifosfamide, utilisé de manière concomitante avec l'aprépitant.

    Dexaméthasone. La dose standard de dexaméthasone (administrée par voie orale) associée au fosaprepitanom 150 mg (par voie intraveineuse le premier jour) doit être réduite d'environ 50% pour obtenir une exposition à la dexaméthasone similaire à celle administrée sans fosaprépitant 150 mg par voie intraveineuse le premier jour.

    Instructions spéciales:

    Ne pas reprendre la perfusion de phosphaepitrate chez les patients ayant présenté des réactions allergiques de type immédiat.

    Lors de l'utilisation du fosaprépitant en association avec d'autres médicaments antiémétiques, suivre les instructions d'utilisation de ces médicaments.

    Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer les mécanismes.

    Cependant, certains des effets secondaires associés à l'utilisation de l'aprépitant peuvent affecter la capacité de conduire des véhicules et d'effectuer d'autres activités qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

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