Vandétanib (Vandetanibum)

Pharmacodynamique Pharmacocinétique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires
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Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Agents antinéoplasiques

Agents antinéoplasiques - inhibiteurs des protéines kinases

Inclus dans la formulation
  • Capresa®
    pilules vers l'intérieur 
    AstraZeneca UK Ltd     Royaume-Uni
    • Inclus dans la liste (Ordre du gouvernement de la Fédération de Russie n ° 2782-r du 30.12.2014):

    VED

    АТХ:

    L.01.X.E   Inhibiteurs de la protéine kinase

    L.01.X.E.12   Vandétanib

    Pharmacodynamique:

    Le vandétanib, en tant qu'inhibiteur sélectif de la tyrosine kinase, supprime le récepteur tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), stimulé par le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) dans les cellules endothéliales. Vandétanib inhibe la migration, la prolifération, la survie des cellules endothéliales et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins stimulés par le VEGF in vitro modèles d'angiogenèse. In vivo vandétanib l'angiogenèse réduite induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux tumoraux et la densité du réseau tumoral microvasculaire, la croissance tumorale supprimée et les métastases sur des modèles d'hétérogreffe de cancer du poumon humain chez des souris athymiques.

    En outre, dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales vandétanib inhibe la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF) stimulé par EGF. Vandétanib Supprime la prolifération dépendante de l'EGFR et la survie cellulaire in vitro. In vitro La recherche a montré que vandétanib inhibe également l'activité d'autres tyrosine kinases, y compris celles réarrangées pendant la transfection (RET) et les récepteurs tyrosine kinases du récepteur VEGF (Flt-4).

    Dans un essai clinique impliquant 331 patients atteints de cancer médullaire thyroïdien localement avancé ou métastatique non résécable, une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression ainsi qu'un avantage dans les taux de réponse, le contrôle de la maladie, la réponse biochimique et l'aggravation du syndrome douloureux chez les patients vandenanib par rapport au placebo.

    La dépendance de l'efficacité du traitement par le vandétanib sur l'état de la mutation RET n'a pas été prouvée.

    Pharmacocinétique

    La pharmacocinétique du vandétanib à la dose de 300 mg chez les patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde se caractérise par une clairance d'environ 13,2 l / h, un volume de distribution d'environ 7450 litres et une demi-vie plasmatique d'environ 19 jours.

    Succion

    Après l'absorption orale du vandétanib, l'absorption est lente, la concentration maximale dans le plasma est généralement atteinte en moyenne après 6 heures (de 4 à 10 heures) après l'administration. Avec une utilisation répétée, un cumul de 8 fois le vandétanib a été observé. d'un état d'équilibre après environ 2 mois.

    Distribution

    Le vandétanib se lie à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide du sérum humain, in vitro la liaison aux protéines est d'environ 90%. À ex vivo échantillons de plasma de patients atteints de cancer colorectal à une exposition à l'équilibre après avoir pris le médicament à une dose de 300 mg par jour, la liaison du médicament aux protéines en moyenne 93,7% (intervalle de 92,2 à 95,7%).

    Métabolisme

    Après administration orale 14S-Wandetanib inchangé vandétanib et les métabolites du vandétanib-N-oxyde et du N-desméthyl-vandétanib sont présents dans le plasma, l'urine et les fèces. Le conjugué glucuronique était un métabolite insignifiant seulement dans les excréta. Le N-desméthyl-vandétanib est principalement formé par l'action de l'isoenzyme CYP3A4 et du vandétanib-N-oxyde - par l'action des monooxygénases contenant des flavines FM01 et FM03. Le N-desméthyl-vandétanib et le vandétanib-M-oxyde circulent dans le sang à des concentrations respectives d'environ 11% et 1,4% de la concentration de vandétanib.

    Excrétion

    Dans les 21 jours après un seul apport de C-vandétanib, environ 69% du médicament était excrété (44% avec les fèces et 25% dans les urines). L'élimination du médicament était lente, on devrait s'attendre à une excrétion supplémentaire après 21 jours. basé sur la demi-vie du plasma.

    Le vandétanib n'était pas un substrat pour hOCT2 exprimé dans les cellules HEK293. Vandétanib inhibe l'absorption du marqueur OST2 du substrat sélectif 14Cellules C-créatinine HEK-OST2, avec la moyenne IC50 est d'environ 2,1 μg / ml. Ceci est plus élevé que les concentrations plasmatiques de vandétanib (environ 0,81 et 0,32 μg / ml) obtenues après l'administration répétée du médicament à des doses de 300 mg et 100 mg, respectivement. Vandétanib inhibe l'excrétion rénale de la créatinine, entraînant une concentration de créatinine dans le plasma sanguin des patients vandétanib, augmente.

    Les indications:

    Cancer de la thyroïde médullaire localement avancé ou métastatique non résécable.

    CIM-10

    II.C73-C75.C73   Tumeur maligne de la glande thyroïde

    Contre-indications

    - hypersensibilité au vandétanib ou à toute substance auxiliaire;

    - syndrome congénital de prolongation de l'intervalle QT;

    - la grossesse et la période d'allaitement maternel;

    - Patients avec un intervalle QTc de plus de 480 ms;

    - utilisation simultanée avec d'autres médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc et / ou provoquer un flutter / scintillement: arsenic, cisapride, l'érythromycine (par voie intraveineuse), torémifène, misolastine, moxifloxacine, antiarythmiques de classe IA et III;

    - l'âge des enfants jusqu'à 18 ans;

    - insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min);

    - insuffisance hépatique.

    Soigneusement:

    Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine> 30 et <50 mL / min).

    Grossesse et allaitement:

    Grossesse

    Des études adéquates et bien contrôlées du médicament avec les femmes enceintes n'ont pas été menées. Selon une étude préclinique, la prise du médicament peut nuire au fœtus, car le risque de développer des pathologies embryo-fœtales est élevé. Conformément à l'action pharmacologique vandétanib avait un effet significatif sur toutes les étapes de la fonction de reproduction chez les rats femelles.

    L'utilisation de la drogue pendant la grossesse est contre-indiquée.

    Période d'allaitement

    Il n'y a pas de données sur l'utilisation du médicament chez les femmes pendant l'allaitement. Vandétanib a été excrété dans le lait des rats et a été retrouvé dans le plasma sanguin des jeunes après l'administration du médicament à des rates en lactation. Allaiter pendant le traitement médicamenteux contre-indiqué.

    Dosage et administration:

    À l'intérieur, 300 mg une fois par jour (1 comprimé de 300 mg ou 3 comprimés de 100 mg), quel que soit l'apport alimentaire.

    Le comprimé peut également être dispersé dans 50 ml d'eau potable non gazéifiée. Les autres liquides ne peuvent pas être utilisés. Le comprimé doit être abaissé dans l'eau sans écrasement, en remuant jusqu'à destruction complète (pendant environ 10 minutes) et boire immédiatement la suspension résultante. Après avoir lavé les parois du verre, verser 50 ml supplémentaires d'eau et boire la suspension résultante. La suspension médicamenteuse peut également être administrée via un tube nasogastrique ou une gastrostomie.

    Le traitement médicamenteux doit être poursuivi jusqu'à ce que les patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde continuent de bénéficier du traitement.

    Dans le cas où le patient a manqué la dose suivante, la dose quotidienne suivante devrait être prise selon le régime de traitement prescrit.

    Correction de dose

    Avec le développement d'une toxicité du 3ème degré de STACEA (Critères Terminologiques Généraux pour Evaluer les Effets Indésirables) ou la prolongation de l'intervalle QT sur l'ECG, il est nécessaire de suspendre temporairement la thérapie jusqu'à ce que la toxicité soit résolue ou sa gravité est réduit à STACEA degré 1, puis reprend le traitement à une dose plus faible. La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg (2 comprimés de 100 mg), puis, si nécessaire, jusqu'à 100 mg.

    Populations particulières de patients

    Enfants ou adolescents

    Le médicament n'est pas destiné à être utilisé chez les enfants, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.

    Patients âgés (plus de 65 ans)

    Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients âgés. Les données cliniques sur l'utilisation du médicament chez les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Les données sur l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée sont limitées. Selon les données disponibles, le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est similaire au profil de tolérance chez les patients ayant une fonction rénale normale. La correction de la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère n'est pas requise. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine> 30 et <50 mL / min), la dose initiale doit être réduite à 200 mg. Vandétanib est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), étant donné que l'expérience d'utilisation du médicament dans cette population est limitée, l'innocuité et l'efficacité n'ont pas été établies.

    Une étude de la pharmacocinétique du vandétanib chez des volontaires ayant une insuffisance rénale sévère a montré que l'exposition au vandétanib peut être multipliée par deux.

    Patients avec insuffisance hépatique

    Selon les résultats d'études pharmacocinétiques, les volontaires n'ont pas besoin de changer la dose initiale du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. L'expérience de l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (concentration de bilirubine sérique au-dessus de la limite supérieure de la norme est plus de 1,5 fois) est limitée. L'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique est contre-indiquée en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité du médicament dans ce groupe de patients.

    Effets secondaires:

    Les réactions secondaires indésirables les plus fréquentes lors de l'utilisation du médicament étaient la diarrhée, les éruptions cutanées, la nausée, l'hypertension et les céphalées. Les réactions indésirables observées dans les essais cliniques complétés impliquant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde ont été décrites ci-dessous.

    La fréquence des réactions indésirables est présentée dans la gradation suivante: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100, <1/10), rarement (> 1/1000, <1/100), rarement (> 1/10000, <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels.

    Du côté du cœur et des vaisseaux sanguins:

    Très souvent: allongement de l'intervalle QTc sur ECG, hypertension.

    Souvent: événements cérébro-vasculaires ischémiques, crise hypertensive.

    Peu fréquents: insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque aiguë, troubles du rythme, troubles de la conduction cardiaque, arythmie ventriculaire et arrêt cardiaque.

    Du tractus gastro-intestinal:

    Très souvent: diarrhée, nausée, vomissement, douleur abdominale, indigestion.

    Souvent: stomatite, bouche sèche, colite, dysphagie, constipation, gastrite, saignement gastro-intestinal.

    Rarement: pancréatite, péritonite, obstruction intestinale, perforation intestinale, incontinence fécale.

    Troubles généraux

    Très souvent: fatigue, asthénie, douleur, gonflement.

    Souvent: fièvre.

    Peu fréquent: une violation de la cicatrisation.

    Données de laboratoire et instrumentales:

    Très souvent: prolongation de l'intervalle QTc sur l'ECG.

    Souvent: perte de poids, activité accrue alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase, une augmentation de la concentration de créatinine dans le sang.

    Peu fréquents: augmentation de la concentration en hémoglobine, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sérum.

    Du côté du métabolisme et de la nutrition:

    Très souvent: diminution de l'appétit, hypocalcémie.

    Souvent: hypokaliémie, hypercalcémie, hyperglycémie, déshydratation, hyponatrémie.

    Peu fréquent: trouble de l'alimentation (épuisement).

    Du système endocrinien:

    Souvent: hypothyroïdie.

    Troubles de la psyché:

    Très souvent: l'insomnie.

    Souvent: dépression, anxiété.

    Du côté des reins et des voies urinaires:

    Souvent: protéinurie, lithiase rénale, hématurie, dysurie, insuffisance rénale, mictions fréquentes, envie impérieuse d'uriner.

    Rarement: chromaturie, anurie.

    Du système respiratoire:

    Souvent: saignements de nez, hémoptysie, pneumonie.

    Peu fréquents: insuffisance respiratoire, pneumonie par aspiration.

    De la peau et des tissus sous-cutanés:

    Très souvent: éruptions cutanées et autres réactions cutanées (notamment acné, peau sèche, dermatite, prurit), réactions de photosensibilité, lésions des ongles.

    Souvent: érythrodysesthésie palmo-plantaire, alopécie.

    Rarement: dermatite bulleuse.

    Du côté de l'organe de la vision:

    Très souvent: des changements structurels de la cornée (y compris le précipité cornéen et l'opacité cornéenne).

    Souvent: vision floue, conjonctivite, yeux secs, vision floue, photopsie, cercles iridescents autour de la source lumineuse, glaucome, kératopathie.

    Rarement: cataracte, violation du logement.

    Du système nerveux:

    Très souvent: maux de tête, paresthésie, dysesthésies, vertiges.

    Souvent: tremblement, léthargie, perte de conscience, déséquilibre, troubles du goût.

    Rarement: convulsions, clonus, œdème du cerveau.

    Maladies infectieuses et parasitaires:

    Très souvent: rhinopharyngite, bronchite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires.

    Souvent: pneumonie, septicémie, grippe, cystite, sinusite, laryngite, folliculite, furoncle, infections fongiques, pyélonéphrite.

    Rare: appendicite, infections staphylococciques, diverticulite, cellulite, abcès de la paroi abdominale.

    Troubles du foie et des voies biliaires:

    Souvent: lithiase biliaire.

    Sur le fond de vandétanib en monothérapie, des cas d'arythmie ventriculaire de type tachysétolie "pirouette", syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pneumopathie interstitielle (dans certains cas, avec issue fatale) et un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible. On s'attend à ce que chez les patients atteints de cancer de la thyroïde médullaire recevant vandétanib, ces phénomènes indésirables seront notés peu fréquemment.

    Une déficience visuelle, par exemple, une vision floue, a souvent été observée chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde médullaire qui ont reçu le médicament. Un examen de routine avec une lampe à fente a révélé une opacité cornéenne (kératopathie vorticose) chez les patients, cependant, un examen ophtalmologique régulier à lampe à fente n'est pas requis.

    Dans un essai randomisé, les modifications suivantes des paramètres de laboratoire ont été très souvent observées chez les patients atteints de cancer médullaire de la thyroïde: protéines et sang dans l'urine (test rapide avec bandelettes), augmentation des taux sériques d'hormones thyréotropes, hémoglobine et créatinine, activité amylasique accrue , augmentation de l'activité lipase. Une augmentation de la concentration de créatinine dans le 1-2 degré de CACAE a été notée, ce qui peut être dû à l'inhibition de OCT2.

    Chez les patients qui ont pris vandétanibune augmentation de la concentration d'hémoglobine en moyenne de 0,5-1,5 g / dl a été notée par rapport à la valeur initiale.

    Surdosage:

    Le traitement spécifique pour le surdosage du médicament n'existe pas, les symptômes possibles du surdosage ne sont pas établis. Une augmentation de l'incidence et de la sévérité de certaines réactions indésirables, telles que les éruptions cutanées, la diarrhée et l'hypertension, a été notée lors de la prise du médicament plusieurs fois à des doses de 300 mg ou plus. Il faut envisager une prolongation possible de l'intervalle QT et le développement d'une arythmie ventriculaire de type tachysystolique "pirouette".

    En cas de survenue de réactions indésirables associées à un surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place, en particulier un traitement approprié de la diarrhée sévère. En cas de surdosage, arrêtez de prendre à nouveau le médicament et prenez les mesures appropriées pour prévenir le développement d'événements indésirables, par exemple en effectuant un ECG pendant 24 heures pour déterminer l'allongement de l'intervalle QTc.

    Interaction:

    Effet du vandétanib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

    Les données in vitro indique que vandétanib est un inducteur modéré de l'isoenzyme CYP3A4. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du vandétanib avec les substrats de l'isoenzyme CYP3A4, en particulier les préparations combinées œstrogène / progestérone, immunosuppresseurs, tels que ciclosporine ou tacrolimusou des médicaments antitumoraux comme le docétaxel et leezomibu. L'utilisation de vandetanib avec des médicaments, dont l'élimination se produit avec la participation d'un transporteur P-glycoprotéine (P-gp) (par exemple, dabigatran ou digoxine), peut conduire à une augmentation de la concentration de ces médicaments dans le plasma et nécessiter une surveillance clinique et biologique étroite de l'état du patient et même une réduction de la dose de ces médicaments.

    Le vandétanib, étant un inhibiteur du transport de cations organiques (OCT2), peut ralentir l'excrétion de la metformine et d'autres substrats OST2, augmentant ainsi leur exposition. Une surveillance plus attentive du patient et une diminution de la dose de metformine peuvent être nécessaires.

    L'utilisation combinée du vandétanib et des inhibiteurs de la pompe à protons peut réduire l'exposition au vandétanib, de sorte que l'utilisation de cette combinaison de médicaments n'est pas recommandée.

    L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du vandétanib

    Il n'y avait pas d'interaction cliniquement significative entre le vandétanib et un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, l'itraconazole. Cependant, avec l'utilisation concomitante du vandétanib et de l'itraconazole et d'autres inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (p. Ex. Le kétoconazole, le ritonavir et la clarithromycine), il faut prendre des précautions.

    Avec l'utilisation combinée du vandétanib et de la rifampicine, un puissant inducteur de l'isoenzyme CYP3A4 chez les hommes, l'exposition au vandétanib a diminué de 40%; par conséquent, l'utilisation combinée du vandétanib et des puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, les préparations de rifampicine, de carbamazépine, de phénobarbital et de millepertuis) doit être évitée.

    Médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc

    Le vandétanib peut entraîner une prolongation de l'intervalle QTc, il ne doit donc pas être pris de façon concomitante avec d'autres médicaments pouvant prolonger l'intervalle QTc et / ou causer un flutter / scintillement:

    - l'utilisation avec l'arsenic, le cisapride, l'érythromycine (intraveineuse), le torémifène, la misolastine, la moxifloxacine, les antiarythmiques de classe IA et III est contre-indiquée;

    - l'utilisation avec la méthadone, l'halopéridol, l'amisulpride, la chlorpromazine, le sulpiride, le zuclopentixol, l'halofantrine, la pentamidine et la luméfantrine n'est pas recommandée.

    En l'absence d'une thérapie alternative appropriée, l'utilisation d'une combinaison de médicaments non recommandée est possible si surveillance de l'intervalle QTc sur l'ECG, suivi de la concentration d'électrolytes, et contrôle supplémentaire en cas d'apparition ou d'augmentation de la diarrhée.

    Lorsque le vandétanib a été utilisé conjointement avec l'ondansétron, un effet additif insignifiant a été observé sur la prolongation de l'intervalle QTc (environ 10 ms), par conséquent, l'utilisation concomitante de ces médicaments n'est pas recommandée. En cas de rendez-vous de l'ondansétron avec le vandétanib, une surveillance attentive de la concentration d'électrolytes dans le sérum et de l'ECG, ainsi qu'une thérapie intensive de tout trouble, est requise. Manger n'affecte pas l'exposition du médicament.

    En raison de l'interaction possible entre les antagonistes de la vitamine K et les agents chimiothérapeutiques, une surveillance plus fréquente de la relation normalisée internationale est recommandée.

    Instructions spéciales:

    Compte tenu des risques éventuels, il est très important de prescrire le vandétanib uniquement aux patients auxquels il est objectivement montré, à savoir aux patients présentant un déroulement symptomatique-agressif de la maladie. Seule la présence de symptômes ou seulement la progression de la maladie n'est pas une raison suffisante pour la nomination du vandétanib.

    Le changement de la concentration des biomarqueurs, tels que calcitonine et / ou l'antigène embryonnaire du cancer (ACE), ainsi que le taux de croissance de la tumeur au cours de l'observation dynamique, aidera à identifier les patients qui ont besoin de cette thérapie, ainsi que le moment optimal pour le commencer.

    Extension d'intervalle QTc

    Chez les patients recevant le médicament, un intervalle QTc prolongé sur l'ECG a été observé. Chez 8% des patients atteints d'un cancer de la thyroïde médullaire ayant reçu le médicament à la dose de 300 mg par jour, dans l'étude de phase III, l'intervalle QTc sur l'ECG a été confirmé comme étant prolongé. La prolongation de l'intervalle QTc sur l'ECG dépend de la dose et peut être traitée par une surveillance appropriée, une suspension du traitement et une réduction de la dose, si nécessaire.

    Il n'a pas souvent été rapporté des cas d'arythmie de type pirouette ventriculaire tachystique et tachycardie ventriculaire avec l'utilisation du médicament à une dose de 300 mg.

    Ne pas commencer un traitement médicamenteux chez les patients dont la valeur de l'intervalle QT est ajustée sur un ECG de plus de 480 ms. Ne pas prescrire un médicament aux patients atteints d'arythmie tachycystolique ventriculaire "pirouette" dans l'histoire, sauf lorsque tous les facteurs de risque qui contribuent à son développement sont ajustés.

    Des études sur l'utilisation du médicament chez les patients présentant des arythmies ventriculaires ou un infarctus du myocarde récent n'ont pas été menées.

    L'ECG et les résultats des mesures des concentrations sériques de potassium, de calcium, de magnésium et de thyréostimuline doivent être obtenus avant le début, 2-4 semaines et 8-12 semaines après le début de l'application du médicament, puis tous les 3 mois tout au long de l'année. ECG et des tests sanguins doivent également être effectués en fonction des indications cliniques au cours de cette période et par la suite. La concentration de potassium sérique doit être maintenue à 4 meq / l ou plus, et les concentrations de magnésium et de calcium doivent être dans les limites normales pour réduire le risque de prolonger l'intervalle QT sur l'ECG. En l'absence de traitement alternatif, le médicament peut être utilisé avec certains médicaments qui prolongent l'intervalle QT sur l'ECG. Si de tels médicaments sont prescrits pour un patient prenant déjà le médicament, il est nécessaire de surveiller l'intervalle QT conformément à la pharmacocinétique de la drogue ajoutée.

    Si l'intervalle QTc est supérieur à 500 ms sur un seul ECG, il est nécessaire de suspendre la thérapie avec le médicament. Après avoir renvoyé l'intervalle QTc à la valeur d'origine ou moins de 450 ms, vous pouvez reprendre la prise du médicament à une dose plus faible.

    Réactions cutanées

    Pendant le traitement avec le médicament, le développement d'éruptions cutanées et d'autres réactions cutanées (y compris les réactions de photosensibilité et le syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire) a été observé chez les patients.

    Les réactions cutanées faiblement et modérément exprimées sont habituellement résolues au cours d'un traitement symptomatique ou d'une diminution de la dose du médicament. Dans le cas de réactions cutanées plus sévères (comme le syndrome de Stevens-Johnson), il peut être nécessaire d'administrer des glucocorticostéroïdes systémiques et d'arrêter le traitement médicamenteux.

    Pendant le traitement, le médicament doit porter des vêtements qui protègent de l'exposition à la lumière du soleil et / ou utiliser un écran solaire.

    La diarrhée

    Les patients prenant le médicament ont souffert de diarrhée. Pour le traitement de la diarrhée, l'utilisation d'agents antidiarrhéiques conventionnels est recommandée. Les concentrations sériques d'électrolytes doivent être étroitement surveillées. Avec le développement de la diarrhée sévère (3-4 degrés de HTSAE), le médicament devrait être arrêté jusqu'à ce que la condition s'améliore, reprenant le traitement avec une dose plus basse.

    Saignement

    Des cas d'hémorragie intracrânienne ont été rapportés et, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament chez des patients présentant des métastases dans le cerveau.

    Hypertension artérielle

    Dans le contexte de la prise du médicament, il y avait un développement de l'hypertension, y compris une crise hypertensive. À cet égard, il est recommandé d'observer les patients et de prescrire un traitement approprié pour l'hypertension artérielle. Si l'hypertension artérielle ne peut pas être contrôlée par un médicament, la prise du médicament ne doit pas être reprise avant que la tension artérielle ne se normalise. Vous devrez peut-être réduire la dose du médicament.

    Arrêt cardiaque

    Les patients prenant le médicament a noté le développement de l'insuffisance cardiaque, dans certains cas irréversible et mortelle.Avec le développement de l'insuffisance cardiaque peut nécessiter un retrait temporaire ou complet de la thérapie avec le médicament.

    Maladie pulmonaire interstitielle

    Lors de l'utilisation du médicament, il y avait un développement de la maladie pulmonaire interstitielle, dans certains cas avec un résultat fatal. Si de tels symptômes respiratoires tels que l'essoufflement, la toux et la fièvre se produisent, le médicament devrait être suspendu et examiné rapidement. En cas de confirmation d'une pneumopathie interstitielle, le médicament doit être arrêté et un traitement approprié doit être prescrit.

    Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

    Les patients prenant le médicament en association avec la chimiothérapie, ou chez les enfants ayant une tumeur cérébrale recevant une monothérapie avec le médicament, ont noté le développement du syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, le syndrome d'œdème vasogénique sous-cortical détecté sur l'IRM du cerveau. Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible noté chez les patients prenant vandétanib. Ce syndrome devrait être suspecté lorsque les patients développent des convulsions, des maux de tête, une déficience visuelle, une confusion ou une altération de la fonction mentale.

    Insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine> 30 et <50 mL / min), la dose initiale du médicament doit être réduite à 200 mg.

    Insuffisance hépatique

    L'expérience de l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique (taux de bilirubine sérique au-dessus de la limite supérieure de la norme est plus de 1,5 fois) est limitée, la sécurité et l'efficacité du médicament dans cette population de patients n'étant pas établies. Le médicament est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

    Inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4

    L'application simultanée du médicament avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 devrait être évitée, comme rifampicine, des préparations de millepertuis parfumé, carbamazépine, phénobarbital.

    Autre

    Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables pendant le traitement par le médicament et, au moins, dans les 3 mois suivant le dernier traitement.

    Impact sur la capacité de conduire des véhicules et de gérer des mécanismes

    Il n'y avait aucune étude pour étudier l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et de contrôler les mécanismes. Cependant, pendant le traitement, il peut y avoir une fatigue accrue et une vision floue. Dans le cas de ces phénomènes, les patients doivent être prudents lorsqu'ils conduisent des véhicules et d'autres mécanismes.

    Instructions
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