Incompatible avec la lincomycine, la clindamycine et le chloramphénicol (antagonisme). Réduit l'action bactéricide des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes).
Les médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire prolongent la demi-vie de l'érythromycine.
C'est un inhibiteur des enzymes hépatiques microsomiques, donc il peut augmenter la concentration dans le sang des médicaments dont la biotransformation réalisée dans le foie (carbamazépine, acide valproïque, hexobarbital, phénytoïne, alfentanil, disopyramide, lovastatine, bromocriptine).
Augmente la néphrotoxicité de la cyclosporine (en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale concomitante). Réduit la clairance du triazolam et du midazolam et peut donc augmenter les effets pharmacologiques des benzodiazépines.
En cas de prise concomitante avec de la terfénadine ou de l'astémizole - la possibilité d'arythmie (scintillation et battement des ventricules, tachycardie ventriculaire, jusqu'à l'issue fatale), avec dihydroergotamine ou alcaloïdes de l'ergot non hydrogénés - rétrécissement des vaisseaux à spasme, dysesthésies.
Ralentit l'élimination (augmente l'effet) de la méthylprednisolone, de la félodipine et des anticoagulants de la série des coumarines.
Avec un rendez-vous conjoint avec la lovastatine augmente la rhabdomyolyse.
Réduit l'efficacité de la contraception hormonale.