Ervoi® (Yervoy®)

Le médicament HERVOY® peut provoquer des réactions secondaires graves, y compris mortelles, causées par l'influence sur le système immunitaire et conditionnées par le mécanisme spécifique de son action.

Les réactions défavorables dues à l'exposition au système immunitaire peuvent affecter le tractus gastro-intestinal, le foie, la peau, le système nerveux, les organes du système endocrinien et d'autres systèmes d'organes. Ils peuvent être graves ou menacent la vie et se développent habituellement pendant traitement, mais il y a aussi des cas de leur apparition des mois après la dernière dose du médicament.

Si aucune autre étiologie n'est établie, les réactions indésirables suivantes doivent être considérées comme inflammatoires et se développer à la suite de l'utilisation du médicament HERVO®: diarrhée, fréquence accrue de défécation, mélange de sang dans les fèces, activité accrue des transaminases «hépatiques». , éruption cutanée, endocrinopathie.Leur diagnostic précoce et un traitement approprié sont essentiels pour minimiser les complications qui menacent la vie du patient. Pour traiter les réactions défavorables sévères provoquées par l'exposition au système immunitaire, il peut être nécessaire d'administrer systématiquement de hautes doses de glucocorticostéroïdes avec l'utilisation supplémentaire d'un traitement immunosuppresseur ou sans elle. Pour corriger les effets indésirables du médicament HERVOY®, vous devez utiliser spécialement conçu pour ce schéma de traitement.

Effets secondaires gastro-intestinaux immuno-médiés

Dans les études cliniques du médicament ERVOY, des effets secondaires graves immuno-médiatisés du tractus gastro-intestinal (grade 3-5), parfois mortels, ont été observés en moyenne après 8 semaines (médiane, 5-13 semaines) après le début du traitement. Des cas létaux ont également été notés en raison d'une perforation gastro-intestinale. Avec l'utilisation de méthodes de correction spécialement développées, l'amélioration (au moins au grade 1 ou au niveau de référence) est survenue chez 90% des patients en moyenne après 4 semaines (médiane, intervalle 0,6-22 semaines). Une observation attentive des patients est nécessaire identifier les symptômes pouvant indiquer une colite immuno-médiée ou une perforation du tractus gastro-intestinal (diarrhée, défécation accrue, douleurs abdominales, adultération du sang dans les fèces, avec ou sans fièvre). Les patients qui développent une diarrhée ou une colite après l'administration du médicament doivent être surveillés attentivement. Il est nécessaire d'exclure l'étiologie infectieuse ou autre de ces symptômes. Dans les études cliniques, la colite immuno-médiée s'est manifestée par une inflammation de la muqueuse avec ou sans ulcération et infiltration de lymphocytes et de neutrophiles. Les méthodes de correction de la diarrhée et de la colite sont déterminées par la sévérité de ces effets secondaires. Chez les patients présentant une diarrhée légère à modérée (jusqu'à 6 défécations par jour) et une colite suspectée (douleurs abdominales, selles sanglantes) de légère à modérée, le traitement par HERVO® n'est pas annulé. Une thérapie symptomatique est recommandée (lopéramide, l'administration de fluide) et un suivi attentif de l'état des patients. Si les symptômes légers ou modérés reprennent ou persistent pendant 5 à 7 jours, la dose prévue du médicament ERVOY® n'est pas administrée et les glucocorticostéroïdes administrés par voie orale à la dose de 1 mg / kg par jour (prednisolone ou une préparation similaire). Lorsque l'état du patient s'améliore (grade 0-1 ou au niveau initial), la thérapie avec HERVO® peut être reprise. Le traitement par HERVO® est arrêté sans renouvellement chez les patients présentant une diarrhée sévère ou une colite (grade 3 ou 4) qui reçoivent immédiatement un traitement par glucocorticostéroïdes à forte dose par voie intraveineuse (dans des essais cliniques, méthylprednisolone à la dose de 2 mg / kg / jour). Lors du contrôle de la diarrhée et d'autres symptômes, une lente diminution de la dose de glucocorticoïdes commence au moins 1 mois. Dans les études cliniques, la réduction rapide de la dose (pour des périodes de moins d'un mois) a entraîné une récidive de diarrhée ou de colite chez certains patients. Il faut s'assurer que le patient n'a pas de perforation gastro-intestinale ou de péritonite. Si la diarrhée ou la colite persiste malgré l'utilisation de glucocorticostéroïdes, il faut envisager la possibilité d'un autre immunosuppresseur. Dans les études cliniques dans ces cas, une seule administration d'infliximab à la dose de 5 mg / kg a été prescrite en l'absence de contre-indications. à son utilisation. En cas de suspicion de perforation gastro-intestinale ou de septicémie infliximab ne peut pas être appliqué.

Hépatotoxicité causée par des effets indésirables immuno-médiés

Dans les études cliniques du médicament ERVOY, des réactions hépatiques indésirables graves (grade 2-5), y compris une insuffisance hépatique létale, ont été observées 3 à 9 semaines après le début du traitement. Avec l'utilisation de méthodes de correction spécialement développées, les écarts ont disparu ou diminué en 0,7-2 semaines.

Il est nécessaire de déterminer l'activité des transaminases «hépatiques» et la concentration de bilirubine avant chaque administration du médicament HERVOY®. La violation du foie peut être asymptomatique. Si le patient présente une activité accrue de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (ACTE) ou la concentration de bilirubine totale, il est nécessaire d'exclure les causes d'hépatotoxicité telles que la présence d'une maladie infectieuse, la progression du cancer ou la thérapie concomitante et de surveiller la fonction hépatique pour améliorer les transaminases hépatiques et la bilirubine. l'hépatotoxicité médiée a montré des signes d'inflammation aiguë (neutrophiles, lymphocytes et macrophages).

Si activité ACTE ou ALT s'élève à plus de 5, mais pas plus de 8 fois plus élevé que la limite supérieure de la norme, et la concentration de bilirubine totale est supérieure à 3, mais pas plus de 5 fois la limite supérieure de la norme, la dose subséquente prévue du médicament ERVOY® n'est pas administré en surveillant la fonction hépatique avant la résolution des indices. Après amélioration de la fonction hépatique (activité ACTE et ALT n'est pas plus de 5 fois supérieur à la limite supérieure de la norme, la concentration de bilirubine totale n'est pas plus de 3 fois supérieure à la limite supérieure de la norme), le traitement par HERVO® peut être repris.

Si l'activité du patient est déterminée ACTE ou ALT plus de 8 fois la limite supérieure de la norme et la bilirubine s'élève à plus de 5 fois de la limite supérieure de la norme, il y a une suspicion de l'association de ces changements avec l'utilisation du médicament HERVOY®, la thérapie est arrêtée sans renouvellement et immédiatement donné au patient un traitement avec de fortes doses de glucocorticostéroïdes, par exemple, méthylprednisolone à la dose de 2 mg / kg / jour ou d'une préparation similaire) par voie intraveineuse.La fonction du foie est surveillée, jusqu'à sa normalisation. Une fois les symptômes résolus et une amélioration constante de la fonction hépatique (ou retour au point de départ), une réduction lente de la dose de glucocorticostéroïdes survient pendant au moins 1 mois. Si, au cours de la période de réduction de la dose, une altération de la fonction hépatique est observée, la dose de glucocorticostéroïdes est à nouveau augmentée, suivie d'une lente diminution progressive.

Si des violations significatives de la fonction hépatique persistent malgré l'utilisation de glucocorticostéroïdes, il faut envisager la possibilité d'un autre traitement immunosuppresseur. Dans des études cliniques dans de tels cas, mycophénolate mofétil.

Effets indésirables immuno-médiés par la peau

Dans les essais cliniques de la préparation HERVO®, des réactions cutanées indésirables graves (grade 2-5) ont été observées en moyenne 3 semaines plus tard (médiane, 0,9 à 16 semaines) après le début du traitement. Dans les études cliniques, des cas de nécrose épidermique toxique létale ont été notés. Avec l'utilisation de méthodes de correction spécialement développées, dans la plupart des cas (87%) après 5 semaines (médiane, 0,6 à 29 semaines) il y avait une amélioration avec disparition des symptômes. leur retour à la ligne de base

Si, dans le traitement avec le médicament ERVOY®, le patient développe des effets indésirables immuno-médiés sous forme d'éruptions cutanées et de démangeaisons, les mesures pour les corriger dépendent de la sévérité de ces réactions secondaires. Chez les patients présentant des réactions cutanées légères à modérées (degré 1-2), le traitement par ERVOY® n'est pas annulé. Une thérapie symptomatique (antihistaminiques) est recommandée. Si une éruption cutanée ou des démangeaisons légères à modérées persistent pendant 1 à 2 semaines et ne se prêtent pas au traitement par des glucocorticostéroïdes locaux, vous devez commencer un traitement par glucocorticostéroïdes pour administration orale (par exemple, prednisolone ou une préparation similaire à la dose de 1 mg / kg par voie orale, une fois par jour).

Chez les patients présentant des réactions cutanées sévères (grade 3), la dose subséquente prévue d'HERVO® n'est pas administrée. Lorsque l'état du patient s'améliore (degré de réaction défavorable 1 ou disparition complète des symptômes), vous pouvez reprendre le traitement par HERVOY®.

Le traitement par HERVO® est arrêté sans renouvellement chez les patients présentant une éruption cutanée de grade 4 ou un prurit cutané de grade 3, qui reçoivent immédiatement un traitement à fortes doses de glucocorticostéroïdes (par exemple, méthylprednisolone à la dose de 2 mg / kg / jour) par voie intraveineuse. Lorsque l'état du patient s'améliore, la dose de glucocorticostéroïdes diminue lentement pendant au moins 1 mois. Effets secondaires neurologiques à médiation immunitaire Dans les essais cliniques du médicament HERVO®, des effets secondaires neurologiques graves ont été observés: syndrome de Guillain-Barré (y compris mortel), myasthénie grave, faiblesse musculaire, neuropathie sensorielle.

Avec une neuropathie motrice d'étiologie mal définie, une faiblesse musculaire ou une neuropathie sensorielle, qui dure plus de 4 jours, il faut exclure les causes de nature non-inflammatoire (progression du cancer, infection, syndrome métabolique, traitement médicamenteux concomitant). Chez les patients présentant une neuropathie modérée (grade 2, moteur et sensoriel ou moteur uniquement), éventuellement associée à l'utilisation d'HERVO®, le médicament est arrêté. Lorsque les symptômes neurologiques sont résolus au niveau initial, la thérapie avec HERVO® peut être reprise.

Le traitement par HERVO® est arrêté sans reprise chez les patients présentant une neuropathie sensorielle sévère (grade 3-4) s'il est suspecté d'être associé à HERVOY®. Les patients reçoivent un traitement prescrit conformément aux méthodes établies de traitement de la neuropathie sensorielle et commencent immédiatement l'administration intraveineuse de glucocorticostéroïdes (p. méthylprednisolone à la dose de 2 mg / kg / jour). La progression de la neuropathie motrice doit être considérée comme un effet indésirable immuno-médian et des mesures correctives appropriées doivent être appliquées. Traitement avec le médicament ERVOY® est annulé sans renouvellement chez les patients présentant une neuropathie motrice sévère (grade 3-4), quelle que soit la cause de son développement.

Effets indésirables immuno-médiés par le système endocrinien

Le médicament HERVOY® peut provoquer une inflammation des organes de sécrétion interne, une violation de leur fonction: hypophysite, hypopituitarisme, insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie. Les patients peuvent présenter des symptômes non spécifiques pouvant ressembler à d'autres maladies, telles que métastases cérébrales ou manifestations sous-jacentes. Les principaux symptômes sont les maux de tête et la fatigue. Il peut également y avoir des violations des champs visuels, des changements de comportement, une perturbation de l'équilibre électrolytique, une diminution de la pression artérielle. Il est nécessaire d'exclure la crise surrénale-surrénale comme la raison de l'apparition de ces symptômes. Dans les études cliniques sur le médicament ERVOY®, des cas d'endocrinopathie d'origine immuno-médiane à sévère (grade 2-4) ont été observés 7 à 20 semaines après le début du traitement. Habituellement, dans de tels cas, l'état du patient pourrait être corrigé avec des immunosuppresseurs et un traitement hormonal substitutif.

Si des signes d'une crise surrénale-surrénale (déshydratation sévère, baisse de la tension artérielle ou choc) apparaissent, une administration intraveineuse immédiate de glucocorticostéroïdes avec une activité minéralocorticoïde est recommandée. Il doit être établi si le patient a une septicémie ou des infections. S'il y a des signes d'insuffisance surrénalienne, mais que le patient n'est pas en crise surrénale-surrénale, un examen du patient doit être effectué. Si les résultats de l'examen (examen hypophysaire ou tests de laboratoire) ont révélé une violation de la fonction endocrinienne, un traitement de courte durée avec des doses élevées de glucocorticostéroïdes doit être prescrit pour supprimer l'inflammation dans la glande appropriée (par exemple, dexaméthasone à la dose de 4 mg toutes les 6 heures). Dans ce cas, la dose prévue de HERVO® doit être annulée. On ne sait pas si le traitement par glucocorticostéroïdes contribue à la restauration de la fonction des glandes endocrines. Il devrait également commencer la thérapie hormonale de substitution, si nécessaire - longtemps.

Si les symptômes cliniques ou les résultats des tests de laboratoire du patient s'améliorent, le traitement par HERVO® peut être repris, tout en réduisant la dose de glucocorticostéroïdes lentement et progressivement pendant au moins 1 mois.

Autres réactions indésirables causées par l'effet du médicament sur le système immunitaire

Dans les études cliniques de la drogue ERVOY, les réactions défavorables suivantes ont été notées, qui peuvent être médiées par l'effet du médicament sur le système immunitaire: uvéite, éosinophilie, activité augmentée de lipase, glomerulonephritis. En outre, il a été noté: inflammation de l'iris, l'anémie hémolytique, augmentation des taux d'amylase et de pneumonie. Si ces effets indésirables sont graves (grade 3-4), l'administration immédiate de glucocorticostéroïdes à fortes doses et l'élimination de la préparation HERVO® peuvent être nécessaires. Lorsque le patient se développe dans le contexte d'un traitement par le médicament ERVOY®, une uvéite, une inflammation de l'iris ou une épisclérite montre l'utilisation de glucocorticostéroïdes locaux sous la forme de gouttes ophtalmiques.

Réactions d'infusion

Le médicament HERVOY® peut provoquer des réactions sévères à la perfusion. En cas de réaction sévère à la perfusion, la perfusion du médicament doit être interrompue et un médicament approprié doit être prescrit. Les patients présentant un degré léger ou modéré de réaction à la perfusion peuvent poursuivre le traitement avec la condition d'une surveillance attentive de l'état du patient. Vous pouvez examiner la question de la prémédication avec des antihistaminiques et des médicaments antipyrétiques.

Groupes de patients spéciaux

Les patients présentant un mélanome de l'œil, un mélanome primaire du système nerveux central (SNC) et des métastases cérébrales actives n'ont pas été inclus dans l'étude clinique principale de la préparation HERVO®.

Les études cliniques n'incluaient pas non plus les patients atteints de maladies auto-immunes (excepté le vitiligo et les maladies endocrines compensées avec des déficits fonctionnels, par exemple l'hypothyroïdie), y compris les patients nécessitant une thérapie systémique avec des immunosuppresseurs pour une maladie auto-immune ou une greffe d'organe. Il faut éviter l'utilisation du médicament ERVOY® chez les patients atteints de maladies auto-immunes sévères dans la phase active, car une activation excessive du système immunitaire peut conduire à une maladie qui menace la vie du patient. Des précautions doivent être prises lors de la prescription HERVO® à tous les patients ayant des antécédents d'auto-immunité, soigneusement et individuellement, en pesant le risque et l'avantage de l'utilisation du médicament chez chaque patient.

Co-administration avec le vémurafénib

Dans les études cliniques de la 1ère phase, l'augmentation asymptomatique de l'activité des transaminases de grade 3 (ALT / AST était 5 fois supérieure à la limite supérieure) et la concentration de bilirubine (la bilirubine totale est 3 fois supérieure à la limite supérieure de la norme). ) avec l'association de l'association du médicament ERVOY® (3 mg / kg) et du vémurafénib (960 mg ou 720 mg 2 fois par jour). Par conséquent, l'utilisation conjointe de ces médicaments n'est pas recommandée.

Patients suivant un régime alimentaire avec une consommation contrôlée de sels de sodium

1 ml de HERVO® contient 0,1 mmol (2,30 mg) de sodium, ce qui doit être pris en compte lors de la sélection de patients suivant un régime avec apport contrôlé de sels de sodium.