Zwischen Dipyridamol-Pellets mit verzögerter Freisetzung und Acetylsalicylsäure besteht keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung. Daher ist die Pharmakokinetik des Medikaments AGRENOX durch die Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten gekennzeichnet.
Dipyridamol
Die meisten Daten zur Pharmakokinetik wurden in Studien an gesunden Probanden erhoben.
Dipyridamol zeichnet sich durch eine lineare Abhängigkeit der Pharmakokinetik von der applizierten Dosis aus.
Für eine Langzeitbehandlung mit Dipyridamol wurden Kapseln mit modifizierter Freisetzung entwickelt, zu denen Pellets gehören. Die Abhängigkeit der Löslichkeit von Dipyridamol vom pH-Wert, die die Auflösung von Dipyridamol im unteren Gastrointestinaltrakt verhindert (wo Retardpräparate immer noch den Wirkstoff freisetzen müssen), wurde durch seine Kombination mit Weinsäure überwunden. Die verzögerte Freisetzung wird durch die Verwendung einer Diffusionsmembran erreicht, die als Spray auf die Pellets gesprüht wird. Verschiedene kinetische Studien im Gleichgewichtszustand haben gezeigt, dass gemäß den pharmakokinetischen Parametern, die die Präparate mit modifizierter Freisetzung charakterisieren, Dipiridamol - Kapseln mit modifizierter Freisetzung, die zweimal am Tag eingenommen werden, Dipyridamoltabletten entweder gleichwertig oder einigen Parametern überlegen sind Nehmen Sie 3-4 mal am Tag. Die Bioverfügbarkeit ist etwas höher, die maximalen Konzentrationen sind gleich, die Konzentrationen zwischen den Aufnahmen sind viel höher, Schwankungen in den Spitzenkonzentrationen zwischen den Aufnahmen sind reduziert.
Absaugung
Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%.Da bei der primären Passage etwa 1/3 der verabreichten Dosis entfernt wird, können wir nach Einnahme des Medikaments eine fast vollständige oder vollständige Absorption von Dipyridamol annehmen.
Die maximale Konzentration von Dipyridamol im Plasma nach einer täglichen Dosis von 400 mg (200 mg zweimal täglich) wird 2-3 Stunden nach der Einnahme des Arzneimittels beobachtet. Die mittleren maximalen Konzentrationen im Gleichgewichtszustand betragen 1,98 μg / ml (Bereich 1,01 bis 3,99 μg / ml) und die Konzentrationen zwischen den Einnahmen betragen 0,53 μg / ml (Bereich 0,18-1,01 μg / ml).
Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Pharmakokinetik von Dipyridamol in der Zubereitung nicht AGRENOX
Verteilung
Aufgrund seiner hohen Lipophilie, Log P 3,92 (p-Octanol / 0,1 p, NaOH), Dipyridamol ist in vielen Organen verteilt.
In Tieren Dipyridamol hauptsächlich in der Leber verteilt, sowie in der Lunge, den Nieren, der Milz und dem Herzen.
Die schnelle Phase der Verteilung, die bei intravenöser Verabreichung beobachtet wird, kann nicht durch orale Verabreichung bestimmt werden.
Das scheinbare Verteilungsvolumen im zentralen Abteil (Vc) ist ungefähr 5 Liter (ähnlich dem Volumen des Plasmas). Das scheinbare Volumen der Verteilung im Gleichgewichtszustand beträgt etwa 100 Liter, was die Verteilung in verschiedenen Kompartimenten widerspiegelt. Das Medikament dringt nicht in signifikanter Menge in die Blut-Hirn-Schranke ein. Penetration des Medikaments durch die Plazentaschranke ist sehr gering.
In einem Fall enthielt die Muttermilch eine Menge von 1/17 ihrer Konzentration im Plasma.
Die Bindung von Dipyridamol mit Proteinen beträgt etwa 97% -99%, hauptsächlich bindet es an alpha-1-saures Glykoprotein und Albumin.
Stoffwechsel
Der Metabolismus von Dipyridamol tritt in der Leber auf. Dipyridamol wird hauptsächlich durch Konjugation mit Glucuronsäure unter Bildung von hauptsächlich Monoglycuronid und nur geringen Mengen Diglucuronid metabolisiert. Im Plasma liegen etwa 80% der Gesamtmenge in Form der Ausgangsverbindung und 20% der Gesamtmenge in Form von Monoglycuronid vor. Die pharmakodynamische Aktivität von Dipyridamolglucuroniden ist signifikant niedriger als die von Dipyridamol.
Ausscheidung
Die dominante Halbwertszeit für die orale Verabreichung, wie für die intravenöse Verabreichung, beträgt etwa 40 Minuten.
Die Ausscheidung des Arzneimittels über die Nieren ist vernachlässigbar (<0,5%). Die Ausscheidung des Metaboliten Glucuronid im Urin ist gering (5%), Metaboliten werden hauptsächlich (ca. 95%) ausgeschieden Galle mit Kot, während intestinal-hepatische Rezirkulation beobachtet wird. Die Gesamtclearance beträgt etwa 250 ml / min, die mittlere Verweilzeit im Körper beträgt etwa 11 Stunden, bestimmt auf der Basis seiner eigenen durchschnittlichen Verweilzeit im Körper von etwa 6,4 Stunden und einer durchschnittlichen Saugzeit von 4,6 Stunden).
Wie bei der intravenösen Verabreichung wird eine verlängerte Halbwertszeit beobachtet, die etwa 13 Stunden beträgt. Diese endgültige Eliminationsphase hat einen relativ kleinen Wert, da sie einen unbedeutenden Teil der Gesamtfläche unter der pharmakokinetischen Kurve darstellt (AUC), was durch die Tatsache bestätigt wird, dass, wenn man Kapseln mit einer modifizierten Freisetzung 2 Mal pro Tag empfängt, der Gleichgewichtszustand innerhalb von 2 Tagen erreicht wird.
Bei wiederholter Verabreichung einer Dosis wird keine merkliche Akkumulation des Arzneimittels beobachtet.
Kinetik bei älteren Menschen
Die Konzentrationen von Dipyridamol im Plasma (bestimmt durch AUC) bei älteren Patienten (> 65 Jahre) waren bei Tabletten mit einer modifizierten Freisetzung von AGRENOX etwa 50% höher und bei Patienten mit jungen Formen (<55 Jahre) etwa 30% höher. Dieser Unterschied ist hauptsächlich auf eine verringerte Clearance zurückzuführen, da sich herausstellte, dass die Aufnahme gleich war.
Kinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Aufgrund der geringen Ableitungen durch die Nieren (5%) ist davon auszugehen, dass sich die Pharmakokinetik bei Nierenversagen nicht ändert. In der Studie ESPS2 Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance im Bereich von etwa 15 ml / min und bis zu> 100 ml / min wurden keine Veränderungen der Pharmakokinetik von Dipyridamol oder seines Metaboliten Glucuronid Dipyridamol beobachtet, vorausgesetzt, die Daten wurden an den Altersunterschied angepasst .
Kinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz gab es keine Veränderung der Dipyridamolkonzentrationen im Plasma, jedoch wurde ein Anstieg der Glucuronidkonzentrationen mit geringer pharmakodynamischer Aktivität beobachtet. Daher ist eine Anpassung der Dosis von Dipyridamol nur im Falle einer klinisch bestätigten Dekompensation der Leberfunktion erforderlich.
Acetylsalicylsäure
Absaugung
Acetylsalicylsäure wird schnell und vollständig resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen nach Einnahme einer täglichen Dosis von 50 mg Acetylsalicylsäure in der AGRENOX-Zubereitung (25 mg zweimal täglich) werden nach 30 Minuten beobachtet, und die maximale Plasmakonzentration im Gleichgewichtszustand beträgt 319 ng / ml (Bereich 175-463 ng / ml). Maximale Konzentrationen von Salicylsäure im Plasma werden nach 60-90 Minuten erreicht.
30 bis 40% der Acetylsalicylsäuredosis unterliegen einem Primärmetabolismus mit Spaltung zu Salicylsäure, die der Hauptmetabolisierungsweg ist. Die Pharmakodynamik der Azetylsalizylsäure in der Zusammensetzung AGRENOX hängt von der Aufnahme der Nahrung nicht ab.
Verteilung
Acetylsalicylsäure bindet schwach an Plasmaproteine, und ihr scheinbares Verteilungsvolumen ist gering (10 Liter). Metabolit von Acetylsalicylsäure - Salicylsäure weitgehend bindet an Plasmaproteine, aber die Bindung hängt von der Konzentration ab (nicht-linear). Bei niedrigen Konzentrationen (<100 μg / ml) sind etwa 90% der Salicylsäure an Albumin gebunden. Salicylsäure ist in allen Geweben und Körperflüssigkeiten gut verteilt, einschließlich des zentralen Nervensystems, der Muttermilch und des fetalen Gewebes.
Stoffwechsel
Acetylsalicylsäure wird schnell durch die Wirkung unspezifischer Esterasen in der Leber und in geringerem Maße im Magen zu Salicylsäure metabolisiert, gefolgt von der Bildung von Hydroxyhippursäure als Folge der Reaktion mit Glycin.
Ausscheidung
Die Halbwertszeit von Acetylsalicylsäure beträgt 15-20 Minuten; die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (Salicylsäure) beträgt 2-3 Stunden, kann bei hohen Dosen (> 3 g) wegen der Sättigung des Enzyms auf 5-18 Stunden ansteigen.
Etwa 90% der Acetylsalicylsäure werden in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden.
Kinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei schweren Störungen der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate unter 10 ml / min) sollte Acetylsalicylsäure nicht verabreicht werden.
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde eine Verlängerung der Halbwertszeit um das 2- bis 3-fache berichtet.
Kinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei schwerer Leberinsuffizienz sollte Acetylsalicylsäure nicht verschrieben werden.