Cotellics - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzKobimetinibKobimetinib

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Cotellick

Pillen nach innen

Hoffmann-La Roche AG Schweiz

Dosierungsform: & nbsp;TFilm überzogene Abeys.

Zusammensetzung:

1 Tablette, filmbeschichtet, enthält:

aktive Substanz: kobimetinib - 20.00 Milligramme (in Form von cobimetinib hemifumarat - 22.20 Milligramme);

Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose - 54,72 mg; Lactose-Monohydrat - 36,48 mg, Croscarmellose-Natrium - 4,80 mg, Magnesiumstearat - 1,80 mg;

Folienhülle¹: Polyvinylalkohol - 1,92 mg, Titandioxid (E171) - 1,20 mg, Macrogol ² - 0,97 mg, Talkum - 0,71 mg.

¹ Es ist zulässig, eine kommerziell erhältliche Mischung für eine Filmbeschichtung mit identischer Zusammensetzung zu verwenden (z. B. Opadry II Weiß 85F18422).

² Das Synonym ist Polyethylenglykol, PEG 3350.

Beschreibung:

Runde, bikonvexe Tabletten, filmbeschichtet, weiß; Auf einer Seite des Tabletts befindet sich eine Gravur von "SOV".

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor

ATX: & nbsp;

L.01.X.E Proteinkinase-Inhibitoren

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Der Weg der Mitogen-aktivierten Proteinkinase MAPK (Mitogen-Aktiviert Eiweiß Kinase) / extrazelluläre Signal-regulierte Kinase ERK (Extrazellulär Signal Geregelt Kinase) ist der wichtigste Signalweg, der die Zellproliferation, den Zellzyklus, das Zellüberleben, die Angiogenese und die Zellmigration reguliert.

Cotellic ist ein oraler hoch selektiver allosterischer Inhibitor der Kinasen MEK1 / 2 (MAPK/ERK Kinase). In biochemischen und zytologischen Studien Cobimetinib zeigten eine hohe inhibitorische Fähigkeit sowie eine Aktivität gegen eine große Anzahl von Tumoren im vivo an Tumor-Xenograft-Modellen, einschließlich Tumoren, die Mutationen tragen BRAF und KRAS.

In biochemischen und strukturellen Studien wurde die Interaktion von Cobimetinib mit MEK gezeigt, mit unbedeutender Sensitivität gegenüber den dynamischen Konformationsänderungen, die während des Übergangs von MEK zu der phosphorylierten Form beobachtet wurden. Als Ergebnis, Cobimetinib behält die Bindungsfähigkeit und inhibitorische Aktivität bei der Phosphorylierung von MEK bei. Kobimetinib zeigte die höchste Aktivität in Bezug auf die Linien von Tumorzellen und Tumoren mit hohen MEK-Phosphorylierungsniveaus, die oft in Tumoren mit Mutationen beobachtet werden BRAF.

In präklinischen Studien führt die Behandlung mit Cobimetid-MAPK-disregulierten Tumorzellen und Tumoren zur Phosphorylierung von Kinasen ERK1/2, die einzigen bekannten Substrate sind MEK 1/2.

Die Signalübertragung über den MARK-Signalweg hängt von der Aktivität der Kinasen ab ERK1/2, die Protein-Targets im Zytoplasma und Zellkern phosphorylieren, die wiederum das Fortschreiten des Zellzyklus, Zellproliferation, Zellüberleben und -migration induzieren. Auf diese Weise Cobimetinib wirkt der promitogenen und onkogenen Aktivität, die durch die MAPK-Reaktion induziert wird, durch Inhibierung von MEK 1/2 entgegen.

Die Kombination von Vemurafenib und Cotellik hemmt die Reaktivierung des MAPK - Signalwegs durch MEK 1/2 aufgrund der gleichzeitigen Exposition gegenüber BRAF und MEK, was zu einer ausgeprägteren Unterdrückung der Signaltransduktion, Apoptose einer größeren Anzahl von Tumorzellen und erhöhten Tumorantworten in präklinischen Modellen im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie führte.

Präklinische Sicherheitsdaten

Kanzerogenität

Studien zur Carcinomnib-Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Mutagenität

Standardstudien zur Genotoxizität ergaben negative Ergebnisse.

Andere

Intervallverlängerung QT

In Bedingungen im vitro Cobimetinib verursacht eine mäßige Hemmung der Ionen HERGKanal (Konzentration erforderlich für die Hemmung HERGKanal (IC50) = 0,5 μM [266 ng / ml]), was ungefähr 18 mal größer ist als die maximale Konzentration im Blutplasma (C_mOh) bei Verabreichung in einer Dosis von 60 mg (C._mOh ungebundene Formulierung = 14 ng / ml [0,03 μM]). IC50 Vemurafenib für HERG (0,6 & mgr; M) in Kombination mit 0,3 & mgr; M Cobimetinib war etwa 2-mal niedriger als die zuvor bestimmten IC50 mit Monotherapie mit Vemurafenib.

Bei der Behandlung von Patienten mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib gab es keinen zusätzlichen klinischen Effekt auf die Verlängerung des Intervalls QT.

Nach den Daten der präklinischen Studien (Ergebnisse von pharmakologischen Standardstudien zur Sicherheit, Toxizitätsstudien mit wiederholter Anwendung und Genotoxizität) wurden keine spezifischen Risiken für den Menschen ermittelt.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Bei der Einnahme von Cobimetinib in einer Dosis von 60 mg bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen besteht eine mäßige Resorptionsrate mit einer mittleren Zeit bis zur maximalen Konzentration im Blutplasma (T_mOh) 2,4 Stunden. Durchschnittlicher C_mOh im Gleichgewichtszustand und der Fläche unter der Kurve "Konzentrations-Zeit" (AUC_0-24) betragen 273 ng / ml bzw. 4340 ng * h / ml. Der Durchschnittswert des Akkumulationskoeffizienten im Gleichgewichtszustand beträgt ungefähr 2,4.

Cobimetinib hat eine lineare Pharmakokinetik im Dosisbereich von etwa 3,5 mg bis 100 mg.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Co-Methimib bei gesunden Personen beträgt 45,9%. Bei Gesunden wurde gezeigt, dass Cobimetinib wird intensiv metabolisiert und über den Darm ausgeschieden. Der Absorptionsgrad beträgt ca. 88%, was auf eine hohe Absorption und den präsystemischen Metabolismus hinweist.

Die Pharmakokinetik von Cobimetinib ändert sich nicht, wenn das Arzneimittel zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen wird (einschließlich einer fettreichen Diät), verglichen mit Fasten bei gesunden Personen. Da das Futter die Pharmakokinetik von Cobimetinib nicht beeinflusst, kann das Medikament unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Verteilung

Bindung von Cobimetinib mit Plasmaproteinen im vitro ist 94,8%. In diesem Fall gibt es keine bevorzugte Bindung an menschliche Erythrozyten (Blut-Plasma-Verhältnis 0,93).

Das Verteilungsvolumen bei gesunden Personen, die eine Dosis von 2 mg intravenös (iv) erhielten, beträgt 1050 Liter. Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen bei Krebspatienten 806 Liter.

Stoffwechsel

Das Verhältnis von Cobimetinib und seinen Metaboliten wurde bei der Untersuchung des Massengleichgewichts bei gesunden Personen untersucht.

Im Durchschnitt werden 94% der Dosis innerhalb von 17 Tagen wiederhergestellt. Kobimetinib intensiv metabolisiert und über den Darm ausgeschieden; während es keine Vorherrschen irgendeines der metabolites gibt.

Die Hauptwege des Metabolismus von Cobimetibe sind die Oxidation mit Hilfe von Isoenzym CYP3EIN und Glucuronierung durch Isoenzym UGT2B7. Kobimetinib ist die Hauptsubstanz im Blutplasma. Der Anteil an oxidierten Metaboliten im Blutplasma beträgt nicht mehr als 10% der Gesamtzahl der zirkulierenden Radioaktivität, wobei beim Menschen keine spezifischen Metaboliten gefunden werden.

Der Anteil des unveränderten Arzneimittels in Stuhl und Urin beträgt 6,6% bzw. 1,6% der verabreichten Dosis, was darauf hinweist Cobimetinib hauptsächlich dem Stoffwechsel ausgesetzt und in geringer Menge über die Nieren ausgeschieden.

Ausscheidung

Nach intravenöser Verabreichung von Cobimetinib in einer Dosis von 2 mg beträgt die durchschnittliche Clearance 10,7 l / h. Die durchschnittliche scheinbare Clearance bei Krebspatienten nach der Einnahme von Cobimetinib in einer Dosis von 60 mg beträgt 13,8 l / h.

Die durchschnittliche Halbwertzeit von Cobimetinib beträgt 43,6 Stunden (Bereich 23,1 bis 69,6 Stunden).

Pharmakokinetik in bestimmten Patientengruppen

Laut populationspharmakokinetischen Analyse, Geschlecht, Rasse, ethnische Zugehörigkeit, ECOGsowie leichte und moderate Nierenfunktionsstörungen beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von Cobimetib.

Statistisch signifikante Kovariablen für Clearance und Volumenverteilung von Cobimetinib sind Alter und Körpergewicht. Nach den Ergebnissen der Sensitivitätsanalyse hat jedoch keiner dieser Kovariaten einen klinisch signifikanten Effekt auf die Exposition im Gleichgewichtszustand.

Fußboden

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse beeinflusst das Geschlecht die Exposition von Cobimetib nicht.

Ältere Menschen

Gemäß der populationspharmakokinetischen Analyse beeinflusst das Alter die Exposition von Cobimetinib nicht.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach präklinischen Studien und Massenbilanzstudien Cobimetinib überwiegend metabolisiert mit minimaler Nierenausscheidung. Spezielle Studien zur Pharmakokinetik von Cobimetinib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt.

Gemäß den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Datenanalyse bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung sowie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 90 ml / min) hat CC keinen signifikanten Einfluss auf die Exposition von Cobimetib.

Populations-pharmakokinetischen Analysen zufolge beeinträchtigt eine Nierenfunktionsstörung mit leichter bis mittelschwerer Schwere die Exposition von Cobimetinib nicht.

Es gibt nicht genügend Daten, um die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zu bestimmen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Cobimetinib wurde bei Patienten mit schwerer und mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Indikationen:

Inoperables oder metastasiertes Melanom mit BRAF V600 Mutation bei erwachsenen Patienten in Kombination mit Vemurafenib.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Cobimetic und andere Komponenten des Arzneimittels.

Schwangerschaft und Stillen.

Kinder unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit der Nutzung nicht festgelegt).

Gleichzeitige Aufnahme mit starken und moderaten Isoenzyminduktoren CYP3EIN und starke Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN.

Schwerer Grad des Nierenversagens.

Schwere und mäßige Leberfunktionsstörung.

Vorsichtig:

Gleichzeitige Verabreichung mit moderaten Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN.

Mangel an Laktase, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cotellic bei Schwangeren vor. Präklinische Studien haben dies bei Tieren gezeigt Cobimetinib führt zum Tod von Embryonen und verursacht bei klinisch signifikanten Expositionen (etwa 0,9-1,4 mal der klinischen Exposition) Fehlbildungen der Hauptgefäße und des Schädels im Fötus AUC in menschlichem Blutplasma).

Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Es ist notwendig, zwei wirksame Methoden der Kontrazeption während der Behandlung mit Cotellic und für mindestens drei Monate nach dem Absetzen der Behandlung zu verwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cobimetinib mit Muttermilch. Das Risiko für Neugeborene / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.Die Entscheidung, das Stillen oder die Ernennung eines Cotellic-Medikaments zu empfehlen, sollte abhängig von der Notwendigkeit der Behandlung mit dem Medikament für die Mutter getroffen werden.

Fruchtbarkeit

Die Wirkung von Cobimetinib auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt.

Spezielle präklinische Studien zur Untersuchung der möglichen negativen Auswirkungen von Cotellic auf die Fertilität wurden nicht durchgeführt.

In toxikologischen Studien an Tieren mit wiederholter Anwendung des Arzneimittels wurden degenerative Veränderungen in den reproduktiven Geweben beobachtet, einschließlich eines Anstiegs der Apoptose / Nekrose von gelben Körpern und Samenbläschen, Epithelzellen der Nebenhoden und Vagina und Epithelzellen von die Nebenhoden.

Dosierung und Verabreichung:

Die Behandlung mit Cotellic sollte beginnen und überwachen einen Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Krebs hat.

Vor der Anwendung von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib sollte ein validierter Test durchgeführt werden BRAF V600 Mutationen.

Wenn Sie Cotellic in Kombination mit Vemurafenib anwenden, beachten Sie auch die Anweisungen zur medizinischen Anwendung von Vemurafenib.

Standard-Dosierungsschema

Die empfohlene Dosis von Cotellik beträgt 60 mg (drei 20 mg Tabletten) einmal täglich.

Cotellics sollte mit 28-Tage-Zyklen genommen werden.

Jede Cotellic-Dosis besteht aus drei 20-mg-Tabletten (60 mg) und sollte einmal täglich für 21 Tage (Behandlungsdauer 1 bis 21 Tage) gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause mit Cotellic eingenommen werden (Behandlungsabbruch ab 22 bis 28 Tage).

Jede Dosis (drei Tabletten zu je 20 mg) kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Tabletten von Cotellik sollten als Ganzes geschluckt und mit Wasser abgewaschen werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung mit Cotellic sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Nutzen des Patienten anhält oder bis eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt.

Verzögerte Dosen oder verpasste Dosen

Wenn Sie 12 oder mehr Stunden vor der nächsten Einnahme haben, sollten Sie Cotellic einnehmen, um den Behandlungsplan einmal täglich einzuhalten. Wenn weniger als 12 Stunden vor der nächsten Dosis verbleiben, sollte die Behandlung am nächsten Tag gemäß dem vorgeschriebenen Zeitplan fortgesetzt werden.

Erbrechen

Im Falle von Erbrechen nach der Einnahme von Cotellic, nehmen Sie keine zusätzliche Dosis des Arzneimittels am selben Tag, aber die Behandlung nach dem vorgeschriebenen Zeitplan am nächsten Tag fortsetzen.

Dosis ändern

Die Änderung der Dosis des Medikaments Cotellik sollte auf der Bewertung der Sicherheit des Arztes und der Verträglichkeit des Medikaments bei einem bestimmten Patienten basieren.

Wenn die verpasste Dosis mit dem Auftreten von Toxizität verbunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht aufgefüllt werden.

Nach einer Verringerung der Dosis des Medikaments in der Zukunft sollte nicht erneut die Dosis erhöhen.

Ändern der Dosis des Medikaments Cotellic ist nicht abhängig von der Änderung der Dosis von Vemurafenib. Die Entscheidung, die Dosis eines oder beider Medikamente zu reduzieren, sollte auf einer klinischen Bewertung basieren.

Die folgende Tabelle 1 zeigt allgemeine Empfehlungen zur Änderung der Dosis des Arzneimittels Cotellus.

Tabelle 1. Allgemeine Empfehlungen zur Reduzierung der Cotellic-Dosis.

Schweregrad unerwünschter Ereignisse *	Die empfohlene Dosis Cotellik
Grad 1 oder Grad 2 (tragbar)	Ohne Dosisreduktion.
Grad 2 (unerträglich) oder Grad 3/4
1 Manifestation	Unterbrechung der Behandlung auf ≤1 Schweregrad der unerwünschten Ereignisse, die Wiederaufnahme der Therapie bei einer Dosis von 40 mg einmal täglich
2 Manifestation	Unterbrechung der Behandlung auf ≤1 Schwere der unerwünschten Ereignisse, Wiederaufnahme der Therapie in einer Dosis von 20 mg einmal täglich
3 Manifestation	Erwägen Sie das Absetzen der Behandlung

* Schweregrad unerwünschter Ereignisse in Übereinstimmung mit den Allgemeinen unerwünschten Toxizitätskriterien des National Cancer Institute, Version 4.0

Dosisänderung in der Entwicklung einzelner Nebenwirkungen

Linksventrikuläre Dysfunktion

Die Notwendigkeit einer vollständigen Beendigung der Behandlung mit Cotellic sollte erwogen werden, wenn die Symptome aus dem Herzen mit der Behandlung mit diesem Arzneimittel in Verbindung gebracht werden und wenn sich nach der vorübergehenden Unterbrechung der Behandlung keine Besserung gezeigt hat.

Tabelle 2. Änderungen der Cotellic-Dosis bei Patienten mit einer Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im Vergleich zum Ausgangswert.

Ein Patient	Indikator LVEF	Empfohlene Dosisänderung von Cotellic	Index der LVEF nach Unterbrechung der Behandlung	Die empfohlene Tagesdosis Cotellic
Ohne Symptome	≥50% (oder 40-49% und eine Abnahme von <10% des absoluten Wertes von der Basislinie)	Fortsetzen der Behandlung mit der aktuellen Dosis	-	-
	<40% (oder 40-49% und eine Abnahme von ≥ 10% des absoluten Wertes von der Basislinie)	Unterbrechung der Behandlung für 2 Wochen	eine Abnahme von <10% des absoluten Wertes von der Basislinie	1 Aussehen: 40 mg
				2 Aussehen: 20 mg
				3 Aussehen: vollständige Stornierung
			<40% (oder eine Abnahme von ≥10% des absoluten Wertes von der Basislinie)	Vollständige Stornierung
Mit Symptomen	Unzutreffend	Unterbrechung der Behandlung für 4 Wochen	Ohne Symptome und eine Abnahme von <10% des absoluten Wertes von der Basislinie	1 Aussehen: 40 mg
				2 Aussehen: 20 mg
				3 Aussehen: vollständige Stornierung
			Ohne Symptome und <40% (oder eine Abnahme von ≥10% des absoluten Wertes von der Basislinie)	Vollständige Stornierung
			Mit Symptomen, unabhängig von LVEF	Vollständige Stornierung

Bei Änderung der Cotellik-Dosis kann die Behandlung mit Vemurafenib fortgesetzt werden (bei Vorliegen klinischer Indikationen).

Erhöhung der Aktivität von Kreatinphosphokinase

Bei Patienten mit einem asymptomatischen Anstieg der Aktivität von Kreatinphosphokinase (CK) besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Cotellic zu verändern oder die Verabreichung zu unterbrechen.

Änderung der Dosis von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib

Abweichungen von Laborparametern der Leberfunktion

Bei Abweichungen der Laborparameter Leberstärke 1 und 2 sollte die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib in der vorgeschriebenen Dosis fortgesetzt werden.

3 Schweregrad: Behandlung mit Cotellic in der vorgeschriebenen Dosis fortsetzen. Die Vemurafenib-Dosis kann entsprechend den klinischen Indikationen reduziert werden (siehe Anweisungen zur medizinischen Anwendung von Vemurafenib).

4 Schweregrad: Die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib sollte abgesetzt werden. Wenn die Anomalien der Leberfunktionsindikatoren innerhalb von 4 Wochen auf ≤ 1 Schweregrad abnahmen, sollte die Anwendung von Cotellic in einer um 20 mg reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Die Anwendung von Vemuraphhen sollte entsprechend den klinischen Indikationen gemäß den Anweisungen für medizinische Verwendung von Vemurafenib.

Die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib sollte abgesetzt werden, wenn die Laborwerte der Leberfunktion nicht innerhalb von 4 Wochen auf ≤ 1 Schweregrad abnahmen oder nach der ersten Besserung Leberfunktionsstörungen des 4. Schweregrads wieder aufgenommen wurden.

Lichtempfindlichkeit

Die Behandlung von Patienten mit einer Lichtempfindlichkeit ≤2 Schweregrad (tolerierbar) sollte eine Erhaltungstherapie einschließen.

Bei einer Lichtempfindlichkeit von Grad 2 (nicht tolerierbar) oder ≥ 3 Grad sollte die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib unterbrochen werden, bis die Schwere der Symptome auf ≤ 1 Grad reduziert ist. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, ohne die Dosis von Cotellic zu ändern.

Die Vemurafenib-Dosis muss gemäß den Anweisungen für die Anwendung von Vemurafenib reduziert werden (siehe Anweisungen zur medizinischen Anwendung von Vemurafenib).

Ausschlag

Der Ausschlag kann sowohl auf dem Hintergrund der Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib auftreten. Mit der Entwicklung von Ausschlag kann die Behandlung mit Cotellic und / oder Vemurafenib vorübergehend unterbrochen werden und / oder eine Dosisreduktion eines der Medikamente oder beider Medikamente kann entsprechend reduziert werden zu klinischen Indikationen.

Zusätzlich mit der Entwicklung des Ausschlags:

- ≤2 Grad (tolerierbar) - Management der Patienten sollte Erhaltungstherapie einschließen, kann die Behandlung mit Cotellic fortgesetzt werden, ohne die Dosis zu ändern;

- 2 Grad (unerträglich) oder ≥ 3 Grad:

akneoformer Ausschlag: Es ist notwendig, die allgemeinen Empfehlungen für die Änderung der Dosis von Cotellic gemäß Tabelle 1 zu befolgen; Die Behandlung mit Vemurafenib kann mit einer Änderung des Therapieschemas mit Cotellic fortgesetzt werden (bei Vorliegen klinischer Indikationen);
nicht-reaktiver oder makulopapulöser Ausschlag: Die Behandlung mit Cotellic kann fortgesetzt werden, ohne die Dosis zu verändern (je nach klinischer Indikation); Die Behandlung mit Vemurafenib kann vorübergehend unterbrochen und / oder die Dosis reduziert werden (siehe Anweisungen zur medizinischen Anwendung von Vemurafenib).

Netzhautvenenverschluss

Im Falle eines Verschlusses von Netzhautvenen sollte die Therapie mit Cotellic gestoppt werden.

Dosierung in besonderen Fällen

Ältere Patienten

Eine Korrektur der Cotellic-Dosis bei Patienten ≥65 Jahren ist nicht erforderlich.

Patienten der Kindheit und Jugend

Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurden nicht nachgewiesen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Gemäß den pharmakokinetischen Daten zur Populationspharmakokinetik ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit leichtem oder mittlerem Grad keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht nachgewiesen.

Funktionsstörung der Leber

Sicherheit und Wirksamkeit von Cotellic bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind nicht erwiesen. Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung aufgrund der Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse nicht erforderlich.

Nebenwirkungen:

Klinische Forschungen

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit BRAF V600 Mutationen mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib, die mittlere Zeit vor dem Auftreten der ersten unerwünschten Ereignisse ≥ 3 Grad betrug 0,5 Monate.

Um die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen zu beschreiben, wird folgende Klassifikation verwendet: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% und <10%), selten (≥0,1% und <1%), selten (≥0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01%).

Nachfolgend sind die unerwünschten Reaktionen (in allen Graden) aufgeführt, die bei der Anwendung von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib beobachtet wurden.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems: Sehr oft - Anämie.

Störungen seitens des SehorgansSehr häufig - Seröse Retinopathie (einschließlich der Phänomene der Chorioretinopathie und der Netzhautablösung, als Indikator für die seröse Retinopathie); häufig - reduzierte Sehschärfe, Sehbehinderung.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort: sehr oft Pyrexie, oft - Schüttelfrost.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: oft - Dehydration, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hyperglykämie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): häufig - Basalzellkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom *, Keratoakanthom *.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr häufig Lichtempfindlichkeit (einschließlich Photosensibilitätsreaktionen, Sonnenbrand, Sonnendermatitis, aktinische Elastose), Hautausschlag, makulopapulöser Ausschlag, akneoforme Dermatitis, Hyperkeratose *.

Gefäßerkrankungen: sehr oft - erhöhter Blutdruck, Blutungen **.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: oft - Lungenentzündung.

Labor- und instrumentelle Daten: erhöhte Aktivität der Kreatinphosphokinase (CK), erhöhte Aktivität der Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aktivität der Aspartataminotransferase (ACT), erhöhte Aktivität der Gamma-Glutamyltranspeptidase, erhöhte Aktivität der alkalischen Phosphatase (SHF), Hypokaliämie, Hypalbuminämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie , erhöhte Kreatinin-Konzentration, Lymphopenie, Thrombozytopenie; oft - Reduktion der Auswurffraktion, Erhöhung der Bilirubinkonzentration.

* Siehe Unterabschnitt "Plattenepithelkarzinom der Haut, Keratoakanthom und Hyperkeratose".

**Cm. Unterabschnitt "Blutung".

Zusätzliche Informationen zu einzelnen Nebenwirkungen

Blutung

Die Blutungserscheinungen (aller Arten und Schweregrade) wurden häufiger mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib verglichen mit der Kontrollgruppe, die eine Vemurafenib-Monotherapie erhielt (10% vs. 6%). Bei Verwendung des Cotellic-Arzneimittels in Kombination mit Vemurafenib eine höhere Inzidenz von intrazerebralen Blutungen (1% vs. 0%), Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt (GI) (3% im Vergleich zu 1%), Blutungen aus dem Fortpflanzungssystem (2% im Vergleich zu 1%) und Hämaturie (2% verglichen mit 1%). Die meisten Phänomene waren 1 oder 2 Grad und waren nicht ernst (9% verglichen mit 5%). Phänomene von 3-5 Grad entwickelten sich in 1% bzw. 0,4% der Patienten.

Bei Verwendung des Medikaments Cotellic in Kombination mit Vemurafenib betrug die mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten des unerwünschten Phänomens 2,8 Monate (Bereich 0 bis 12,7 Monate).

Lichtempfindlichkeit

Die Photosensitivitätsreaktionen wurden mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib häufiger beobachtet als mit der Kontrollgruppe, die eine Monotherapie mit Vemurafenib erhielt (41% gegenüber 31%). Die meisten Ereignisse waren 1 oder 2 Grad, und die ≥ 3 Grad Ereignisse traten bei 3% der Patienten mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib auf und wurden in der Kontrollgruppe nicht beobachtet (0%).

Es gab keine Regelmäßigkeiten in der Zeit vor dem Auftreten von Phänomenen von ≥ 3 Grad. Wenn Photosensibilitätsphänomene der Stufe 3 auftraten, unterzog sich Patienten, die das Cotellic-Präparat in Kombination mit Vemurafenib erhielten, überwiegend einer lokalen Therapie in Kombination mit einer Unterbrechung der Therapie mit beiden Medikamenten.

Bei der Monotherapie mit Cobimetinib wurden keine Anzeichen von Phototoxizität beobachtet.

Haut Plattenepithelkarzinom, Keratoakanthom und Hyperkeratose

Bei Verwendung von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib verglichen mit der Kontrollgruppe, die eine Monotherapie mit Vemurafenib erhielt, wurden die folgenden Nebenwirkungen seltener beobachtet: Hautschuppenzellkarzinom (alle Grade: 3% im Vergleich zu 11%), Keratoakanthom (alle Grade: 1% im Vergleich bis zu 8%), Hyperkeratose (alle Grade: 10% gegenüber 29%).

Seröse Retinopathie

Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, hatten seröse Retinopathien. Patienten, die zuerst eine Sehbeeinträchtigung oder eine erhöhte Sehschwäche erfahren haben, wird eine ophthalmologische Untersuchung empfohlen. Die Behandlung von Patienten mit seröser Retinopathie umfasst die Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Therapie.

Der Verschluß von Netzhautvenen wurde bei jedem Patienten in jeder Behandlungsgruppe beobachtet (in der Gruppe der Cotellic in Kombination mit Vemurafenib und in der Kontrollgruppe, die eine Vemurafenib-Monotherapie erhielt).

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, war die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) im Vergleich zur Grundlinie vermindert.

LVEF sollte vor der Behandlung zur Bestimmung der Ausgangswerte, dann nach einem Behandlungsmonat und mindestens alle 3 Monate oder klinisch bis zum Abbruch der Behandlung evaluiert werden. Die Behandlung von Patienten mit einer Abnahme der LVEF im Vergleich zum Ausgangswert schließt eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie ein.

Abweichungen von Laborindikatoren

Abweichungen von Laborparametern der Leberfunktion

Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt wurden, zeigten Anomalien der Leberfunktion im Labor, insbesondere ALT, HANDLUNG, ЩЩ. Laborindikatoren der Leberfunktion sollten vor Beginn der kombinierten Behandlung, monatlich während der Behandlung oder häufiger (bei Vorliegen klinischer Indikationen) beurteilt werden.

Erhöhte Aktivität von CKF

Die asymptomatische Erhöhung der Aktivität von CKK des Blutes war häufiger bei der Verwendung des Cotellic-Arzneimittels in Kombination mit Vemurafenib im Vergleich zu der Kontrollgruppe, die eine Vemurafenib-Monotherapie erhielt (alle Grade: 65% verglichen mit 13%, 3-4 Grad: 11% verglichen zu <1%). Ein Fall von Rhabdomyolyse wurde bei einer gleichzeitigen Erhöhung der Aktivität von CK von Blut in jeder der Gruppen festgestellt.

Überdosis:

In klinischen Studien gab es keine Fälle von Überdosierung. Im Falle einer angeblichen Überdosierung sollte die Behandlung mit Cotellic abgebrochen und eine Erhaltungstherapie eingeleitet werden. Ein spezifisches Antidot, das bei Überdosierung mit Cotellic verwendet werden könnte, existiert nicht.

Interaktion:

Wirkung von Begleitmedikationen auf Cobimetib

Inhibitor-Inhibitoren CYP3EIN

Cobimetib wird unter Beteiligung von Isoenzym metabolisiert CYP3EIN. Bei gesunden Personen in Gegenwart eines potenten Isoenzyminhibitors CYP3EIN (Itraconazol) AUC Cobimetinib nimmt etwa 7-fach zu. Es besteht die Möglichkeit, dass das Ausmaß der Interaktion geringer ist.

Leistungsstarke Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN

Die gleichzeitige Anwendung von starken Isoenzym-Inhibitoren sollte vermieden werden CYP3EIN wenn mit Cobimetib behandelt. Beispiele für potente Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Ritonavir, Cobicistat, Telaprevir, Lopinavir, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Posaconazol, Nefazodon und Grapefruitsaft. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem potenten Inhibitor von Isoenzym CYP3EIN Sie können nicht vermeiden, sollten Sie sorgfältig die Sicherheit der Patienten überwachen. Im Falle einer kurzfristigen (≤7 Tage) Anwendung von potenten Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN sollte die Möglichkeit einer Suspension der Behandlung mit Cobimetinib während der Anwendung eines solchen Inhibitors in Erwägung ziehen.

Moderate Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN

Vorsicht ist geboten, wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten Isoenzym-Inhibitoren angewendet wird CYP3EIN. Beispiele für moderate Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Amiodaron, Erythromycin, Fluconazol, Miconazol, Diltiazem, Verapamil, Delavirdin, Amprenavir, Fosamprenavir, Imatinib. Bei gleichzeitiger Anwendung von Co-Methinib mit einem moderaten Isoenzym-Inhibitor CYP3EIN überwachen Sie sorgfältig die Sicherheit von Patienten.

Schwache Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN

Cobimetib kann gleichzeitig mit schwachen Isoenzymhemmern angewendet werden CYP3EIN ohne Dosisanpassung.

Induktoren von Isoenzym CYP3EIN

Gleichzeitige Anwendung von Cobimetinib mit einem starken Isoenzyminduktor CYP3EIN wurde im Verlauf der klinischen Studie nicht evaluiert, aber es ist wahrscheinlich, dass die Co-Methimib-Exposition abnimmt. Somit gleichzeitige Anwendung von moderaten und starken Isoenzyminduktoren CYP3EIN (z.B, Carbamazepin, Rifampicin, Phenytoin und Johanniskraut entsteint) sollte vermieden werden. Es ist notwendig, die Möglichkeit der Verwendung von Medikamenten mit fehlender oder minimaler Isoenzyminduktion in Betracht zu ziehen CYP3EIN, als Alternative. Die Wirksamkeit kann verringert werden, da die Möglichkeit einer signifikanten Abnahme der Co-Methindib-Konzentration bei gleichzeitiger Anwendung von moderaten und starken Isoenzyminduktoren besteht CYP3EIN.

P-Glycoprotein-Inhibitoren

Cobimetib ist das Substrat von P-Glycoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung mit P-Glycoprotein-Inhibitoren, wie z Ciclosporin und Verapamilbesteht die Möglichkeit einer Erhöhung der Cobimetinib-Konzentration im Blutplasma.

Drogen, die die Säure reduzieren

Die gleichzeitige Anwendung eines Protonenpumpenhemmers hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cobimetib. Um den Effekt der Erhöhung des pH-Wertes des Magens zu bestimmen Cobimetinib mit Rabeprazol (Protonenpumpenhemmer) Gleichzeitig hat eine Erhöhung des pH-Wertes des Magens die Absorption von Cobimetinib nicht beeinflusst.

Wirkung von Co-Methimnib auf Begleitmedikationen

Substrate von Isoenzymen CYP3EIN und CYP2D6

Eine klinische Studie über Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten mit onkologischen Erkrankungen zeigte, dass in Gegenwart von Co-Methionib die Konzentrationen von Midazolam (sensitives Substrat CYP3EIN) und Dextromethorphan (empfindliches Substrat CYP2D6) im Blutplasma hat sich nicht geändert.

Substrate des Isoenzyms CYP1EIN2

Cobimetinib ist ein potenzieller Isoenzyminduktor CYP1A2 im vitro, daher wahrscheinlich die Exposition von Substraten dieses Enzyms, zum Beispiel Theophyllin, reduzieren. Klinische Studien von Arzneimittelinteraktionen zur Beurteilung der klinischen Signifikanz dieses Phänomens wurden nicht durchgeführt.

Substrate BCRP (Brust Krebs Widerstand Eiweiß - Proteinresistenz von Brustkrebs)

Cobimetinib ist ein milder Hemmer BCRP im vitro. Klinische Studien von Arzneimittelwechselwirkungen zur Bewertung dieses Phänomens wurden nicht durchgeführt. Die klinische Bedeutung der Hemmung des Darms BCRP kann nicht ausgeschlossen werden.

Andere antineoplastische Mittel

Vemurafenib

Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Melanom hatten keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen zwischen Cotellic und Vemurafenib, daher wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen.

Einfluss von Cobimetinib auf Transportsysteme von Drogen

In Studien im vitro gezeigt, dass Cobimetinib ist kein Substrat der Transportproteine OATP1B1, OATP1B3 und OST1, da es ein schwacher Inhibitor dieser Transportproteine ist.

Die klinische Signifikanz dieser Daten ist nicht belegt.

Spezielle Anweisungen:

Wenn Sie Cotellic in Kombination mit Vemurafenib anwenden, sollten Sie auch die Anweisungen für die medizinische Anwendung von Vemurafenib sorgfältig lesen.

Cotellus in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit Krankheitsprogression unter Verwendung eines Inhibitors BRAF

Daten zur Anwendung des Cotellic-Medikaments in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit Progression der Erkrankung, die zuvor mit einem Inhibitor behandelt wurden BRAF, sind begrenzt. Nach diesen Daten wird die Wirksamkeit der Kombination bei solchen Patienten geringer sein. Daher sollten alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden, bevor die Kombination in dieser Gruppe von Patienten verwendet wird, die zuvor einen Inhibitor verwendet haben BRAF.

Die Reihenfolge der Behandlung nach dem Fortschreiten der Krankheit mit einem Inhibitor BRAF nicht installiert.

Cotellic in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen

Schätzungen zur Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit metastasierendem Melanom (falls verfügbar) BRAF V600 Mutationen) mit Metastasen im Gehirn wurde nicht durchgeführt. Die intrakranielle Aktivität von Cobimetinib ist derzeit unbekannt.

Seröse Retinopathie

Patienten, die MEK-Inhibitoren einschließlich Cotellic erhielten, erlebten eine seröse Retinopathie (Flüssigkeitsansammlung innerhalb der Netzhautschichten).Die meisten Ereignisse umfassten Chorioretinopathie oder Netzhautablösung.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der serösen Retinopathie beträgt 1 Monat (Bereich 0-9 Monate). Die meisten Phänomene, die in klinischen Studien beobachtet wurden, wurden behoben oder ihre Schwere nahm nach Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktion auf einen asymptomatischen Verlauf von 1 Grad ab.

Es ist notwendig, neue Symptome zu bewerten oder die Sehbehinderung bei Patienten bei jedem Besuch zu erhöhen. Patienten, die zum ersten Mal Augenerkrankungen entwickelten oder entwickelten, wurde eine ophthalmologische Untersuchung empfohlen. Im Falle der Diagnose von seröser Retinopathie sollte die Behandlung mit Cotellic gestoppt werden, bis die Schwere der visuellen Symptome auf <1 Grad reduziert ist. Die Behandlung von Patienten mit seröser Retinopathie umfasst die Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Therapie.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Bei Patienten, die Cotellic erhielten, gab es eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) im Vergleich zur Grundlinie. Die mittlere Zeit vor dem ersten Auftreten des Phänomens beträgt 4 Monate (1-7 Monate).

LVEF sollte vor der Behandlung zur Bestimmung der Ausgangswerte, dann nach einem Behandlungsmonat und mindestens alle 3 Monate oder klinisch bis zur Beendigung der Behandlung beurteilt werden. Die Behandlung von Patienten mit einer Abnahme der LVEF im Vergleich zum Ausgangswert beinhaltet eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduktion der Dosis oder Absetzen der Therapie.

Bei allen Patienten, die mit einer niedrigeren Dosis von Cotellic neu gestartet wurden, sollte eine Messung der LVEF nach 2 Wochen, 4 Wochen, 10 Wochen und 16 Wochen und dann entsprechend den klinischen Indikationen durchgeführt werden.

Patienten mit LVEF-Ausgangswerten unter der unteren Grenze des Instituts oder unter 50% wurden nicht untersucht.

Abweichungen von Laborparametern der Leberfunktion

Bei der Anwendung von Cotellic in Kombination mit Vemurafenib sowie bei einer Monotherapie mit Vemurafenib (siehe Anweisungen zur medizinischen Anwendung von Vemurafenib) kann es zu Abweichungen in den Laborparametern der Leberfunktion kommen.

Patienten, die mit Cotellic in Kombination mit Vemurafenib behandelt wurden, zeigten Anomalien der Leberfunktion im Labor, insbesondere ALT, HANDLUNG, ЩЩ. Abweichungen der Leberfunktionsparameter sollten nach den Ergebnissen von Labortests vor Beginn der kombinierten Behandlung, monatlich während der Behandlung oder häufiger (bei Vorliegen klinischer Indikationen) beurteilt werden.

Die Behandlung von Patienten mit Laborabnormalitäten in der Leberfunktion mit Schweregrad 3 umfasst die Unterbrechung der Behandlung oder die Verringerung der Vemurafenib-Dosis. Die Behandlung von Patienten mit Laborabnormalitäten der Leberfunktion des 4. Schweregrades umfasst die Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Therapie mit Cotellic und Vemurafenib.

Durchfall

Bei Patienten, die mit Cotellic behandelt wurden, wurden Fälle von schwerer Diarrhoe und Diarrhoe ≥3 Schweregrade festgestellt. Die Behandlung von Patienten mit Durchfall beinhaltet die Verwendung von Antidiarrhoika und Erhaltungstherapie. Bei Durchfall ≥3 Schweregraden, die trotz Anwendung einer Erhaltungstherapie aufgetreten sind, ist es notwendig, die Behandlung mit Cotellic und Vemurafenib zu unterbrechen, bis eine Abnahme der Schwere des Phänomens auf ≤ 1 Grad festgestellt wird. Wenn der Durchfall ≥3 Schweregrade wiederhergestellt ist, ist es notwendig, die Dosis von Cotellic und Vemurafenib zu reduzieren.

Laktoseintoleranz

Das Präparat enthält Lactose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, kongenitaler Insuffizienz von Laktase oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sich mit dem behandelnden Arzt für eine individuelle Beratung beraten, bei der der Nutzen die Risiken übersteigt.

Wechselwirkung mit Inhibitoren von Isoenzym CYP3EIN

Es ist notwendig, die gleichzeitige Anwendung von Cotellic mit starken Isoenzym-Inhibitoren zu vermeiden CYP3EIN. Vorsicht ist geboten, wenn Cobimetinib gleichzeitig mit moderaten Isoenzym-Inhibitoren angewendet wird CYP3EIN. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem potenten oder moderaten Isoenzym-Inhibitor CYP3EIN kann nicht vermieden werden, es ist darauf zu achten, dass die Sicherheit der Patienten gewährleistet ist, und gegebenenfalls die in Tabelle 1 empfohlene Dosis zu reduzieren.

Zerstörung eines unbenutzten Präparats oder Produkts mit abgelaufener Haltbarkeit muss in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen durchgeführt werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Studien über die Wirkung von Cotellic auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Maschinen und Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt.

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Cotellic erhielten, eine Sehbehinderung berichtet. Patienten im Falle einer Sehbehinderung sollten keine Fahrzeuge fahren und mit Maschinen und Mechanismen ohne ärztliche Hilfe arbeiten.

Formfreigabe / Dosierung:

Filmtabletten, 20 mg.

Verpackung:

Für 21 Tabletten in einer Blisterverpackung aus Duplex (PVC / PVDC) und Aluminiumfolie.

3 Blisterpackungen mit Gebrauchsanweisung werden in eine Pappschachtel gelegt. Um die erste Öffnung zu kontrollieren, wird ein schützender holographischer Aufkleber auf die Verpackung aufgebracht.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-003464

Datum der Registrierung:17.02.2016

Haltbarkeitsdatum:17.02.2021

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Hoffmann-La Roche AGHoffmann-La Roche AG Schweiz

Hersteller: & nbsp;

Roche, S.p.A. Italien

F. Hoffmann-La Roche, Ltd. Schweiz

Darstellung: & nbsp;F. Hoffmann-La Roche AG F. Hoffmann-La Roche AG Schweiz

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;31.07.2016

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Cotellick (COTELLIC®)