Ninlaro - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzIxazomibIxazomib

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Kapseln nach innen

Millennium Pharmaceuticals Incorporated USA

Dosierungsform: & nbsp;Kapseln

Zusammensetzung:

Eine Kapsel mit einer Dosierung von 2,3 mg enthält:

aktive Substanz: Ixazomibe Citrat 3,29 mg entspricht Ixazomibe 2,3 mg; Hilfsstoffe: Cellulose mikrokristallin 65,66 mg, Talk 0,70 mg, Magnesiumstearat 0,35 mg;

Shell-Kapseln: Gelatine 36,83 mg, Titandioxid 1,14 mg, Eisenoxidoxidrot 0,03 mg, schwarze Tinte 10A2¹ Spurenmengen.

Eine Kapsel mit einer Dosierung von 3 mg enthält:

Wirkstoff: Ixazomibe Citrat 4,3 mg entspricht Ixazomibe 3 mg; Hilfsstoffe: mikrokristalline Cellulose 64,65 mg, Talk 0,70 mg, Magnesiumstearat 0,35 mg;

Shell-Kapseln: Gelatine 37,07 mg, Titandioxid 0,89 mg, Eisenfarbstoffoxidschwarz 0,05 mg, schwarze Tinte 10A2¹ Spurenmengen.

Eine Kapsel mit einer Dosierung von 4 mg enthält:

aktive Substanz: Ixazomibe Citrat 5,7 mg entspricht Ixazomibe 4 mg; Hilfsstoffe: Cellulose mikrokristalline 107,5 mg, Talkum 1,20 mg, Magnesiumstearat 0,60 mg;

Shell-Kapseln: Gelatine 46,53 mg, Titandioxid 1,13 mg, Eisenfarbstoffoxidrot 0,03 mg, Eisenfarbstoffoxidgelb 0,32 mg, schwarze Tinte 10A2¹ Spurenmengen.

¹Tinte schwarz 10A2 enthält: Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid, Eisenoxidschwarz-Farbstoff.

Beschreibung:

Dosierung von 2,3 mg: Hartgelatinekapseln Nr. 4, Kapselhülle hellrosa, Kapsel hellrosa, mit Inschriften "Takeda" auf der Kappe der Kapsel und "2.3 mg" auf dem Kapselkörper, bedruckt mit schwarzer Tinte:

Dosierung 3 mg: Hartgelatinekapseln Nr. 4. Kapselkörper hellgrau, Kapsel hellgrau, mit Inschriften "Takeda" auf der Kappe der Kapsel und "3 mg" auf dem Kapselkörper, bedruckt mit schwarzer Tinte:

Dosierung 4 mg: Hartgelatinekapseln Nr. 3, Kapselhülle hellorange, Kapsel hell orange, mit Aufschriften "Takeda" auf der Kappe der Kapsel und "4 mg" Auf dem Kapselkörper in schwarzer Tinte aufgetragen.

Der Inhalt der Kapseln ist weiß bis gelblich-weißes Pulver.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel

ATX: & nbsp;

L.01.X.X.50 Ixazomib

Pharmakodynamik:

Ixazomib ist ein reversibler Proteasom-Inhibitor. Ixazomib bindet und hemmt überwiegend die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität der Beta-5-Untereinheit 20S Proteasomen.

Ixazomib verursacht Apoptose von kultivierten im vitro Zelllinien des multiplen Myeloms. Ixazomib Zytotoxizität gezeigt im vitro für Myelomzellen von Patienten mit entwickelten Rückfällen nach mehreren Zyklen der Therapie, einschließlich Bortezomib. Lenalidomid und Dexamethason. Die Kombination von Ixazomib und Lenalidomid zeigte eine synergistische zytotoxische Wirkung auf die multiplen Myelomzellinien. In Bedingungen im vivo Ixazomib zeigte Antitumor Wirkung auf das Modell des Tumor-Xenotransplantats des multiplen Myeloms von Mäusen.

Kardioelektrophysiologie

Ninlaro® hat das Intervall nicht verlängert QTc bei Expositionen entsprechend klinischer, nach pharmakokinetisch-pharmakodynamischer Analyse von 245 Patienten.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Nach oraler Verabreichung betrug die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von Ixazomib im Plasma eine Stunde. Der Wert der absoluten Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung betrug 58%, basierend auf den Ergebnissen einer Populationsanalyse der Pharmakokinetik. AUC Ixazomibe erhöht dosisabhängig im Dosisbereich von 0,2 bis 10,6 mg. Die Untersuchung der Wirkung der Nahrungsaufnahme, die bei Patienten durchgeführt wurde, die eine Einzeldosis von 4 mg Ixazomib erhielten, senkte stark fetthaltige Nahrungsmittel AUC Ixazomib um 28% und C_Max (maximale Konzentration) um 69%.

Verteilung

Ixazomib bindet zu 99% an Plasmaproteine und wird mit einem Blutplasma-Verhältnis von 10 zu Erythrozyten verteilt. Das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand beträgt 543 Liter.

Ausscheidung

Nach den Ergebnissen der Populationsanalyse der Pharmakokinetik betrug die Systemclearance etwa 1,9 l / h bei einer Variabilität der Einzelwerte von 44%. Die Halbwertszeit in der Endphase (T_1/2) von Ixazomibe betrug 9,5 Tage. Nach wöchentlicher oraler Verabreichung wurde das Akkumulationsverhältnis als zweifach bestimmt.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung einer Dosis mit einem Radioisotopenmarker Ixazomib repräsentiert 70% aller mit dem Medikament in Plasma verbundenen radioaktiven Materialien. Der Hauptmechanismus der Ausscheidung von Ixazomib wird als Stoffwechsel unter der Wirkung mehrerer Enzyme betrachtet CYP und nicht-CYP Proteine. Bei klinisch signifikanten Konzentrationen von Ixazomib-Konzentrationsstudien im vitro unter Verwendung von Cytochrom-P450-Isoenzymen, die von menschlicher komplementärer DNA stammen, dass kein spezifisches Isoenzym vorhanden ist CYP, überwiegend am Metabolismus von Ixazomib beteiligt. Bei Konzentrationen höher als klinisch, Ixazomib wurde unter dem Einfluss vieler Isoformen metabolisiert CYP mit geschätzten Beteiligungsinteressen: 3A4 (42%), 1A2 (26%), 2B6 (16%), 2C8 (6%), 2D6 (5%), 2С19 (5%) und 2С9 (<1%).

Zuweisung

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis ¹⁴C-Ixazomibe bei 5 Patienten mit einem gemeinsamen malignen Tumor 62% der eingehenden Radioaktivität wurde im Urin und 22% mit Kot ausgeschieden. Unverändert Ixazomibmit dem Urin ausgeschieden, war <3,5% der verabreichten Dosis.

Spezielle Patientengruppen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit

Es gab keine klinisch signifikante Auswirkung von Alter (im Bereich von 23-91 Jahren), Geschlecht, Körperoberfläche (Bereich 1,2-2,7 m)²) oder Rennen um die Ixazomib-Clearance basierend auf einer Populationsanalyse der Pharmakokinetik.

Funktionsstörung der Leber

Die Pharmakokinetik von Ixazomib war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Gesamtbilirubin ≤ VLD [Obergrenze der Norm] und HANDLUNG > VLN oder Gesamt-Bilirubin> 1-1,5 × VLN und ein beliebiger Wert HANDLUNG) basierend auf einer Populationsanalyse der Pharmakokinetik. Pharmakokinetische Daten wurden bei Patienten mit normaler Leberfunktion bei Einnahme von Ixazomib in einer Dosis von 4 mg beschrieben (N=12), mit mäßigen Leberschäden bei einer Dosis von 2,3 mg (Gesamtbilirubin> 1,5-3 x VPN, N=13) oder schwerer Leberfunktionsstörung bei einer Dosis von 1,5 mg (Gesamtbilirubin> 3 x VPN, N=18). Normalisiert für die Dosismittelwerte AUC waren bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung 20% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Nierenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Ixazomib war ähnlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und bei Patienten mit leichten bis mittelschweren bis moderaten Funktionsstörungen (Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml / min), basierend auf einer populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse. Pharmakokinetische Daten wurden mit einer Dosis von 3 mg Ixazomib bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 90 ml / min, N=18), schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml / min, N=14) oder mit Nierenerkrankung im Endstadium, die eine Dialyse erfordert (N=6). Durchschnittswerte AUC waren 39% höher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die eine Dialyse benötigten, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktionsstörung Funktion der Nieren. Die Konzentrationen von Ixazomib vor der Dialyse, während und nach der Dialyse waren ähnlich, was nahelegt, dass Ixazomib wird während der Dialyse nicht angezeigt.

Indikationen:

Das Medikament Ninlaro® ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom angezeigt, die zuvor mindestens eine vorherige Therapie erhalten hatten.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen die Komponenten des Arzneimittels, Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder unter 18 Jahren.

Vorsichtig:Vorsichtsmaßnahmen für den Einsatz

Thrombozytopenie, gastrointestinale Toxizität, periphere Neuropathie, periphere Ödeme, Hautreaktionen, Hepatotoxizität, Embryophototoxizität.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Eine kurze Beschreibung des Risikos

Der Wirkungsmechanismus von Ninlaro® und Daten aus Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren weisen darauf hin, dass Ninlaro® bei Schwangeren eine schädliche Wirkung auf den Fötus haben kann. Über die möglichen Auswirkungen von Ninlaro® auf die Schwangerschaft oder die Entwicklung eines Embryos oder Fötus liegen keine klinischen Daten vor. Ixazomib bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen, die zu einer etwas höheren Wirkung führten als bei Patienten, die die empfohlenen Dosen erhielten, zu einer Embryophototoxizität. Eine Frau sollte über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden und während der Ninlaro®-Anwendung eine Schwangerschaft vermeiden.

In der allgemeinen US-Bevölkerung beträgt das geschätzte Risiko schwerer angeborener Defekte oder Fehlgeburten bei klinisch festgestellten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15-20%.

Daten

Daten in Tierversuchen erhalten

Bei der Untersuchung der embryofetalen Entwicklung bei trächtigen Kaninchen erfuhr der Fötus eine Zunahme der Häufigkeit von abnormalen Entwicklungen / Veränderungen des Skeletts (Fusion der Schwanzwirbel, Änderung der Anzahl der Lendenwirbel und voller komplementärer Rippen) bei Dosen, die waren giftig für die Frau (≥ 0,3 mg / kg). Die Expositionshöhe bei einer Dosis von 0,3 mg / kg bei Kaninchen war 1,9-mal höher als die durchschnittliche Dosis der Exposition bei Menschen mit der empfohlenen Dosis von 4 mg. In einer Studie zur Bestimmung des Dosierungsbereiches, der die embryo-fötale Entwicklung von Ratten bei für die Frau toxischen Dosen beeinflußt, wurde eine Abnahme der fetalen Körpermasse beobachtet, die Tendenz, die Lebensfähigkeit des Fötus zu verringern und die Häufigkeit des Todes nach der Implantation zu erhöhen des Feten in Dosen von 0,6 mg / kg. Die Expositionskonzentrationen bei Ratten in Dosen von 0,6 mg / kg waren 2,5 mal höher als die durchschnittliche Exposition bei Menschen, wenn die empfohlenen Dosen 4 mg betrugen.

Stillzeit

Eine kurze Beschreibung des Risikos

Es liegen keine Daten zur Isolierung von Ninlaro® oder seiner Metaboliten mit Muttermilch und zur Wirkung des Arzneimittels bei stillenden Kindern oder bei der Bildung von Muttermilch vor. In Anbetracht der Tatsache, dass das Risiko der Entwicklung schwerer Nebenwirkungen beim Kind Wenn Ninlaro® nicht bekannt ist, sollte einer Frau empfohlen werden, das Stillen während der Behandlung und innerhalb von 90 Tagen nach Einnahme der letzten Dosis zu beenden.

Gebärfähige Frauen und Männer

Empfängnisverhütung

Männliche und weibliche Patienten, die zur Geburt fähig sind, sollten während der Behandlung und innerhalb von 90 Tagen zuverlässige Kontrazeption anwenden.

Es ist bekannt, dass Dexamethason wirkt schwach oder mäßig auf das Isoenzym CYP3EIN4, sowie andere Enzyme und Trägerproteine. Da Ninlaro® in Verbindung mit Dexamethason angewendet wird, sollte das Risiko einer Verringerung der Wirksamkeit von Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Frauen, die hormonale Kontrazeptiva anwenden, sollten auch die Barrieremethode der Empfängnisverhütung anwenden.

Dosierung und Verabreichung:

Ninlaro® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Ninlaro® ist für die orale Verabreichung vorgesehen.

Ninlaro® sollte einmal wöchentlich, am selben Tag der Woche und ungefähr zur gleichen Zeit während der ersten drei Wochen eines vierwöchigen Zyklus eingenommen werden. Ninlaro® sollte mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach der Einnahme eingenommen werden. Kapsel ganz geschluckt, mit Wasser abgewaschen. Die Kapsel sollte nicht zerdrückt, gekaut oder geöffnet werden.

Dosierungsschema

Die empfohlenen Anfangsdosen von Ninlaro® sind 4 mg, die einmal wöchentlich an 1, 8 und 15 Tagen des 28-tägigen Behandlungszyklus intern eingenommen werden.

Die empfohlenen Anfangsdosen von Lenalidomid sind 25 mg, die jeden Tag von 1 bis 21 Tagen des 28-tägigen Behandlungszyklus intern eingenommen werden.

Die empfohlenen Anfangsdosen von Dexamethason betragen 40 mg und werden an den Tagen 1, 8, 15 und 22 des 28-tägigen Behandlungszyklus angewendet.

Tabelle. 1. Schema der Anwendung von Ninlaro in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

28-Tage-Zyklus (4-Wochen-Zyklus)
	1 Woche		2 Wochen		3 Wochen		4 Wochen
	1 Tag	2-7 Tage	Tag 8	9-14 Tage	Tag 15	16-21 Tage	22 Tage	23-28 Tage
Ninlaro	V		V		V
Lenalidomid	V	V täglich	V	V täglich	V	V täglich
Dexamethason	V		V		V		V

V - Einnahme der Medizin

Weitere Informationen zu Lenalidomid und Dexamethason finden Sie in den Anweisungen für ihre medizinische Verwendung.

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus:

- Die absolute Anzahl der Neutrophilen sollte mindestens 1000 / mm betragen³

- Die Anzahl der Plättchen muss mindestens 75.000 / mm betragen³

- Nicht-hämatologische Toxizität sollte im Allgemeinen nach Ermessen des Arztes auf den ursprünglichen Zustand des Patienten, entweder auf Stufe 1 oder niedriger, wiederhergestellt werden.

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder sich eine inakzeptable Toxizität entwickelt.

Begleittherapie

Die Notwendigkeit der prophylaktischen Verabreichung von antiviralen Arzneimitteln bei Patienten, die Ninlaro® erhalten, sollte in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Reaktivierung des Herpes-Zoster-Virus zu verringern (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Verzögerte Dosen oder verpasste Dosen

Wenn die Ninlaro®-Kapsel verzögert oder verpasst wird, sollte das Medikament nur eingenommen werden, wenn die verbleibende geplante Dosis ≥ 72 Stunden beträgt. Die verpasste Dosis sollte nicht weniger als 72 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis eingenommen werden. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis des Medikaments anstelle der verpassten Dosis ein.

Wenn nach der Einnahme des Arzneimittels Erbrechen auftritt, nehmen Sie keine zusätzliche Dosis ein. Der Patient sollte die Behandlung mit dem Medikament bei der nächsten geplanten Dosis fortsetzen.

Anweisungen zum Ändern der Dosis

Die Reihenfolge der Dosisreduktion von Ninlaro® ist in Tabelle 2 dargestellt. Empfehlungen zur Dosisanpassung sind in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle. 2. Senkung der Dosis von Ninlaro® aufgrund von unerwünschten Reaktionen

Empfohlene Initiale

Dosis*

Die erste Dosisreduktion vorher

Die zweite Dosisreduktion vorher

Stornieren

Vorbereitung

4 mg

3 mg

2,3 mg

* Die empfohlene Anfangsdosis von 3 mg bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung, schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse benötigender Nierenerkrankung im Endstadium.

Ein alternativer Ansatz zur Variation der Dosis von Ninlaro® und Lenalidomid wird empfohlen. Thrombozytopenie, Neutropenie und Hautausschlag, wie in Tabelle 3 beschrieben Anweisungen für die medizinische Verwendung von Lenalidomid, wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist Lenalidomid.

Tabelle 3. Indikationen für eine Änderung der Dosis von Ninlaro® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason

Hämatologische Toxizität	Empfohlenes Vorgehen
Thrombozytopenie (Anzahl der Thrombozyten)
Die Anzahl der Plättchen beträgt weniger als 30.000 / mm³	- Verwenden Sie nicht Ninlaro® und Lenalidomid, bis die Thrombozytenzahl mindestens 30.000 / mm beträgt³. - Nach der Normalisierung wird die Anwendung von Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosis gemäß den Anwendungshinweisen fortgesetzt und Ninlaro® wird in seiner letzten Dosis fortgesetzt. - Wenn die Thrombozytenzahl wieder unter 30.000 / mm fällt³, nicht Ninlaro® und Lenalidomid, bis die Thrombozytenzahl mindestens 30.000 / mm beträgt³ - Nach der Normalisierung wird der Gebrauch von Ninlaro® bei der nächstniedrigeren Dosis fortgesetzt und Lenalidomid wird in seiner letzten Dosis fortgesetzt. *
Neutropenie (absolute Anzahl von Neutrophilen)
Absolute Anzahl von Neutrophilen weniger als 500 / mm³	- Verwenden Sie nicht Ninlaro® und Lenalidomid. bis die absolute Anzahl der Neutrophilen mindestens 500 / mm beträgt³. Berücksichtigen Sie die Machbarkeit der Verwendung G-CSF (Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor) gemäß den Anweisungen für medizinische Verwendung. - Nach der Normalisierung wird die Anwendung von Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosis gemäß den Anwendungshinweisen fortgesetzt und Ninlaro® wird in seiner letzten Dosis fortgesetzt. - Wenn die absolute Anzahl der Neutrophilen wieder unter 500 / mm fällt³, nicht Ninlaro® und Lenalidomid, bis die absolute Menge an Neutrophilen mindestens 500 / mm beträgt³ - Nach der Normalisierung wird der Gebrauch von Ninlaro® bei der nächstniedrigeren Dosis fortgesetzt und Lenalidomid wird in seiner letzten Dosis fortgesetzt. *
Nicht-hämatologische Toxizität	Empfohlenes Vorgehen
Ausschlag
Leistung^ţ 2 oder 3	- Nicht bewerben Lenalidomidbis der Ausschlag auf 1 oder niedriger gesunken ist. - Nach der Normalisierung wird Lenalidomid mit der nächst niedrigeren Dosis gemäß den Gebrauchsanweisungen fortgesetzt. - Wenn ein Ausschlag Grad 2 oder 3 auftritt, verwenden Sie nicht Ninlaro® und Lenalidomid. bis der Ausschlag auf 1 oder niedriger gesunken ist. - Nach der Normalisierung wird der Gebrauch von Ninlaro® bei der nächstniedrigeren Dosis fortgesetzt und Lenalidomid wird in seiner letzten Dosis fortgesetzt. *
Grad 4	Behandlungsschema aufheben
Periphere Neuropathie
Periphere Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder periphere Neuropathie Grad 2	- Wenden Sie Ninlaro® nicht an, bis die periphere Neuropathie auf einen Wert von 1 oder weniger ohne Schmerzen oder auf den ursprünglichen Zustand des Patienten zurückgeht. - Nach der Normalisierung wird die Anwendung von Ninlaro® in der letzten Dosis fortgesetzt.
Periphere Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder periphere Neuropathie Grad 3	- Verwenden Sie kein Ninlaro®. Toxikologische Wirkungen sollten nach Ermessen des Arztes generell auf den Ausgangszustand des Patienten oder Grad 1 oder niedriger reduziert werden, bevor die Verabreichung von Ninlaro® wieder aufgenommen wird. - Nach der Normalisierung die Verwendung von Ninlaro® in der nächst niedrigeren Dosis
Periphere Neuropathie Grad 4	Behandlungsschema aufheben
Andere nicht-hämatologische Toxizität
Andere Arten von nicht-hämatologischen Toxizität Grad 3 oder 4	- Verwenden Sie kein Ninlaro®. Toxikologische Wirkungen sollten nach Ermessen des Arztes im Allgemeinen auf den Ausgangszustand des Patienten oder Grad 1 oder niedriger reduziert werden, bevor die Ninlaro®-Verabreichung wieder aufgenommen wird. - Wenn das Phänomen nach Normalisierung mit Ninlaro® in Verbindung gebracht wird, wird die Anwendung von Ninlaro® bei der nächstniedrigeren Dosis fortgesetzt

* Im Falle der nochmaligen Erscheinungsformen der Giftigkeit, wird empfohlen, das Schema der sequentiellen Aufnahme lenalidomid und Ninlaro * zu verwenden.

The Die Einstufung basiert auf den gemeinsamen terminologischen Kriterien für unerwünschte Ereignisse des Nationalen Instituts für Onkologie (STAAE, Version 4.03).

Spezielle Patientengruppen

Patienten im fortgeschrittenen Alter (65 Jahre und älter)

Ergebnisse der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse bei Patienten über 65 Jahren zeigten keinen Bedarf für eine Dosisanpassung von Ixazomib.

In Studien mit Ixazomib wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Patienten unter 65 Jahren und bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter festgestellt.

Funktionsstörung der Leber

Die Anfangsdosis von Ninlaro® ist bei Patienten mit mäßigem (Gesamtbilirubin höher als 1,5-3 x VLN [obere Grenzwert der Norm]) oder schweren (Gesamtbilirubin ist höher als 3 x VLN) Verletzungen der Leberfunktion auf 3 mg reduziert .

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Anfangsdosis von Ninlaro® ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min) oder bei terminaler Nierenerkrankung, die eine Dialyse erfordert, auf 3 mg reduziert. Ninlaro® kann nicht durch Dialyse entfernt werden. Bezüglich der Empfehlungen zur Anwendung von Lenalidomid bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe die Anweisungen für die medizinische Anwendung.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ixazomib bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Keine Daten verfügbar.

Nebenwirkungen:

Folgende unerwünschte Reaktionen sind im Abschnitt "Besondere Hinweise" ausführlich beschrieben:

- Thrombozytopenie

- Gastrointestinale Toxizität

- Periphere Neuropathie

- Periphere Ödeme

- Hautreaktionen

- Hepatotoxizität

Erfahrung in klinischen Studien

Da Ninlaro® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason angewendet wird, sollten Informationen über die unerwünschten Reaktionen dieser Arzneimittel in den Anweisungen für den medizinischen Gebrauch eingeholt werden.

Die Population der Sicherheitsbewertung in der Phase-3-Basisstudie umfasste 720 Patienten mit rezidivierendem und / oder behandlungsresistentem multiplem Myelom, die Ninlaro® in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason erhielten (Schema mit Ninlaro *; N=360) oder Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Placebo-Schema; N=360) und 115 Patienten aus einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20%), die bei 417 Patienten, die Ninlaro erhielten, und 418 Patienten, die Placebo erhielten, waren Diarrhoe (39% im Vergleich zu 32%), Thrombozytopenie (33% im Vergleich zu 21%), Neutropenie (33% im Vergleich zu 30%), Verstopfung (30% verglichen mit 22%), periphere Neuropathie (25% im Vergleich zu 20%), Übelkeit (23% im Vergleich zu 18%), periphere Ödeme (23% im Vergleich zu 17%), Erbrechen (20% im Vergleich zu 10%) und Infektionen der oberen Atemwege (21% gegenüber 16%). Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei ≥ 2% der Patienten berichtet Thrombozytopenie (2%) und Durchfall (2%).

Unerwünschte Reaktionen auf das Medikament sind nach der System-Organ-Klasse geordnet und entsprechen den Bedingungen der bevorzugten Verwendung (in Übereinstimmung mit dem Medizinischen Lexikon für regulatorische Aktivitäten - MedDRA) (siehe Tabelle 4). Um die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen zu beschreiben (HP) Die Klassifikation basiert auf den Empfehlungen des Rates internationaler wissenschaftlicher und medizinischer Organisationen - CIOMS: sehr oft (≥ 1/10); oft (≥ 1/100 bis <1/10); selten (≥ 1/1000 bis <1/100); selten (≥ 1/10 000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10 000); unbekannt (kann nicht basierend auf verfügbaren Daten berechnet werden).

Tabelle. 4. Nebenwirkungen unter Verwendung von Ninlaro in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (alle Schweregrade, 3 Grad und 4 Grad)

Organsystemklasse / Unerwünschte Reaktionen	Unerwünschte Reaktionen (alle Schweregrade)	Unerwünschte Reaktionen des 3. Schweregrades	Unerwünschte Reaktionen des 4. Schweregrades
Infektiöse und parasitäre Krankheiten
Infektionen der oberen Atemwege	Häufig	Selten
Gürtelrose Herpes	Häufig	Häufig
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Thrombozytopenie *	Häufig	Häufig	Häufig
Neutropenie *	Häufig	Häufig	Häufig
Störungen aus dem Nervensystem
Periphere Neuropathien	Häufig	Häufig
Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt
Durchfall	Häufig	Häufig
Verstopfung	Häufig	Selten
Übelkeit	Häufig	Häufig
Erbrechen	Häufig	Selten
Störungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag*	Häufig	Häufig
Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes
Rückenschmerzen	Häufig	Selten
Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort
Periphere Ödeme	Häufig	Häufig

* Stellt eine Gruppe bevorzugter Begriffe dar.

Beschreibung der einzelnen Nebenwirkungen

Abbruch der Behandlung

Die Entwicklung jeder dieser unerwünschten Reaktionen erforderte die Eliminierung eines oder mehrerer der drei Wirkstoffe bei ≤ 1% der Patienten in der Ninlaro®-Gruppe.

Thrombozytopenie

Bei 3% der Patienten, die Ninlaro® und 1% der Patienten einnahmen, die Placebo während der Behandlung erhielten, betrug die Thrombozytenzahl ≤ 10000 / mm³. Bei weniger als 1% der Patienten in beiden Gruppen sank die Anzahl der Thrombozyten während der Behandlung auf ≤ 5000 / mm³. Die Entwicklung einer Thrombozytopenie führte bei <1% der Patienten in der Ninlaro®-Gruppe und bei 1% der Patienten in der Placebo-Gruppe zur Aufhebung eines oder mehrerer der drei Arzneimittel. Thrombozytopenie wurde nicht von einer Erhöhung der Häufigkeit oder Menge von hämorrhagischen Manifestationen Thrombozytentransfusionen begleitet.

Toxische Effekte aus dem Magen-Darm-Trakt

Durchfall führte bei 1% der Patienten in der Gruppe Ninlaro® und bei <1% der Patienten in der Placebo-Gruppe zur Aufhebung eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.

Ausschlag

Ein Hautausschlag wurde bei 18% der Patienten in der Ninlaro®-Gruppe im Vergleich zu 10% der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet. Am häufigsten wurden in beiden Gruppen fleckenpapulöse und makulare Ausschläge festgestellt. Ein Grad 3 Hautausschlag wurde bei 2% der Patienten in der Ninlaro®-Gruppe berichtet, verglichen mit 1% in der Placebogruppe. Das Auftreten von Hautausschlägen führte bei <1% der Patienten in beiden Gruppen zum Abbruch eines oder mehrerer der drei Medikamente.

Periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie trat bei 25% der Patienten in der Ninlaro®-Gruppe auf, verglichen mit 20% der Patienten in der Placebo-Gruppe. Periphere Neuropathie Grad 3 wurde in 2% der Patienten in beiden Gruppen registriert. Die am häufigsten entwickelte periphere sensorische Neuropathie (16% und 12% in der Ninlaro®-Gruppe bzw. Placebo). Periphere motorische Neuropathie war in beiden Gruppen selten (<1%). Die Entwicklung der peripheren Neuropathie führte bei 1% der Patienten in der Ninlaro®-Gruppe zur Aufhebung eines oder mehrerer der drei Arzneimittel im Vergleich zu <1% der Patienten in der Placebogruppe.

Sehstörungen

Sehstörungen wurden durch viele verschiedene Begriffe der bevorzugten Verwendung beschrieben, insgesamt betrug ihre Häufigkeit 24% bei Patienten, die das Ninlaro®-Regime erhielten, und 15% bei Patienten, die das Placebo-Schema erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren verschwommenes Sehen (5% mit Ninlaro® und 4% mit (4% in der Ninlaro®-Therapie und 1% in der Placebo-Therapie), Konjunktivitis (5% in der Ninlaro®-Therapie und 1% in der Placebo-Therapie) und Katarakte (4% mit der Ninlaro-Therapie) ® und 5% in das Placebo-Regime). Unerwünschte Reaktionen der Grad 3 wurden bei 2% der Patienten in beiden Gruppen beobachtet.

Andere unerwünschte Reaktionen

In seltenen Fällen wurden jedoch folgende schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet: die akute fieberhafte ytetrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), das Stevens-Johnson-Syndrom, die transverse Myelitis, das reverse reversible Enzephalopathie-Syndrom, das Tumorlyse-Syndrom und die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.

In der Baseline-Studie von 3 Phasen (N=720) und eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie (N=115) Die folgenden unerwünschten Reaktionen traten mit der gleichen Häufigkeit in der Ninlaro®-Gruppe und der Placebogruppe auf: Müdigkeit (26% gegenüber 24%), verminderter Appetit (12% gegenüber 9%), Hypotonie (4% in jeder Gruppe), Herzinsuffizienz ( 3% in jeder Gruppe), Arrhythmien (12% vs. 11%) sowie eingeschränkte Leberfunktion, einschließlich Veränderungen der Leberenzyme (8% vs 6%).

Die Inzidenz schwerer Hypoglykämien (Grad 3-4) war in der Ninlaro®-Gruppe (5%) höher als in der Placebo-Gruppe (<1%).

Die Entwicklung von Pilzinfektionen und viralen Pneumonien mit tödlichem Ausgang wurde bei Patienten beobachtet, die die Kombination von Ninlaro®, Lenalidomid und Dexamethason, selten.

Der Patient sollte über die Notwendigkeit informiert werden Informiere den Arzt über alle Fälle von unerwünschten Reaktionen, einschließlich derjenigen, die in diesem Handbuch nicht für medizinische Zwecke aufgeführt sind.

Überdosis:

Es gibt kein spezifisches Antidot zur Verwendung bei einer Überdosierung von Ninlaro®. Im Falle einer Überdosierung, Überwachung des Zustands des Patienten, Vorhandensein von unerwünschten Reaktionen (siehe Abschnitt "Nebenwirkung"), sowie symptomatische Therapie.

Interaktion:

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Leistungsstarke Induktivitäten CYP3EIN

Die gleichzeitige Verwendung von Ninlaro® mit starken Induktoren sollte vermieden werden CYP3EIN (wie Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut). Die kombinierte Verwendung von Ninlaro mit Rifampin senkt C_Max Iksazomib um 54% und AUC auf 74%.

Leistungsstarke Inhibitoren CYP3EIN

Gemeinsame Verwendung von Ninlaro mit Clarithromycin, einem potenten Inhibitor CYP3EIN, führte nicht zu einer klinisch signifikanten Veränderung der Anwesenheit von Ixazomib im systemischen Kreislauf.

Leistungsstarke Inhibitoren CYP1EIN2

Nach der Populationsanalyse der Pharmakokinetik, gleichzeitige Verwendung von Ixazomib mit starken Inhibitoren von CYP1A2 führte zu keiner klinisch signifikanten Veränderung der systemischen Exposition gegenüber Ixazomib.

Wirkung von Ninlaro® auf andere Arzneimittel

Ninlaro® ist weder ein reversibler noch ein zeitabhängiger Inhibitor von Isoformen CYP - 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19. 2D6 oder 3A4 / 5. Ixazomib hat keine Aktivität induziert CYP1EIN2, CYP2B6 und CYP3EIN4/5 oder Spiegel der entsprechenden immunoreaktiven Proteine. Wenn Ninlaro® verwendet wird, ist nicht zu erwarten, dass Arzneimittelwechselwirkungen durch Suppression oder Induktion entstehen CYP.

Wechselwirkungen mit Vektoren

Ixazomib ist ein Substrat mit niedriger Affinität für Glycoprotein-P. Ixazomib ist kein Substrat BCRP (Proteinresistenz von Brustkrebs), Bedarfsplanung2 (Protein 2 mit multipler Arzneimittelresistenz) oder hepatische OATP (Transportpolypeptide von organischen Anionen). Ixazomib ist kein Inhibitor von Glykoprotein-P, BCRP, Bedarfsplanung2, OATP1B1, OATP1B3, OCT (Träger von organischen Kationen) Typ 2, OAT (Träger von organischen Anionen) 1 und 3 Arten, MATEE (Extrusion Proteine von Drogen und Toxine) 1 oder 2-K.Wenn Ninlaro® verwendet wird, die Entwicklung von Wechselwirkungen mit Vektoren sind nicht zu erwarten.

Orale Kontrazeptiva

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ninlaro® mit Dexamethason, welches ein schwacher oder moderater Induktor ist CYP3EIN4, ebenso wie andere Enzyme und Trägerproteine sollte das Risiko einer Verringerung der Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, sollten auch die Barrieremethode der Empfängnisverhütung anwenden.

Spezielle Anweisungen:

Thrombozytopenie

Es gibt Berichte über eine Thrombozytopenie mit Ninlaro®, wobei die höchste Abnahme der Thrombozytenzahl zwischen 14-21 Tagen eines jeden 28-Tage-Zyklus und eine Erholung vom Ausgangswert zu Beginn des nächsten Therapiezyklus beobachtet wurde. Während der Behandlung hatten 3% der Patienten in der Ninlaro ® und 1% der Patienten in der Placebo-Therapie eine Thrombozytenzahl von ≤ 10.000 / mm³. In weniger als 1% der Patienten, im Hintergrund der Verwendung beider Regime, die Anzahl der Thrombozyten ≤ 5000 / mm³. Die Abschaffung der Behandlung aufgrund von Thrombozytopenie trat mit ähnlicher Häufigkeit in beiden Behandlungsschemata auf (<1% der Patienten mit Ninlaro® und 2% der Patienten, wenn sie Placebo verwendeten, entfernten eines oder mehrere der drei verwendeten Medikamente). Die Häufigkeit der Thrombozytentransfusion betrug 6 % für das Ninlaro®-Regime und 5% für das Placebo-Regime.

Die Anzahl der Thrombozyten wird während der Behandlung mit Ninlaro® mindestens einmal monatlich überwacht. Es wird empfohlen, während der ersten drei Therapiezyklen eine häufigere Kontrolle in Betracht zu ziehen. Die Thrombozytopenie wird durch Änderungen der Dosis (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung") und Transfusion der Thrombozytenmasse gemäß den medizinischen Standardempfehlungen korrigiert.

Gastrointestinale Toxizität

Vor dem Hintergrund der Anwendung von Ninlaro® wurden Durchfall, Verstopfung, Übelkeit und Erbrechen beobachtet, die gelegentlich die Anwendung von Antidiarrhoikum, Antiemetika und Erhaltungsbehandlung erforderten. Diarrhoe wird bei 42% der Patienten in der Ninlaro®-Therapie und 36% der Patienten in der Placebo-Therapie, Verstopfung bei 34% bzw. 25% der Patienten, Übelkeit bei 26% und 21 beschrieben % von Patienten beziehungsweise Erbrechen bei 22% bzw. 11% der Patienten. Durchfall führte zur Aufhebung eines oder mehrerer der drei Medikamente, die bei 1% der Patienten mit Ninlaro® und bei <1% der Patienten unter Placebo angewendet wurden. Ändern Sie für Symptome der 3. oder 4. Grades die Dosis (siehe S.Siehe Abschnitt "Dosierung und Anwendung").

Periphere Neuropathie

Die meisten Fälle von Nebenwirkungen in Form von peripherer Neuropathie waren Grad 1 (18% für das Ninlaro®-Regime und 14% für das Placebo-Schema) und Grad 2 (8% für das Ninlaro®-Regime und 5% für das Placebo-Schema). Unerwünschte Reaktionen in Form von peripherer Neuropathie vom Grad 3 wurden in 2% der Patienten in beiden Regimen beobachtet; Es wurden keine unerwünschten Reaktionen des Grades 4 oder schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet.

Die am häufigsten beobachtete Reaktion war periphere sensorische Neuropathie (19% und 14% mit der Ninlaro®-Therapie bzw. Placebo). Periphere motorische Neuropathie wurde in beiden Regimes selten beobachtet (<1%). Periphere Neuropathie führte zur Aufhebung eines oder mehrerer der drei Medikamente, die in 1% der Patienten in beiden Regimen verwendet wurden. Patienten sollten regelmäßig überwacht werden Symptome von Neuropathie. Bei Patienten mit neu diagnostizierter peripherer Neuropathie oder einer Verschlechterung der verfügbaren Dosis kann eine Dosisänderung erforderlich sein (siehe "Dosierung und Anwendung").

Periphere Ödeme

Periphere Ödeme wurden bei 25% bzw. 18% der Patienten in der Ninlaro®- und Placebo-Therapie beschrieben. Die meisten Fälle von unerwünschten Reaktionen in Form von peripheren Ödemen waren Grad 1 (16% in der Ninlaro®-Therapie und 13% in der Placebo-Therapie) und Grad 2 (7% für die Ninlaro®-Therapie und 4% für die Placebo-Therapie).

Periphere Ödeme Grad 3 wurden bei 2% und 1% der Patienten mit Ninlaro® und Placebo beobachtet. Periphere Ödeme Grad 4 wurden nicht beobachtet. Fälle von Abbruch der Behandlung wegen peripheren Ödemen waren nicht. Die zugrunde liegende Ursache sollte evaluiert und gegebenenfalls unterstützend behandelt werden.Bei Symptomen der Grade 3 oder 4 wird die Dexamethason-Dosis gemäß den Anweisungen für die medizinische Anwendung oder der Dosis von Ninlaro® angepasst (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Hautreaktionen

Der Hautausschlag wird bei 19% der Patienten mit der Ninlaro®-Therapie und 11% bei der Placebo-Behandlung beschrieben. Die meisten Fälle von Nebenwirkungen in Form von Hautausschlägen waren Grad 1 (10% für das Ninlaro®-Regime und 7% für das Placebo-Schema) oder Grad 2 (6% für das Ninlaro® 3% -Regime mit Placebo) wurde bei 3% der Patienten in der Ninlaro®-Therapie und 1% in der Placebo-Therapie beobachtet. Unerwünschte Reaktionen in Form eines Ausschlags der Grad 4 oder schwerwiegende Nebenwirkungen in Form eines Hautausschlags wurden nicht bemerkt. Die häufigste Art von Hautausschlag in beiden Therapien war eine makulopapulöse und makuläre Ausschlag. Der Hautausschlag führte zur Aufhebung eines oder mehrerer der drei Medikamente, die bei <1% der Patienten in beiden Behandlungsschemata verwendet wurden. Der Ausschlag wird durch Erhaltungsbehandlung oder Dosisänderungen bei Grad 2 oder höher überwacht (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Hepatotoxizität

Medizinische Leberschäden, hepatozelluläre Läsionen, Lebersteatose, cholestatische Hepatitis und Hepatotoxizität wurden bei <1% der Patienten in jeder der aufgelisteten Reaktionen, die Ninlaro® erhielten, beschrieben. Es gab Übertretungen der Leberfunktion (6% im Schema der Anwendung mit Ninlaro® und 5% der Patienten im Schema der Anwendung mit dem Placebo).

Das Niveau der Leberenzyme sollte regelmäßig überwacht und die Dosis auf Symptome der 3. oder 4. Grades angepasst werden (siehe "Dosierung und Anwendung").

Embryophototoxizität

Aufgrund der Kenntnis des Wirkungsmechanismus und der Ergebnisse von Tierversuchen kann Ninlaro® bei Schwangeren eine schädliche Wirkung auf den Fötus haben. Es liegen keine genauen und streng kontrollierten Studien zur Anwendung von Ninlaro® bei Schwangeren vor. Ixazomib bei trächtigen Ratten und Kaninchen in Dosen, die zu einer etwas höheren Wirkung führten als bei Patienten, die die empfohlenen Dosen erhielten, zu einer Embryophototoxizität.

Frauen, die fruchtbar sind, sollte geraten werden, während der Zeit von Ninlaro® eine Schwangerschaft zu vermeiden. Wenn Ninlaro® während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Frau schwanger wird, während Ninlaro® angewendet wird, sollte sie über die mögliche Gefahr für den Fötus informiert werden. Die Anwendung einer zuverlässigen Kontrazeption während der Anwendung von Ninlaro® und innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis sollte für fruchtbare Frauen empfohlen werden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich die Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens").

Ninlaro® ist ein zytotoxisches Medikament. Die Regeln für die Handhabung und Entsorgung von Zytostatika sollten beachtet werden. Öffnen oder zerstören Sie keine Kapseln. Vermeiden Sie direkten Kontakt mit dem Inhalt der Kapsel. Vermeiden Sie bei Kapselversagen direkten Kontakt des Kapselinhalts mit der Haut oder den Augen. Bei Hautkontakt gründlich mit Wasser und Seife abspülen. Bei Kontakt gründlich mit Wasser spülen.

Ungenutzte Mengen an Medikamenten oder Abfällen sollten gemäß den lokalen Anforderungen entsorgt werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Das Medikament Ninlaro® hat wenig Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu steuern. In klinischen Studien wurden Müdigkeit und Schwindel beobachtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, das Auto nicht zu führen und die Mechanismen zu beherrschen, wenn diese Symptome vorliegen.

Formfreigabe / Dosierung:

Kapseln 2,3 mg, 3 mg und 4 mg.

Verpackung:

1 Kapsel in einer PVC-Aluminium / Aluminium-Blisterpackung, die in einen Faltkartondeckel geklebt wird. Auf 1 Papphülle, zusammen mit der Instruktion, aber die Anwendung wird in der Schachtel der Schachtel (der Zwischenverpackung) gelegt. 3 Pappverpackungen (Zwischenpackungen) werden in einer gemeinsamen Pappschachtel verpackt. Auf dem Schutzaufkleber wird ein holographischer Weg durch ein Logo angezeigt "Takeda". und/Wille

1 Kapsel in einer PVC-Aluminium / Aluminium-Blisterpackung, die in einen Faltkartondeckel geklebt wird. Auf 1 Papphülle, zusammen mit der Gebrauchsanweisung, eine Packung Pappe einlegen.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C aufbewahren. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung unmittelbar vor jeder Kapsel aufbewahren. Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:2 Jahre. Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004500

Datum der Registrierung:19.10.2017

Haltbarkeitsdatum:19.10.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Millennium Pharmaceuticals IncorporatedMillennium Pharmaceuticals Incorporated USA

Hersteller: & nbsp;

HAUPT PHARMA AMAREG, GmbH Deutschland

Darstellung: & nbsp;Takeda Arzneimittel AGTakeda Arzneimittel AG

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;26.10.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Ninlaro® (Ninlaro®)