Bortezomib - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Proteasom 26S ist im Kern und Zytosol aller eukaryotischen Zellen vorhanden und ist eine Schlüsselkomponente, die die Spaltung der wichtigsten Proteine katalysiert, die an der Steuerung des Zelllebenszyklus beteiligt sind. Bortezomib hemmt die chymotrypsinartige Wirkung des Proteasoms, inhibiert die Proteolyse und führt zur Apoptose.

Myelomzellen sind fast 1000 Mal empfindlicher für Apoptose, die durch Bortezomib verursacht wird als normale Plasmazellen.

Der Hauptfaktor, der die Fähigkeit des Inhibitors des Proteasoms von Bortezomib zur Zerstörung von Myelomzellen erklärt, ist seine Fähigkeit, die Aktivierung von NF-kB zu blockieren. In normalen Zellen ist NF-kB (das als das p50-p65-Dimer existiert) mit dem inhibitorischen Protein LkB verbunden, das es in einer inaktiven Form im Zytosol zurückhält. Einige Tumore enthalten aktivierte Formen von NF-kB, und das Proteasom spielt eine wichtige Rolle bei dieser Aktivierung, da es die proteolytische Erzeugung der pF50-NF-kB-Untergruppe von der inaktiven p150-Vorstufe und die Zerstörung des inhibitorischen LkB-Proteins katalysiert. Aktiviertes NF-kB, das in den Zellkern eindringt, hilft der Zelle zu überleben und zu vermehren. Inhibierung des Proteasoms und damit Hemmung der Aktivierung von NF-kB, Bortezomib hilft dabei, die Anzahl der antiapoptotischen Faktoren, entzündlichen Moleküle, Zelladhäsionsmoleküle (die es den Bindegewebszellen ermöglichen, sich an Knochenmarkzellen zu binden) und Zytokine (die das Wachstum von Myelomzellen stimulieren) zu reduzieren.

Bortezomib verursacht in vielen experimentellen Modellen, einschließlich des multiplen Myeloms, eine Verlangsamung des Wachstums von menschlichen Tumoren.

Pharmakokinetik:

Nach einmaliger intravenöser Injektion ist die Bortezomib-Konzentration im Blutplasma zweiphasig reduziert, die AUC zeichnet sich durch eine schnelle initiale Verteilungsphase und eine längere endgültige Eliminationsphase aus.

Halbwertzeit Bortezomib in der Anfangsphase der Verteilung reicht von 5 bis 15 Stunden.

Die Bioverfügbarkeit von Bortezomib ist dosisabhängig im Dosisbereich von 1,45 bis 2 mg / m²und im Dosisbereich von 1-1,3 mg / m² erhöht sich im Verhältnis zur Dosis.

Nach wiederholter Gabe von Bortezomib wird eine Abnahme der Clearance beobachtet, was zu einer entsprechenden Erhöhung der Halbwertszeit in der Eliminationsphase und AUC führt_0-24. Wiederholte Verabreichung beeinflusst die Kinetik der anfänglichen Verteilung von Bortezomib und die Größe von C nicht_max und Halbwertzeit in dieser Phase nicht ändern. Nach der Einführung der dritten Dosis im ersten Behandlungszyklus erhöht sich die durchschnittliche Freisetzungszeit von Bortezomib in der Endphase von 5,45 auf 19,7 Stunden und die AUC_0-24 - von 30,1 bis 54 Stunden / ng / ml.

Bei Konzentrationen von Bortezomib 0,01-1 ug / ml beträgt die Bindung an Plasmaproteine 82,9%. Der Anteil von Bortezomib, der an Blutplasmaproteine gebunden ist, hängt nicht von seiner Konzentration ab.

Metabolismus Bortezomib durchgeführt hauptsächlich mit der Beteiligung von Isozymen CYP3A4 und CYP2C19.Nur eine geringe Menge an intakter Substanz wird im Urin ausgeschieden, in Galle und Stuhl unverändert Bortezomib wurde nicht gefunden.

Indikationen:

Multiples Myelom.

Manozelluläres Lymphom bei Patienten, die zuvor mindestens 1 Behandlungslinie erhalten haben.

ICD-10

II.C81-C96.C90.0 Multiples Myelom

II.C81-C96.C85.7 Andere spezifizierte Arten von Non-Hodgkin-Lymphom

Kontraindikationen:

Schwangerschaft, Stillzeit, Alter der Kinder, Überempfindlichkeit gegen Bortezomibu, Bor.

Vorsichtig:

Bei schweren Einschränkungen der Leber- und Nierenfunktion, bei Ohnmacht in der Anamnese, bei diabetischer Neuropathie bei Patienten, die antihypertensive Medikamente erhalten, sowie bei Dehydrierung mit Durchfall oder Erbrechen Vorsicht walten lassen.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen).

Dosierung und Verabreichung:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1,3 mg / m2 mal pro Woche für 2 Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11), gefolgt von einer 10-tägigen Pause (Tage 12 bis 21). Der Behandlungszyklus beträgt 21 Tage. Zwischen der Einführung von aufeinanderfolgenden Dosen müssen mindestens 72 Stunden vergehen. Die Anzahl der Behandlungszyklen hängt von der klinischen Reaktion und dem Schweregrad der Toxizitätssymptome ab.

Nebenwirkungen:

Auf Seiten des Hämatopoiesesystems: Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie; febrile Neutropenie.

Aus dem Verdauungssystem: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung; Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Darmverschluss, paralytischer Ileus, ischämische Kolitis, akute Pankreatitis, Hepatitis.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: orthostatische Hypotonie, Senkung des Blutdrucks; Herzinsuffizienz, komplette AV-Blockade, Herztamponade.

Aus dem Atmungssystem: Kurzatmigkeit, Husten.

Aus dem Nervensystem: periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Schwindel; 1-10% - Parästhesie, Hypästhesie, kurzzeitiger Bewusstseinsverlust; Enzephalopathie, Krampfanfälle, Funktionsstörungen des vegetativen Nervensystems.

Von den Sinnesorganen: Perversion des Geschmacks; verminderte Sicht; bilaterale Taubheit.

Von der Seite des Stoffwechsels: Dehydration, Reduktion von Natrium im Blutserum.

Dermatologische Reaktionen: Juckreiz.

Andere: Myalgie, Schwäche, Fieber, erhöhte Müdigkeit, verursacht durch Varicella zoster, Tumorlyse-Syndrom, Schüttelfrost, Arthralgie.

Überdosis:

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Symptomatische Behandlung sollte gegeben werden.

Interaktion:

Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die orale hypoglykämische Medikamente erhielten, wurden Fälle von Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet.

Obwohl keine Daten zur Wechselwirkung von Bortezomib mit Arzneimitteln vorliegen, müssen Patienten bei gleichzeitiger Anwendung aktiver Inhibitoren von CYP3A4 (Ketoconazol, Ritonavir) und CYP2C19 (Fluoxetin) oder CYP3A4-Induktoren (Rifampicin) sorgfältig beobachtet werden. Mit Vorsicht gilt gleichzeitig mit den Substraten der Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C19.

Spezielle Anweisungen:

Mit der Entwicklung von orthostatischer Hypotonie, Hydratation, wird die Verabreichung von Glukokortikosteroiden und / oder Sympathomimetika empfohlen; wenn nötig, reduzieren Sie die Dosis von Antihypertensiva.

Besondere Vorsicht ist bei der Verschreibung des Arzneimittels bei Patienten mit Risikofaktoren für Krampfanfälle geboten.

Vor und während jedes Therapiezyklus sollte ein komplettes Blutbild zur Zählung der Leukozytenzahl und der Thrombozytenzahl durchgeführt werden.

Bei einer Abnahme der Thrombozytenzahl von weniger als 25.000 pro μl sollte die Therapie ausgesetzt werden. Bei der Wiederherstellung der Thrombozytenzahl sollte die Behandlung in reduzierter Dosierung fortgesetzt werden, wobei der mögliche Nutzen und das Behandlungsrisiko sorgfältig zu vergleichen sind. Zur Behandlung von hämatologischer Toxizität können Kolonie-stimulierende Faktoren, Transfusion von Blutplättchen- und Erythrozytenmasse verwendet werden.

Um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, werden Antiemetika empfohlen. Wenn Durchfall auftritt, sind Antidiarrhoikum verschrieben. Zur Vorbeugung oder Behandlung von Dehydration müssen Patienten eine Rehydrierungstherapie durchführen und ein Wasser-Elektrolyt-Gleichgewicht aufrechterhalten.

Im Zusammenhang mit der möglichen Entwicklung von Darmverschluss für Patienten mit Verstopfung sollte eine dynamische Überwachung durchgeführt werden.

Wann immer eine Neuropathie auftritt, wird eine Erhaltungstherapie angeboten. Gewöhnlich erreicht die Frequenz der Entwicklung der peripherischen Neuropathie im 5 Zyklus der Behandlung das Maximum. Wenn neue oder sich verschlechternde Symptome der peripheren Neuropathie auftreten, kann eine Dosisreduktion und eine Änderung der Art der Bortezomib-Verabreichung erforderlich sein.

Die Entwicklung von Symptomen einer Herzinsuffizienz kann eine Flüssigkeitsretention prädisponieren.

Im Zusammenhang mit der möglichen Entwicklung einer Hyperurikämie im Zusammenhang mit dem Tumorlyse-Syndrom wird empfohlen, dass Patienten während der Therapie das Niveau von Harnsäure und Kreatinin im Serum bestimmen. Zur Vorbeugung von Hyperurikämie wird, falls erforderlich, ein großzügiges Getränk empfohlen - Allopurinol und Alkalisierung von Urin.

Bei Patienten mit Amyloidose sollte mit Bortezomib Vorsicht walten gelassen werden, da der Effekt der Hemmung der Proteasomaktivität bei Erkrankungen, die mit einem Anstieg des Proteingehalts einhergehen, unbekannt ist.

Bei Anwendung bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten, sollte der Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht und, falls erforderlich, um die Dosis der hypoglykämischen Arzneimittel korrigiert werden.

Bei der Arbeit mit Bortezomib sollten die allgemein anerkannten Regeln für den Umgang mit Zytostatika beachtet werden.

Anleitung

Bortezomib (Bortezomibum)