Lenalidomid - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Lenalidomid ist der führende Wirkstoff einer neuen Klasse von Immunmodulatoren (IMiDSSM), die sowohl immunmodulatorische als auch antiangiogene Eigenschaften aufweist.

Lenalidomid inhibiert die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich Tumornekrosefaktor, Interleukin-1 & bgr ;, IL-6 und IL-12, aus Liposaccharid-stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen. Lenalidomid erhöht die Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen IL-10 und liposaccharid-stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen, wodurch die Expression, aber nicht die enzymatische Aktivität von Cyclooxygenase-2 inhibiert wird. Lenalidomid induziert die Proliferation von T-Zellen und erhöht die Synthese von IL-2 und Interferon-1, sowie erhöht die zytotoxische Aktivität der eigenen Killerzellen. Lenalidomid hemmt die Vermehrung von Zellen verschiedener Linien von hämatopoetischen Tumoren, vor allem solchen, die zytogenetische Defekte des Chromosoms 5 aufweisen. Lenalidomid hemmt die Angiogenese, blockiert die Bildung von Mikrogefäßen und Endothelialkanälen sowie die Migration von Endothelzellen nach dem Modell der Angiogenese im vitro. Außerdem, Lenalidomid hemmt die Synthese des proangiogenen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors mittels der Prostatatumorzellen PC-3.

Pharmakokinetik:

Lenalidomid ist eine racemische Mischung aus zwei optisch aktiven Formen: S(-) und R(+) mit einer optischen Gesamtdrehung gleich Null.

Nach oraler Verabreichung Lenalidomid schnell absorbiert; Die maximale Konzentration wird nach 0,6-1,5 Stunden nach einer Einzeldosis erreicht. Essen hat keinen Einfluss auf den Grad der Absorption. Die pharmakokinetische Verteilung ist linear. Die maximale Konzentration (C_max) und die Fläche unter der Kurve "Konzentrationszeit" (AUC) proportional zum Anstieg der Dosis erhöhen. Wiederholte Arzneimittelverabreichung führt nicht zu seiner Kumulation. Bei Patienten mit multiplem Myelom Lenalidomid schnell resorbiert, wobei die maximale Konzentration nach 0,5 bis 4,0 Stunden nach der Aufnahme sowohl am ersten als auch am 28. Tag erreicht wurde_maxund AUC Erhöhung im Verhältnis sowohl zur einmaligen als auch zur wiederholten Verabreichung des Arzneimittels. Laut C_maxund AUC Die Exposition von Lenalidomid bei Patienten mit multiplem Myelom ist höher als bei gesunden Probanden, was auf das geringere Verhältnis von Clearance zu Filtration bei Patienten mit multiplem Myelom im Vergleich zu gesunden Probanden (300 bzw. 200 ml / min) zurückzuführen ist. Im vitro verbindlich (¹⁴C) -Lenalidomid mit Plasmaproteinen von Patienten mit multiplem Myelom und gesunden Probanden betrug 22,7% bzw. 29,2%. Ungefähr 60% von Lenalidomid wird von den Nieren unverändert ausgeschieden. Dies übersteigt die Geschwindigkeit der glomerulären Filtration und daher ist der Prozess sowohl passiv als auch aktiv. Die Halbwertszeit des Arzneimittels steigt mit zunehmender Dosis von etwa 3 Stunden bei einer Dosis von 5 mg bis etwa 9 Stunden bei Dosen von 400 mg. Der Gleichgewichtszustand ist am 4. Tag erreicht. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ändert sich die Resorption von Lenalidomid nicht.

Indikationen:

Behandlung (in Kombination mit Dexamethason) bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine Behandlungslinie erhielten.

ICD-10

II.C81-C96.C90.0 Multiples Myelom

Kontraindikationen:

Schwangerschaft; Stillzeit (Stillen); gebärfähiges Alter; fehlende Fähigkeit, notwendige Verhütungsmaßnahmen zu treffen; Kindheit; erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Lenalidomid.

Vorsichtig:

Ältere Patienten mit Niereninsuffizienz; Patienten mit multiplem Myelom nehmen Lenalidomid zusammen mit Dexamethason, da Medikamente mit erythropoetischer Aktivität, sowie Hormonersatztherapie, das Thromboserisiko erhöhen können.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Kontraindiziert in Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen).

Lenalidomid ist ein strukturelles Analogon von Thalidomid, das eine ausgeprägte teratogene Wirkung hat. Es ist bekannt, dass die Einnahme von Thalidomid bei Schwangeren schwere und lebensbedrohliche Verletzungen der inneren Organe des Fetus verursacht (mit einer Häufigkeit von bis zu 30%). Experimentelle Studien an Affen zeigten ähnliche Ergebnisse wie zuvor für Thalidomid beschrieben. Das Risiko, Geburtsfehler zu entwickeln, ist sehr hoch, wenn Lenalidomid während der Schwangerschaft verwendet.

Strikte Einhaltung der Empfängnisverhütung gilt für Frauen und Männer.

FDA-Empfehlungskategorie X.

Dosierung und Verabreichung:

Wird intern genommen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg einmal täglich am 1-21 Tag wiederholter 28-tägiger Zyklen. Dexamethason in einer Dosis von 40 mg einmal täglich an den 1-4, 9. und 12. und 17-20. Tag jedes 28-Tage-Zyklus während der ersten 4 Zyklen der Therapie verschrieben, und dann - 40 mg 1 Mal pro Tag in der 1 -4 Tage jedes nachfolgenden 28-Tage-Zyklus.

Mit der Entwicklung von toxischen Wirkungen wird das Dosierungsschema nach einem speziellen Schema korrigiert.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen eine Korrektur des Dosierungsregimes.

Nebenwirkungen:

Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind: venöse Thromboembolie (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Neutropenie Grad 4.

Auf Seiten des Hämatopoiesesystems: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie; oft - Leukopenie, Lymphopenie.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: oft tiefe Venenthrombose, Senkung des Blutdrucks.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: oft - Lungenentzündung.

Vom Muskel-Skelett-System: sehr oft - Muskelkrämpfe.

Aus dem Nervensystem: oft - ein Zittern, eine Hypästhesie.

Aus dem Atmungssystem: häufig - Kurzatmigkeit (einschließlich körperlicher Anstrengung).

Aus der Haut und dem Unterhautfettgewebe: sehr oft - Hautausschlag; oft juckende Haut.

Häufige Reaktionen: sehr oft - Schwäche, Asthenie.

Meistens wenn die Kombination angewendet wird Lenalidomid + Dexamethason: Neutropenie (39,4%), Muskelschwäche (27,2%), Asthenie (17,6%), Verstopfung (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Thrombozytopenie (18,4%%), Anämie (17%), Durchfall ( 14,2%), Hautausschlag (10,2%).

Überdosis:

Ein spezieller Aktionsplan für eine Überdosierung von Lenalidomid bei Patienten mit multiplem Myelom wurde nicht entwickelt, obwohl in Studien zur Bestimmung des Dosisbereichs einige Patienten Dosen von bis zu 150 mg und in Studien von Einzeldosen bis zu einer Dosis von 400 mg der Droge. Toxische Manifestationen, die die Dosis in diesen Studien begrenzten, waren ausschließlich hämatologisch.

Behandlung: Im Falle einer Überdosierung wird eine symptomatische Erhaltungstherapie empfohlen.

Interaktion:

Erythropoetische Mittelsowie andere Mittel, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie z. B. eine Hormonersatztherapie, sollten bei Patienten mit multiplem Myelom mit Vorsicht angewendet werden Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason.

Ein gegenseitiger Einfluss auf den Metabolismus von Lenalidomid und anderen Arzneimitteln ist aufgrund der Tatsache unwahrscheinlich, dass Lenalidomid Es wird nicht durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert.

Digoxin

Die gleichzeitige Verabreichung von Lenalidomid mit Digoxin wird von einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin begleitet. Vor dem Hintergrund der Behandlung mit Lenalidomid wird empfohlen, die Konzentration von Digoxin zu überwachen.

Orale Kontrazeptiva

Dexamethason, das eine obligatorische Komponente der Behandlung mit Lenalidomid ist, kann die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva verringern. Um eine Schwangerschaft wirksam zu verhindern, verwenden Sie die im Schwangerschaftsschutzprogramm angegebenen Medikamente.

Warfarin

Es gab keinen wechselseitigen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Lenalidomid und Warfarin. Unter Berücksichtigung der Verwendung von Dexamethason in Kombination mit Lenalidomid kann der Einfluss von Dexamethason auf die Wirkung von Warfarin nicht ausgeschlossen werden. Daher wird vor dem Hintergrund einer Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason eine sorgfältige Überwachung der Konzentration von Warfarin empfohlen.

Spezielle Anweisungen:

Zur Prävention von venösen Thromboembolien, insbesondere bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren, wird empfohlen, niedermolekulare Heparine oder Warfarin. Die Entscheidung, eine antithrombotische Therapie zu verschreiben, sollte nach einer gründlichen Bewertung der individuellen Risikofaktoren getroffen werden.

Das Risiko, bei Patienten mit multiplem Myelom unter gleichzeitigem Einsatz von Lenalidomid und Dexamethason eine Neutropenie des Grades 4 zu entwickeln, ist sehr hoch.

Es wird empfohlen, dass sowohl der Arzt als auch der Patient die Symptome erhöhter Blutungen, einschließlich Petechien und Bluthusten, sorgfältig überwachen.

Während der ersten 2 Monate der Behandlung mit Lenalidomid wird empfohlen, jede Woche einen ausführlichen Bluttest durchzuführen, einschließlich der Bestimmung der Anzahl der Leukozyten, Blutbild, Blutplättchen, Hämoglobin und Hämatokrit. Anschließend sollten Bluttests monatlich durchgeführt werden.

Zu den Manifestationen der Toxizität von Lenalidomid, die häufig seine Verwendung begrenzen, gehören Neutropenie und Thrombozytopenie. In diesem Zusammenhang sollte die Entscheidung, Lenalidomid und andere immunsuppressive Medikamente gemeinsam zu verwenden, klinisch gerechtfertigt sein.

Angesichts der primären Nierenallokation von Lenalidomid sollten Patienten mit Niereninsuffizienz den Status der Nierenfunktion und die Lenalidomid-Dosis sorgfältig überwachen.

In Verbindung mit der Möglichkeit, unter dem Einfluss von Lenalidomid Hypothyreose zu entwickeln, ist eine regelmäßige Überwachung der Schilddrüsenfunktion notwendig.

Angesichts der strukturellen Ähnlichkeit der Moleküle von Lenalidomid und Thalidomid, die für ihre schweren neurotoxischen Nebenwirkungen bekannt sind, können wir die Möglichkeit einer neurotoxischen Wirkung von Lenalidomid bei längerer Aufnahme nicht ausschließen.

Im Zusammenhang mit der ausgeprägten antineoplastischen Aktivität von Lenalidomid ist die Entwicklung eines Tumorlyse-Syndroms insbesondere bei Patienten mit einer großen Tumormasse möglich. Es ist notwendig, den Zustand solcher Patienten zu überwachen und eine angemessene Prophylaxe durchzuführen.

Patienten dürfen während der Behandlung mit Lenalidomid und innerhalb einer Woche nach dem Ende der Behandlung kein Blut oder Sperma als Spender spenden.

Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Mechanismen zu verwalten

Einige der Nebenwirkungen von Lenalidomid, wie Schwindel, Schwäche, Schläfrigkeit und verschwommenes Sehen, können sich negativ auf die Fahrtüchtigkeit und potenziell gefährliche Aktivitäten auswirken, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern. In diesem Zusammenhang ist Vorsicht beim Fahren von Fahrzeugen und beim Arbeiten mit Maschinen geboten.

Anleitung

Lenalidomid (Lenalidomidum)