Tsilggan - Gebrauchsanweisungen, Dosierung, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Zusammensetzung der Tablettenhülle: Polyvinylalkohol 9,20 mg; Titandioxid - 5,58 mg; Macrogol 3350 - 4,65 mg; Talkum - 3,40 mg; Eisenoxid-Gelboxid - 0,08 mg; Eisenoxid-Rotoxid - 0,08 mg; Farbstoff Eisenoxid schwarz - 0,01 mg.

Beschreibung:

Die Tabletten sind oval, bikonkav, mit einer Filmmembran von rosa Farbe bedeckt, mit einem Risiko auf einer Seite und geprägt "f" Ein weiterer. Auf dem Querschnitt - der Kern ist weiß bis weiß mit einem gelblichen Farbton.

Pharmakotherapeutische Gruppe:antivirales Mittel

ATX: & nbsp;

J.05.A.B.14 Valganciclovir

J.05.A.B Nucleoside und Nucleotide

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Valganciclovir ist ein L-Valylether (Prodrug) von Ganciclovir, nach oraler Verabreichung rasch in umgewandelt Ganciclovir unter dem Einfluss von intestinalen und hepatischen Esterasen. Ganciclovir - synthetisches Analogon 2-desoxyguanosin, das die Replikation von Herpesgruppenviren unterdrückt ichn vitro und im vivo. Menschliche Viren, die gegenüber Ganciclovir empfindlich sind, umfassen Cytomegalovirus (CMV), Herpes Simplex Viren 1 und 2, menschliche Herpesvirustypen 6, 7 und 8Epstein-Barr-Virus, Varizella-Zoster-Virus und Hepatitis-B-Virus.

In CMV-infizierten Zellen unter der Wirkung von viraler Proteinkinase UL97 Ganciclovir zuerst phosphoryliert mit der Bildung von Ganciclovir-Monophosphat. Eine weitere Phosphorylierung erfolgt unter der Wirkung von zellulären Kinasen unter Bildung von Gancicloortriphosphat, das dann einen langsamen intrazellulären Metabolismus durchläuft. Nach dem Verschwinden von Ganciclovir aus der extrazellulären Flüssigkeit beträgt die intrazelluläre Halbwertszeit von Ganciclovirtyphosphat in mit CMV infizierten Zellen 18 Stunden; in Zellen, die mit dem Herpes-simplex-Virus infiziert sind - 6-24 Stunden. Da Ganciclovir-Phosphorylierung stärker von der Wirkung der Viruskinase abhängt, tritt sie vorwiegend in infizierten Zellen auf.

Die virostatische Aktivität von Ganciclovir beruht auf der Unterdrückung der viralen DNA-Synthese durch die folgenden Mechanismen: (1) kompetitive Hemmung des Einbaus von Desoxyguanosintriphosphat in DNA unter der Wirkung von viraler DNA-Polymerase; (2) der Einschluss von Ganciclovirtriphosphat in die virale DNA, was zum Aufhören der Verlängerung oder sehr begrenzten Verlängerung der viralen DNA führt. Gemäß den Forschungsergebnissen im vitro, typische inhibitorische Konzentration, die die Replikation von CMV um 50% unterdrückt (ichVON₅₀) liegt im Bereich von 0,08 μmol / l (0,02 & mgr; g / ml) bis 14 & mgr; mol / l (3,5 & mgr; g / ml).

Die klinische antivirale Wirkung von Valganciclovir wurde durch eine Abnahme der Isolation von CMV aus dem Körper von Patienten gezeigt - Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) und neu diagnostizierte CMV-Retinitis von 46% bis 7% nach 4 Wochen Behandlung mit Valganciclovir.

Effizienz

Behandlung von CMV-Retinitis

Klinische Studien wurden bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis durchgeführt. Valganciclovir zeigten die gleiche klinische Wirksamkeit in der Induktionstherapie für CMV-Retinitis im Vergleich zu intravenösem Ganciclovir.

Die Verwendung von Valganciclovir ermöglicht es, die gleiche systemische Wirkung von Ganciclovir wie bei den empfohlenen intravenösen Dosen von Ganciclovir, die bei der Behandlung von CMV-Retinitis wirksam sind, zu erhalten. Es wird gezeigt, dass die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Ganciclovir mit dem Zeitintervall vor der Progression der CMV-Retinitis korreliert.

Prävention von CMV-Infektion

Die Inzidenz von CMV-Krankheit (CMV-Syndrom + invasive Gewebe-Infektion) während der ersten 6 Monate nach Herz-, Leber-, Nierentransplantation bei Patienten mit hohem CMV-Risiko (CMV-positiver Spender (D+) / CMV-negativer Empfänger (R-) (D+/R-)) war 12,1% in der Gruppe der Patienten, die erhielten Valganciclovir (900 mg pro Tag) und 15,2% in der Gruppe der Patienten, die erhalten wurden Ganciclovir nach innen (1000 mg 3 mal am Tag) mit 10 100 Tage nach der Transplantation. Die meisten Fälle traten nach der Abschaffung der präventiven Therapie (nach 100Tag nach der Transplantation).In diesem Fall erschien die Entwicklung der CMV-Infektion in der Behandlungsgruppe mit Valganciclovir später als in der Gruppe der Behandlung mit Ganciclovir. Die Häufigkeit der akuten Transplantatabstoßung in der ersten 6 Monate waren 29,7% in der Gruppe der Patienten, die erhalten wurden Valganciclovirund 36% in der Gruppe der Patienten erhalten Ganciclovir.

Eine Erhöhung der Dauer der Verabreichung von 900 mg Valganciclovir auf den 200. Tag nach der Nierentransplantation bei Patienten mit hohem Risiko einer CMV-InfektionD+/R-) war im Vergleich zu der Einnahme von 900 mg Valganciclovir vor dem 100. Tag nach der Transplantation mit einer größeren Wirksamkeit bei der Verhinderung einer CMV-Infektion in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation verbunden.

Die Überlebensrate der Transplantation in 12 Monaten betrug 98,1% in der Gruppe der Patienten erhalten Valganciclovir bis zum 100. Tag und 98,2% in der Patientengruppe Valganciclovir bis zum 200. Tag. Die Inzidenz akuter Transplantatabstoßung, die durch Biopsie in den ersten 12 Monaten bestätigt wurde, betrug 17,2% in der Patientengruppe Valganciclovir Vor 100Tag und 11,0% in der Gruppe der Patienten erhalten Valganciclovir Vor 200der Tag.

Virale Resistenz

Bei längerer Anwendung von Valganciclovir können Viren auftreten, die gegen Ganciclovir resistent sind. Dies kann entweder auf die Auswahl von Mutationen des viralen Kinasegens (UL97) zurückzuführen sein, die für die Monophosphorylierung von Ganciclovir oder das Gen der viralen DNA - Polymerase (UL54) verantwortlich sind. Mutationen des UL97 - Gens treten zu früheren Zeiten auf und sind häufiger als die Mutation des UL54-Gens. Ein Virus, das nur eine Mutation des UL97-Gens aufweist, ist nur gegenüber Ganciclovir resistent; Die häufigsten Mutationen im Zusammenhang mit der Entstehung von Resistenzen sind M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S und C603W. Ein Virus mit Mutationen des UL54-Gens kann eine Kreuzresistenz gegenüber anderen antiviralen Arzneimitteln mit einem ähnlichen Wirkungsmechanismus aufweisen und umgekehrt. Die Entwicklung der Kreuzresistenz gegenüber Cidofovir ist in den meisten Fällen auf Mutationen durch die Art der Substitution in den Exonucleasedomänen und der Region V der viralen DNA-Polymerase zurückzuführen. Die Entwicklung der Kreuzresistenz gegenüber Foscarnet beruht auf Mutationen in der Art der Substitution innerhalb oder zwischen den Regionen II (Codon 696-742) und III (Codon 805-845) der viralen DNA-Polymerase.

Erwachsene

Behandlung von CMV-Retinitis

Die Genotypisierung von CMV in polymorphkernigen Leukozyten zeigte, dass nach 3, 6, 12 und 18 Monate Behandlung mit Valganciclovir jeweils 2,2%, 6,5%, 12,8% und 15,3% der Leukozyten sind nachgewiesene Mutationen UL97.

Prävention der CMV-Infektion bei Patienten nach Organtransplantation

Die Genotypisierung von CMV in polymorphkernigen Leukozyten zeigte:

1), das Fehlen von Mutationen, die eine Resistenz gegenüber Ganciclovir verursachen, in Proben, die am 100(Ende der prophylaktischen Verabreichung von Valganciclovir) bei Patienten aus der Valganciclovir - Gruppe und das Vorhandensein von Mutationen in Proben, die von Patienten erhalten wurden Ganciclovir oral (1,9%);

2) das Fehlen von Resistenzmutationen in Proben, die von Patienten erhalten wurden, die 6 Monate nach der Transplantation randomisiert Valganciclovir mit Verdacht auf eine CMV-Infektion erhielten, und das Vorhandensein von Mutationen bei Patienten, die diese erhielten Ganciclovir mündlich, in 6,9%.

Unter Patienten, die erhalten haben Valganciclovir Bis zum 100. Tag und 200. Tag nach der Transplantation waren Mutationen in der Art der Substitution während der Präventivtherapie häufiger als nach ihrer Beendigung (5/12 [42%] gegenüber 4/58 [7% ]).

Virale Resistenz kann die Ursache für ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie und eine anhaltende Virusfreisetzung während der Therapie sein.

Präklinische Sicherheitsdaten

Die Kanzerogenität von Ganciclovir wurde in Studien an Mäusen nachgewiesen. Valganciclovir, ebenso gut wie Ganciclovir, ist ein potentielles Karzinogen.

Valganciclovir und Ganciclovir hatte eine mutagene Wirkung in Maus-Lymphomzellen und eine klastogene Wirkung in Säugetierzellen. Angesichts der schnellen und vollständigen Transformation der Droge in Ganciclovir, zusätzliche Studien zur Reproduktionstoxizität mit Valgan-Cyclovir wurden nicht durchgeführt. Beide Arzneimittel enthalten den gleichen Hinweis auf mögliche Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise"). In Tieren Ganciclovir verletzt Fruchtbarkeit und hat eine teratogene Wirkung. Unter Berücksichtigung von Versuchen an Tieren, bei denen systemische Wirkungen von Ganciclovir in Konzentrationen unterhalb des therapeutischen Bereichs eine Aspermie verursacht haben, ist dies sehr wahrscheinlich Ganciclovir und Valganciclovir kann die Spermatogenese beim Menschen hemmen.

Daten, die in dem Modell unter Verwendung der menschlichen Plazenta erhalten wurden Ex vivo, zeige, dass Ganciclovir dringt in die Plazenta ein, wahrscheinlich durch einfache Übertragung. Im Konzentrationsbereich von 1 bis 10 mg / ml war der Arzneimittelübergang durch die Plazenta ungesättigt und wurde durch passive Diffusion durchgeführt

Pharmakokinetik:

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir wurden bei HIV- und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit AIDS und CMV-Retinitis sowie nach Transplantation fester Organe untersucht.

Die Parameter, die die Exposition von Ganciclovir nach der Einnahme von Valganciclovir bestimmen, sind Bioverfügbarkeit und Nierenfunktion. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir war bei allen Patienten ähnlich Valganciclovir. Die systemische Exposition von Ganciclovir bei Empfängern der Herz-, Nieren- und Lebertransplantation war ähnlich derjenigen nach oraler Verabreichung von Valganciclovir in Übereinstimmung mit dem Dosierungsschema in Abhängigkeit von der Nierenfunktion.

Absaugung

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, das gut im Magen-Darm-Trakt, in der Darmwand absorbiert und in der Leber unter Bildung von Ganciclovir rasch metabolisiert wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach Einnahme von Valganciclovir beträgt etwa 60%. Die systemische Exposition von Valganciclovir ist gering und hat einen kurzfristigen Charakter. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC₂₄) und die maximale Konzentration (C_mOh) sind etwa 1% bzw. 3% derjenigen von Ganciclovir.

Proportionale Abhängigkeit AUC Die Ganciclovir-Dosis nach Einnahme von Valganciclovir in Dosen von 450 bis 2625 mg ist nur für den Fall angezeigt, dass das Medikament nach einer Mahlzeit eingenommen wird. Ob Valganciclovir in der empfohlenen Dosis von 900 mg mit Essen eingenommen, als Durchschnitt zu erhöhen AUC₂₁ (um etwa 30%), und der Durchschnitt C_mOh (ungefähr 14%) von Ganciclovir. Folglich, Valganciclovir Es wird empfohlen, während der Mahlzeiten zu nehmen (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Verteilung

Aufgrund des schnellen Metabolismus von Valganciclovir in Ganciclovirwurde die Bindung von Valganciclovir an Plasmaproteine nicht bestimmt. Die Bindung von Ganciclovir an Plasmaproteine bei Arzneistoffkonzentrationen von 0,5 bis 51 μg / ml beträgt 1-2%. Das Gleichgewichtsvolumen der Ganciclovir-Verteilung nach intravenöser Verabreichung betrug 0,680 ± 0,16 l / kg.

Stoffwechsel

Valganciclovir wird schnell zu Ganciclovir hydrolysiert, und keine anderen Metaboliten wurden nachgewiesen. Nach einmaliger oraler Verabreichung von 1000 mg Radionuklid-markiertem Ganciclovir betrug die Radioaktivität von keinem der Metaboliten in Kot oder Urin 1-2%.

Ausscheidung

Der Hauptweg, um Valganciclovir, wie Ganciclovir, abzuleiten, ist die glomeruläre Filtration und die aktive tubuläre Sekretion. Die renale Clearance beträgt 81,5 ± 22% systemische Clearance von Ganciclovir.

Pharmakokinetik das spezielle Patientengruppen

Patienten mit Niereninsuffizienz

Die eingeschränkte Nierenfunktion führte zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit einer entsprechenden Erhöhung der Halbwertszeit in der terminalen Phase. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion benötigen daher eine Dosisanpassung (siehe Abschnitt "Spezifische Dosierungsanweisungen" im Abschnitt "Verabreichung und Dosierung" und Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Valganciclovir wurde bei Patienten mit einer stabil funktionierenden Lebertransplantation in einer offenen Studie mit einem 4-Komponenten-Cross-Over-Design untersucht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ganciclovir, gebildet aus Valganciclovir (mit einer Einzeldosis von 900 mg nach den Mahlzeiten), betrug etwa 60%, was dem in anderen Patientengruppen entspricht. AUC_0-₂₄ Ganciclovir war vergleichbar mit dem nach intravenöser Verabreichung von Ganciclovir in einer Dosis von 5 mg / kg an Patienten, die eine Lebertransplantation erhielten.

Indikationen:

- Behandlung CMV-Retinitis bei erwachsenen Patienten mit AIDS;

- Prävention CMV-Infektion nach Transplantation von festen Organen bei Erwachsenen und Kindern über 16 Jahren gefährdet.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Valganciclovir, Ganciclovir oder einen der Bestandteile des Arzneimittels. Aufgrund der ähnlichen chemischen Struktur von Acyclovir, Valaciclovir und Valganciclovir sind Querempfindlichkeitsreaktionen auf diese Arzneimittel möglich;

- die absolute Anzahl der Neutrophilen beträgt weniger als 500 Zellen pro 1 μl, die Anzahl der Thrombozyten beträgt weniger als 25.000 Zellen pro 1 μl oder die Hämoglobinkonzentration unter 80 g / l (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise");

- Kreatinin-Clearance weniger als 10 ml / min;

- Kinder Alter bis 16 Jahre (Prävention der CMV-Infektion nach Transplantation von festen Organen bei Erwachsenen und Kindern über 16 Jahren in Gefahr);

- Kinder unter 18 Jahren (Behandlung von CMV-Retinitis bei erwachsenen Patienten mit AIDS);

- die Zeit des Stillens.

Vorsichtig:

Älteres Alter (Wirksamkeit und Sicherheit nicht nachgewiesen).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Zusätzliche Studien zur Reproduktionstoxizität mit Valgancyclovir wurden wegen der schnellen und vollständigen Umwandlung von Valganciclovir zu. Nicht durchgeführt Ganciclovir. Ganciclovir verletzt die Fruchtbarkeit und wirkt teratogen bei Tieren (siehe Abschnitt "präklinische Sicherheitsdaten" in "Pharmakologische Eigenschaften").

Während der Behandlung mit Valganciclovir sollte Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen werden, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung zu verwenden, Männern wird empfohlen, Barrieremethode der Kontrazeption während der Behandlung und nicht weniger als 90 Tage nach dem Ende zu verwenden (siehe Abschnitt "Präklinische Daten zur Sicherheit" im Abschnitt "Pharmakologische Eigenschaften")

Die Sicherheit von Valganciclovir während der Schwangerschaft beim Menschen wurde nicht nachgewiesen. In der Schwangerschaft sollte Valganciclovir vermieden werden, es sei denn, die mögliche positive Wirkung der Behandlung für die Mutter rechtfertigt das mögliche Risiko für den Fötus.

Studien über die Wirkungen von Valganciclovir und Ganciclovir auf die peri- und postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt, und die Möglichkeit, Ganciclovir mit der Muttermilch zu isolieren und schwerwiegende unerwünschte Reaktionen beim Säugling zu entwickeln, kann nicht ausgeschlossen werden. Wenn es notwendig ist, das Medikament während der Stillzeit zu verwenden, ist es notwendig, das Stillen zu stoppen.

Dosierung und Verabreichung:

Um eine Überdosierung zu vermeiden, müssen die Empfehlungen für das Dosierungsschema befolgt werden.

Standard-Dosierungsschema

Valganciclovir sollte während der Mahlzeiten oral eingenommen werden (siehe Abschnitte "Absorption" und "Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen" im Abschnitt "Pharmakologische Eigenschaften").

Valganciclovir wird schnell und weitgehend unter Bildung von Ganciclovir metabolisiert. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir im Falle von Valganciclovir ist 10-mal höher als bei oraler Verabreichung von Ganciclovir (siehe Abschnitte "Besondere Anweisungen" und "Überdosierung").

Therapie der CMV-Retinitis

Erwachsene

Induktionstherapie von CMV-Retinitis

Bei Patienten mit aktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis von Valganciclovir zweimal täglich 21 Tage lang 900 mg (2 Tabletten à 450 mg). Eine längere Induktionstherapie erhöht das Risiko einer Myelotoxizität (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Unterstützende Therapie für CMV-Retinitis

Nach der Induktionstherapie oder bei Patienten mit inaktiver CMV-Retinitis beträgt die empfohlene Dosis 900 mg (2 Tabletten zu 450 mg) einmal täglich. Wenn sich der Verlauf der Retinitis verschlechtert, kann der Verlauf der Induktionstherapie wiederholt werden (siehe Abschnitt "Induktionstherapie der CMV-Retinitis" im Abschnitt "Verabreichungsmethode und Dosis").

Prävention der CMV-Infektion nach Organtransplantation

Erwachsene

Patienten, die sich einer Nierentransplantation unterzogen haben, sollten die Valganciclovir-Therapie innerhalb der ersten 10 Tage nach der Operation in einer Dosis von 900 mg (2 Tabletten zu 450 mg) einmal täglich beginnen und die Therapie bis zum 200. Tag der Transplantationszeit fortsetzen.

Patienten, die eine Transplantation anderer solider Organe erhielten, sollten die Valganciclovir-Therapie innerhalb der ersten 10 Tage nach der Operation in einer Dosis von 900 mg (2 Tabletten zu 450 mg) einmal täglich beginnen und die Therapie bis zum 100. Tag der Transplantationszeit fortsetzen.

Spezielle Anweisungen für die Dosierung

Patienten mit Niereninsuffizienz

Es ist nötig die sorgfältige Kontrolle der Konzentration des Kreatinins im Blutserum oder die Klärfunktion des Kreatinins durchzuführen. Die Dosisanpassung bei erwachsenen Patienten erfolgt in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance, wie in der folgenden Tabelle gezeigt (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen" im Abschnitt "Pharmakologische Eigenschaften" und Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Die Kreatinin-Clearance wird anhand der Serum-Kreatinin-Konzentration nach folgender Formel berechnet:

für Männer = (140 - Alter [Jahre]) x (Körpergewicht [kg]) / (72) x (0,011 x Serum-Kreatinin-Konzentration [μmol / l])

für Frauen = 0,85 x Indikator für Männer

Kreatinin-Clearance (ml / min)	Dosis für die Induktionstherapie	Die Dosis für Erhaltungstherapie / Prävention
>60	900 mg zweimal täglich	900 mg einmal täglich
40-59	450 mg zweimal täglich	450 mg einmal täglich
25-39	450 mg einmal täglich	450 mg alle 2 Tage
10-24	450 mg alle 2 Tage	450 mg zweimal wöchentlich
<10	Nicht empfohlen	Nicht empfohlen

Patienten mit Leberinsuffizienz

Effizienz und Sicherheit sind nicht festgelegt.

Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie

Bei Patienten, die erhalten haben Valganciclovir (und Ganciclovir), Fälle von schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Knochenmarksuppression und aplastische Anämie. Die Behandlung sollte nicht gestartet werden, wenn die absolute Anzahl der Neutrophilen weniger als 500 Zellen pro 1 μl oder die Anzahl der Thrombozyten weniger als 25.000 Zellen pro 1 μl beträgt, und auch wenn das Hämoglobin unter 80 g / l liegt. Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und / oder Thrombozytopenie werden empfohlen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren zu verschreiben und / oder die Medikamenteneinnahme zu unterbrechen (siehe Abschnitte "Besondere Hinweise" und "Nebenwirkungen").

Ältere Patienten

Effizienz und Sicherheit sind nicht festgelegt.

Patienten der Kindheit

Therapie der CMV-Retinitis

Kontraindiziert anwenden Valganciclovir bei Kindern unter 18 Jahren mit dem Ziel der Behandlung von CMV-Retinitis, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir in dieser Altersgruppe nicht erwiesen ist.

Prävention der CMV-Infektion nach Organtransplantation

Die Dosierung bei Kindern im Alter von 16 bis 18 Jahren unterscheidet sich nicht von der Dosierung für Erwachsene (siehe Abschnitt "Prävention der CMV-Infektion nach Organtransplantation" im Abschnitt "Dosierung und Anwendung").

Die Anwendung von Valganciclovir ist bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren kontraindiziert mit dem Ziel, eine CMV-Infektion nach einer Organtransplantation zu verhindern, da die Wirksamkeit und Sicherheit von Valganciclovir in dieser Altersgruppe nicht nachgewiesen wurde.

Nebenwirkungen:

Klinische Studien Daten

Valganciclovir ist ein Prodrug von Ganciclovir, das sich nach oraler Verabreichung schnell in GanciclovirDaher werden alle mit Ganciclovir verbundenen unerwünschten Nebenwirkungen für Valganciclovir erwartet. Alle Nebenwirkungen, die in klinischen Studien berichtet wurden, wurden zuvor mit Ganciclovir beobachtet.

Erwachsene

Behandlung von CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS

Die Sicherheitsprofile von Valganciclovir und Ganciclovir waren bei intravenöser Verabreichung über 28 Tage vergleichbar. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Durchfall, Neutropenie und Fieber. Bei Patienten, die erhalten haben Valganciclovir Oral, Candidose der Mundschleimhaut, Kopfschmerzen und Schwäche waren häufiger und intravenöse Therapie mit Ganciclovir - Übelkeit und unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle (Phlebitis und Thrombophlebitis) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1. Anteil der Patienten mit bestimmten unerwünschten Ereignissen während der randomisierten Phase der Studie

Unerwünschtes Phänomen	Gruppe von Patienten, die mit Valganciclovir behandelt wurden (N = 79)	Die Gruppe der Patienten, die erhalten haben Ganciclovir intravenös (N = 79)
Durchfall	16%	10%
Candidose der Mundschleimhaut	11%	6%
Kopfschmerzen	9%	5%
Die Schwäche	8%	4%
Übelkeit	8%	14%
Phlebitis und Thrombophlebitis	-	6%

Die folgende Tabelle (siehe Tabelle 2) zeigt unerwünschte Ereignisse (unabhängig von ihrer Schwere und Assoziation mit dem Arzneimittel) mit einer Inzidenz von> 5%, die in klinischen Studien zur Anwendung von Valganciclovir bei Patienten mit CMV-Retinitis oder bei Patienten nach Transplantation von festen Organen.

Die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig von der Schwere, aber nach Ansicht der Forscher, mit der Einnahme der Droge (entfernte, wahrscheinliche oder mögliche Verbindung) bei Patienten mit CMV-Retinitis verbunden waren: Neutropenie, Anämie, Durchfall und Übelkeit.

Verhütung CMV-Infektion das Patienten nach Organtransplantation

Tabelle 2 zeigt unerwünschte Ereignisse (bis zu 28 Tage nach Beendigung der Studie), unabhängig von ihrem Schweregrad und dem Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels, mit einer Inzidenz von ≥ 5%, die in klinischen Studien bei Patienten nach Organtransplantation erhalten wurden. Valganciclovir oder Ganciclovir oral, Einnahme von Medikamenten für 10 Tage nach der Transplantation und weiterhin bis zum 100. Tag nach der Transplantation erhalten.

Die häufigsten Nebenwirkungen, unabhängig von der Schwere, aber nach Ansicht der Forscher, die mit der Einnahme des Arzneimittels verbunden sind (entfernte, wahrscheinliche oder mögliche Assoziation) bei Patienten nach Transplantation von soliden Organen, die vor dem 100. Tag der Transplantationsperiode behandelt wurden: Leukopenie, Durchfall, Übelkeit, Neutropenie; bei Patienten, die eine Nierentransplantation erhielten und vor dem 200. Tag der Transplantationsperiode behandelt wurden: Leukopenie, Neutropenie, Anämie und Diarrhoe.

Tabelle 2. Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen (UE), die bei ≥ 5% der Patienten mit CMV-Retinitis oder nach einer Organtransplantation in klinischen Studien mit Valganciclovir oder Ganciclovir auftraten

Körpersysteme / Beschreibung	Patienten mit CMV-Retinitis	Patienten nach Organtransplantation, die am 100. Tag nach der Transplantation behandelt wurden
	Valganciclovir (n = 370)	Valganciclovir (n = 244)	Ganciclovir oral (n = 126)
	%	%	%
Aus dem Verdauungssystem
Durchfall	38	30	29
Übelkeit	25	23	23
Erbrechen	20	16	14
Magenschmerzen	13	14	14
Verstopfung	6	20	20
Schmerzen im Oberbauch	6	9	6
Dyspepsie	4	12	10
Blähungen	2	6	6
Aszites	-	9	6
Funktionsstörung der Leber	3	9	1 1
Vom Körper als Ganzes
Fieber	26	13	14
Ermüdbarkeit	20	13	15
Schwellung der unteren Extremitäten	5	21	16
Schmerzen	3	5	7
Ödem	1	11	9
Periphere Ödeme	1	6	7
Die Schwäche	4	6	6
Vom Blut bis zum Lymphsystem
Neutropenie	24	8	3
Anämie	22	12	15
Thrombozytopenie	5	5	5
Leukopenie	4	14	7
Infektiöse Komplikationen
Candidose der Mundschleimhaut	20	3	3
Aus dem Nervensystem
Kopfschmerzen	18	22	27
Schlaflosigkeit	14	20	16
Periphere Neuropathie	7	1	1
Parästhesien	6	5	5
Tremor	2	28	25
Schwindel (außer Schwindel)	9	10	6
Depression	9	7	6
Aus der Haut und dem Unterhautfettgewebe
Dermatitis	18	4	5
Nachtschweiß	7	3	4
Juckreiz	6	7	4
Akne	<1	4	6
Aus dem Atmungssystem
Husten	16	6	8
Dyspnoe	9	11	10
Produktiver Husten	5	2	2
Entlastung von der Nase	2	4	6
Pleuraerguss	<1	7	8
Von den Sinnesorganen
Retinale Desinsertion	13	-	-
Unklare Sicht	6	1	4
Von der Seite des Bewegungsapparates
Rückenschmerzen	8	20	15
Arthralgie	6	7	7
Muskelkrämpfe	2	6	11
Schmerzen in den Extremitäten	3	5	7
Aus dem Harnsystem
Niereninsuffizienz	1	7	12
Dizurie	2	7	6
Vom Immunsystem
Transplantatabstoßungsreaktion		24	30
Von der Seite des Stoffwechsels
Anorexie	5	3	-
Kachexie	5	-	-
Verminderter Appetit	8	4	5
Dehydration	6	5	6
Gewichtsverlust	9	3	3
Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems
Reduzierung des Blutdrucks	1	3	8
Erhöhter Blutdruck	3	18	15
Laborindikatoren
Hyperkaliämie	<1	14	14
Hypokaliämie	2	8	8
Hypomagnesiämie	<1	8	8
Hyperglykämie	1	6	7
Hypophosphatämie	<1	9	6
Hypokalzämie	<1	4	6
Hyperkreatinämie	1	10	14
Postoperative Komplikationen
Postoperative Komplikationen	1	12	8
Schmerzen in der postoperativen Phase	2	13	7
Infektion einer postoperativen Wunde	1	11	6
Erhöhung der Häufigkeit der Entwässerung	-	5	9
Schlechte Heilung der postoperativen Wunde	<1	5	6

Die folgenden sind schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die in den drei klinischen Studien mit einer Häufigkeit von weniger als 5% aufgetreten sind und nicht oben aufgeführt sind.

Von der Seite des Blut- und Lymphsystems: Panzytopenie, Unterdrückung der Knochenmarkfunktion, aplastische Anämie; potenziell lebensbedrohliche Blutungen, die mit der Entwicklung von Thrombozytopenie verbunden sind.

Aus dem Urogenitalsystem: Abnahme der Kreatinin-Clearance.

Vom zentralen und peripheren Nervensystem: Krämpfe, psychotische Störungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Agitiertheit.

Vom Körper als Ganzes: Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Valganciclovir.

Eine schwere Neutropenie (eine absolute Anzahl von Neutrophilen von weniger als 500 in 1 μl) ist bei Patienten mit CMV-Retinitis (16%) häufiger als bei Patienten, die diese Therapie erhalten Valganciclovir (5%) oder oral Ganciclovir (3%) nach Organtransplantation bis zum 100. Tag nach der Transplantation oder bei Patienten, die Valganciclovir (10%) bis zum 200. Tag der Transplantationszeit. Patienten, die beide erhalten Valganciclovir, und Ganciclovir oral nach der Transplantation von festen Organen vor dem 100. Tag oder 200. Tag nach der Transplantation, im Vergleich zu Patienten mit CMV-Retinitis, gibt es einen größeren Anstieg der Serum-Kreatinin-Konzentration. Eine abnormale Nierenfunktion ist charakteristisch für Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Valganciclovir ändert sich nicht mit einer Verlängerung der präventiven Anwendungsdauer auf 200 Tage bei Patienten nach Nierentransplantation aus der Risikogruppe. Bei Patienten, die Valganciclovir bis zum 200. Tag nach der Transplantation, verglichen mit Patienten, die Valganciclovir bis zum 100. Tag nach der Transplantation gibt es einen leichten Anstieg der Inzidenz von Leukopenie.Die Häufigkeit der Entwicklung von Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie ist ähnlich bei Patienten, die vor dem 100. Tag und 200. Tag nach der Transplantation behandelt werden.

Tabelle 3. Veränderungen der Laborparameter, die bei der Einnahme von Valganciclovir bei Erwachsenen berichtet wurden

Änderungen der Laborindikatoren	Patienten mit CMV-Retinitis	Patienten nach Organtransplantation
	Valganciclovir (n = 370)	Valganciclovir (n = 244)	Ganciclovir oral (n=126)
	%	%	%
Neutropenie (absolute Anzahl an Neutrophilen / μL)
<500	16	5	3
500 -<750	17	3	2
750-<1000	17	5	2
Anämie (Hämoglobin g / l)
<65	7	1	2
65 - <80	10	5	1
80 - <95	14	31	25
Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl / μl)
<25000	3	0	2
25000 - <50000	5	1	3
50000 -<100000	21	18	21
Konzentration von Serum-Kreatinin (mg / dl)
>2,5	2	14	21
>1,5-2,5	11	45	47

Erfahrung mit Ganciclovir

Weil das Valganciclovir Wird unter Bildung von Ganciclovir rasch metabolisiert, sind die folgenden unerwünschten Erscheinungen bei der Behandlung von Ganciclovir festzustellen und oben nicht erwähnt.

Aus dem Verdauungssystem: Cholangitis, Dysphagie, Aufstoßen, Ösophagitis, Stuhlinkontinenz, Blähungen, Gastritis, Magen-Darm-Erkrankungen, Magen-Darm-Blutungen, Colitis Stomatitis, Pankreatitis, Glossitis, Hepatitis, Gelbsucht.

Auf Seiten des Körpers als Ganzes: Asthenie; bakterielle, pilzartige und virale Infektionen; Unwohlsein; Mucositis; Photosensitivitätsreaktion; Schauer; Sepsis.

Aus der Haut und dem Unterhautfettgewebe: Alopezie, trockene Haut, Schwitzen, Urtikaria.

Vom zentralen und peripheren Nervensystem: Schlafstörungen, Amnesie, Angst, Ataxie, Koma, Mundtrockenheit, emotionale Störungen, hyperkinetisches Syndrom, Hypertonie, verminderte Libido, myoklonische Zuckungen, Nervosität, Benommenheit, geistige Behinderung.

Vom Muskel-Skelett-System: Schmerzen in den Knochen und Muskeln, myasthenisches Syndrom.

Aus dem Urogenitalsystem: Hämaturie, Impotenz, häufiges Wasserlassen.

Aus dem endokrinen System: Diabetes.

Von den Laborindikatoren: eine Erhöhung der Aktivität von alkalischer Phosphatase, Kreatinphosphokinase, Lactatdehydrogenase im Blut, eine Abnahme der Konzentration von Glucose im Blut, Hypoproteinämie.

Von den Sinnesorganen: Amblyopie, Blindheit, Ohrenschmerzen, Augenblutungen, Augapfelschmerzen, Taubheit, Glaukom, Essstörungen, Tinnitus, Sehstörungen, Veränderungen im Glaskörper.

Von der Seite des Blut- und Lymphsystems: Eosinophilie, Leukozytose, Lymphadenopathie, Splenomegalie, Blutung.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer, Migräne, Phlebitis, Tachykardie, tiefe Venenthrombophlebitis, Vasodilatation.

Aus dem Atmungssystem: Stauung in den Nasennebenhöhlen.

Kinder

Prävention der CMV-Infektion bei Patienten nach Organtransplantation

Tabelle 4 zeigt die unerwünschten Ereignisse (die bis zu 28 Tage nach Abschluss der Studie entwickelt wurden), unabhängig von ihrer Schwere und der Verbindung mit dem Medikament.

Die Tabelle enthält unerwünschte Ereignisse mit einer Häufigkeit von> 10%, die in klinischen Studien bei Kindern im Alter von 3 Wochen bis 16 Jahren nach Transplantation von festen Organen registriert wurden und mit Valganciclovir innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begannen. Die Behandlung dauerte bis zum 100. Tag der Transplantation, sowie bei Kindern nach Nierentransplantation, die mit der Einnahme von Valganciclovir innerhalb von 10 Tagen nach der Transplantation begannen und die Behandlung bis zum 200. Tag nach der Transplantation fortsetzten.

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Valganciclovir bei Kindern unterscheidet sich nicht vom Sicherheitsprofil des Arzneimittels bei Erwachsenen. Einige unerwünschte Ereignisse wurden bei Kindern mit einer höheren Häufigkeit als bei Erwachsenen beobachtet, beispielsweise Infektionen der oberen Atemwege, Fieber, Bauchschmerzen und Dysurie, die die Merkmale der Kinderpopulation widerspiegeln können. In der Kinderpopulation gab es einen leichten Anstieg in der Häufigkeit der Neutropenie, aber dies führte nicht zu einer Zunahme der Häufigkeit von Infektionen.

Bei Kindern, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden, führt eine Verlängerung der Präventionsdauer um bis zu 200 Tage nicht zu einer Zunahme unerwünschter Reaktionen.

Table 4. Nebenwirkungen, die bei Kindern nach Organtransplantation mit einer Häufigkeit von ≥ 10% auftraten

Körpersysteme / Beschreibung	Patienten der Kindheit nach der Transplantation von festen Organen
	Behandlung mit Valganciclovir vor dem 100. Tag der Transplantationszeit (n = 63)	Behandlung mit Valganciclovir vor dem 200. Tag der Transplantationszeit (n = 56)
	%	%
Infektiöse Komplikationen
Harnwegsinfektion	6	34
Durch E. coli verursachte Harnwegsinfektionen	-	13
Infektionen der oberen Atemwege	22	34
Aus dem Verdauungssystem
Durchfall	32	32
Verstopfung	11	5
Übelkeit	11	9
Magenschmerzen	6	18
Erbrechen	21	13
Auf Seiten des Blut- und Lymphsystems
Leukopenie	2	25
Anämie	14	16
Neutropenie	13	23
Vom Körper als Ganzes
Fieber	24	16
Laborindikatoren
Hyperkreatinämie	2	16
Aus dem Harnsystem
Hämaturie	6	11
Dizurie	2	18
Aus dem Nervensystem
Tremor	3	18
Kopfschmerzen	6	21
Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems
Erhöhter Blutdruck	22	16
Druck
Vom Immunsystem
Transplantatabstoßungsreaktion	10	5

Eine schwere Neutropenie wurde häufiger bei Kindern beobachtet, die eine Nierentransplantation erhielten und erhielten Valganciclovir bis zum 200. Tag nach der Transplantation, verglichen mit Kindern, die Valganciclovir bis zum 100. Tag nach der Transplantation, und auch im Vergleich zu Erwachsenen, die eine Nierentransplantation erhielten und erhielten Valganciclovir bis zum 100. und 200. Tag nach der Transplantation.

Angeborene CMV-Infektion

Die begrenzten verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass sich das Sicherheitsprofil für Valganciclovir oder Ganciclovir für die Behandlung einer kongenitalen CMV-Infektion bei Säuglingen im Alter von 2 bis 31 Tagen bis zu 6 Monaten nicht von dem bei Erwachsenen unterscheidet.

Wenn Ganciclovir verwendet wurde, war die am häufigsten berichtete Neutropenie Grad 3 und 4 (38%). Nur in einem Fall wurde die antivirale Therapie aufgrund der Entwicklung von Neutropenie abgeschafft, in anderen Fällen war die Neutropenie ohne Therapieabbruch korrigierbar. Alle Neugeborenen zeigten eine Zunahme der Indikatoren, die Wachstum und Entwicklung charakterisieren (Körpergröße, Körpergewicht, durchschnittlicher Kopfumfang).

Bei der Anwendung von Valganciclovir waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Neutropenie, Anämie, eingeschränkte Leberfunktion und Diarrhoe (es ist zu beachten, dass diese unerwünschten Ereignisse bei Patienten auftraten, die das Arzneimittel nicht erhielten, und häufiger als bei Patienten, die das Arzneimittel erhielten).

Die einzigen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung waren Neutropenie und Anämie (auch häufiger bei Patienten, die das Arzneimittel nicht erhielten).

Es gab keine statistisch oder klinisch signifikanten Unterschiede zwischen Patienten, die erhalten und nicht erhalten wurden Valganciclovir, in Bezug auf Wachstum und Entwicklung (Höhe, Körpergewicht, durchschnittlicher Kopfumfang).

Tabelle 5. Änderungen der Laborparameter mit Valganciclovir bei Kindern

Änderungen der Laborindikatoren	Patienten der Kindheit nach der Transplantation von festen Organen
	Behandlung mit Valganciclovir vor dem 100. Tag der Transplantationszeit (n = 63)	Behandlung mit Valganciclovir vor dem 200. Tag der Transplantationszeit (n = 56)
	%	%
Neutropenie (absolute Anzahl an Neutrophilen / μL)
<500	5	30
500 - <750	8	7
750 - <1000	5	11
Anämie (Hämoglobin g / l)
<65	0	0
65 - <80	14	5
80 - <95	38	29
Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl / μl)
<25000	0	0
25000 - <50000	10	0
50000 - <100000	3	4
Konzentration von Serum-Kreatinin (mg / dl)
>2,5	2	5
>1,5-2,5	11	20

Erfahrung im Postmarketing-Drogenkonsum

Erfahrungen mit Ganciclovir und Valganciclovir

Weil das Valganciclovir schnell und zu einem großen Teil in umgewandelt wird Ganciclovir, unerwünschte Erscheinungen, die bei der Anwendung von Ganciclovir beobachtet werden, können sich entwickeln und wenn sie mit Valganciclovir behandelt werden.

In Spontanberichten beschriebene Nebenwirkungen während der Anwendung von Ganciclovir (oral oder intravenös) nach der Markteinführung, die in keinem der obigen Abschnitte erwähnt wurden und bei denen ein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel nicht ausgeschlossen werden kann: Anaphylaxie, verminderte Fertilität bei Männern.

Die unerwünschten Erscheinungen, die in der Anwendung nach der Markteinführung des Arzneimittels beschrieben werden, sind denjenigen ähnlich, die in den klinischen Studien von Valganciclovir und Ganciclovir beobachtet wurden.

Überdosis:

Bei einem erwachsenen Patienten mit Valganciclovir entwickelte sich über mehrere Tage eine Knochenmarksdepression (medulläre Aplasie) mit letalem Ausgang, die nicht weniger als 10-fach höher war als die im Hinblick auf eine eingeschränkte Nierenfunktion empfohlenen Werte (verringerte Kreatinin-Clearance).

Es ist möglich, dass eine Überdosierung von Valganciclovir zu einer erhöhten Nephrotoxizität führt (siehe Abschnitte "Besondere Anweisungen" und "Art der Anwendung und Dosierung").

Reduzieren Sie die Konzentration von Valganciclovir im Plasma bei Patienten mit einer Überdosierung kann durch Hämodialyse und Hydratation sein.

Überdosierung von Ganciclovir mit intravenöser Verabreichung

Weil das Valganciclovir schnell und zu einem großen Teil in umgewandelt wird GanciclovirBei einer Überdosierung von Valganciclovir sind unerwünschte Erscheinungen zu erwarten, die bei einer Überdosierung von Ganciclovir beobachtet wurden. Im Verlauf der klinischen Studien und nach der Markteinführung des Arzneimittels wurden Fälle von Ganciclovir-Überdosierung mit intravenöser Verabreichung beschrieben. Einige von ihnen wurden nicht von unerwünschten Phänomenen begleitet. Die meisten Patienten berichteten über eines oder mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse:

- Hämatotoxizität: Panzytopenie, Unterdrückung der Knochenmarksfunktion, Markaplasie, Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie;

- Hepatotoxizität: Hepatitis, eine Verletzung der Leberfunktion;

- Nephrotoxizität: erhöhte Hämaturie bei Patienten mit einem bestehenden eingeschränkte Nierenfunktion, akutes Nierenversagen erhöhte Serum-Kreatinin-Konzentration;

- gastrointestinale Toxizität Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen;

- Neurotoxizität: generalisierter Tremor, Krämpfe.

Interaktion:

Arzneimittelwechselwirkungen von Valganciclovir

Auf dem Modell der Darmpermeabilität im situ In Ratteninteraktionen wurde der Ganciclovir-Schaft mit Valaciclovir, Didanosin, Nelfinavir, Cyclosporin, Omeprazol und Mycophenolatmofetil nicht nachgewiesen. Valganciclovir verwandelt sich in GanciclovirDaher können Wechselwirkungen, die für Ganciclovir charakteristisch sind, auch mit Valganciclovir auftreten.

Arzneimittelwechselwirkungen von Ganciclovir

Der Grad der Bindung von Ganciclovir an Plasmaproteine beträgt nur 1-2%, daher sind Reaktionen, die mit der Substitution der Proteinbindung verbunden sind, nicht zu erwarten.

Imipenem / Cilastatin: während gleichzeitige Anwendung von Ganciclovir und Imipenem / Cilastatin bei Patienten Krämpfe zeigte. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir und Imipenem / Cilastatin in Fällen, in denen der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko nicht übersteigt (siehe Tabelle 1). Abschnitt "Besondere Anweisungen").

Probenecid: die gleichzeitige orale Verabreichung von Probenecid führte zu einer statistisch signifikanten Abnahme der renalen Clearance von Ganciclovir (20%) und einer Verlängerung der Wirkungsdauer (40%). Dies erklärt sich durch den Mechanismus der Interaktion - Konkurrenz um die tubuläre renale Ausscheidung. Patienten, die Probenecid und Valganciclovir, sollte wegen der möglichen toxischen Wirkungen von Ganciclovir unter strenger Aufsicht stehen.

Zidovudin: wenn sie gleichzeitig mit oralem Ganciclovir angewendet wurde, gab es einen kleinen, aber statistisch signifikanten Anstieg AUC Zidovudin (17%); Darüber hinaus gab es eine statistisch unbedeutende Tendenz, die Konzentration von Ganciclovir zu reduzieren. Da beide Zidovudin, und Ganciclovir kann zu Neutropenie und Anämie führen, bei einigen Patienten kann eine Intoleranz auftreten, während Valganciclovir und Zidovudin in ihrer gesamten Dosierung eingenommen werden (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Didanosin: Eine anhaltende Erhöhung der Konzentration von Didanosin im Plasma wurde bei gleichzeitiger Verwendung mit Ganciclovir beobachtet (sowohl bei intravenöser als auch bei oraler Verabreichung). Im Falle der oralen Verabreichung von Ganciclovir in einer Dosis von 3 und 6 g / Tag gab es eine Zunahme AUC Didanosin um 84-124%, mit intravenöser Verabreichung von Ganciclovir in Dosen von 5-10 mg / kg / Tag AUC Didanosin erhöhte sich um 38-67%. Dieser Anstieg kann nicht durch die kompetitive Wechselwirkung für die renale tubuläre Ausscheidung erklärt werden, da der Prozentsatz der Ausscheidung von Didanosin in diesem Fall erhöht war. Die Gründe für diesen Anstieg können eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit oder eine Verlangsamung des Stoffwechsels sein. Es gab keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Konzentration von Ganciclovir. Angesichts des Anstiegs der Plasmakonzentrationen von Didanosin in Gegenwart von Ganciclovir sollten die Patienten bei der Anwendung von Valganciclovir engmaschig auf Symptome einer toxischen Wirkung von Didanosin überwacht werden (siehe Abschnitt "Spezifische Leitlinien").

Mycophenolatmofetil: basierend auf den Ergebnissen der Bei einmaliger intravenöser Verabreichung der empfohlenen Dosis von Ganciclovir und oraler Verabreichung von Mycophenolatmofetil sowie der bekannten Wirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil und Ganciclovir ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir und Mycophenolatmofetil, die a konkurrierende Interaktion im Prozess der tubulären Sekretion, wird zu einer Erhöhung der Konzentration von Ganciclovir und Phenol-Glucuronid von Mycophenolsäure führen.

Eine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Mycophenolsäure ist nicht Es wird daher erwartet, die Dosis anzupassen Mycophenolatmofetil nicht benötigt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die gleichzeitig Mycophenolatmofetil erhalten und ValganciclovirEs ist notwendig, die Empfehlungen zur Korrektur der Dosis von Valganciclovir zu befolgen und eine sorgfältige Überwachung durchzuführen.

Zalcitabin: Zalcitabin erhöht AUC_0-8 oral Ganciclovir um 13%. Statistisch signifikante Änderungen in anderen keine pharmakokinetischen Parameter wurden notiert. Klinisch signifikante Veränderungen der Pharmakokinetik von Zalcitabin bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von Ganciclovir wurden ebenfalls nicht festgestellt, obwohl die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante leicht erhöht war.

Stavudine: Bei gleichzeitiger oraler Verabreichung von Ganciclovir und Stavudin gab es keine statistisch signifikante pharmakokinetische Interaktion.

Trimethoprim: Trimethoprim ist statistisch signifikant bei 16,3% die orale Abnahme der renalen Clearance von Ganciclovir, was ebenfalls mit einer statistisch signifikanten Abnahme der terminalen Eliminationsrate und einer entsprechenden Erhöhung der Halbwertszeit um 15% einherging. Die klinische Signifikanz dieser Veränderungen ist jedoch unwahrscheinlich, da AUVON_0-₈ und C_mOh ohne sich zu ändern. Die einzige statistisch signifikante Änderung der pharmakokinetischen Parameter von Trimethoprim bei gleichzeitiger Verabreichung von Ganciclovir war eine Erhöhung der Mindestkonzentration (C_Mindest) auf 12%. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass dies von klinischer Bedeutung ist, daher ist eine Dosisanpassung von Valganciclovir nicht erforderlich.

Cyclosporin: wenn man die Konzentrationen von Cyclosporin vergleicht, bevor man die nächste Dosis von Daten nimmt, die dies anzeigen Ganciclovir verändert die Pharmakokinetik von Cyclosporin, wurde nicht erhalten. Nach Beginn der Behandlung mit Ganciclovir zeigte sich jedoch eine leichte Erhöhung der maximalen Serumkreatininkonzentration.

Andere mögliche Arzneimittelwechselwirkungen: da der Hauptweg zur Entfernung von Ganciclovir die glomeruläre Filtration und die aktive tubuläre Sekretion ist (siehe Abb. Die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir mit antiretroviralen Arzneimitteln, die ebenfalls über aktive tubuläre Sekretion (z. B. Nukleosom (t) durch Reverse-Transkriptase-Hemmer) ausgeschieden werden beeinflussen die Konzentration von Valganciclovir und / oder gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln.

Die gleichzeitige Anwendung von Ganciclovir mit anderen Arzneimitteln, die eine myelosuppressive oder nephrotoxische Wirkung haben (z. B. Dapson, Pentamidin, Flucytosin, Vincristin, Vinblastin, Adriamycin, Amphotericin B, Nukleosidanaloga, Hydroxy und Harnstoff und pegylierte Interferone / Ribavirin), kann ihre toxischen Wirkungen verstärken . Daher können diese Arzneimittel nur dann gleichzeitig mit Valganciclovir angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko übersteigt (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Spezielle Anweisungen:

Im Tierversuch wurden mutagene, teratogene, aspermatogene und kanzerogene Wirkungen von Ganciclovir identifiziert. Valganciclovir sollte als potentielles Teratogen und Karzinogen für eine Person betrachtet werden, deren Anwendung angeborene Fehlbildungen und Krebs verursachen kann (siehe Abschnitt "Umgang mit dem Medikament" im Abschnitt "Besondere Anweisungen"). Darüber hinaus ist es wahrscheinlich Valganciclovir kann die Spermatogenese vorübergehend oder irreversibel unterdrücken (siehe Abschnitte "Nebenwirkung", "Anwendung während der Schwangerschaft und während des Stillens", Unterabschnitt "Präklinische Daten zur Sicherheit" im Abschnitt "Pharmakologische Eigenschaften").

Bei Patienten, die Valganciclovir (und Ganciclovir), Fälle von schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Unterdrückung der Knochenmarksfunktion und aplastische Anämie festgestellt. Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der Neutrophilen weniger als 500 Zellen pro 1 μl beträgt oder die Thrombozytenzahl weniger als 25.000 Zellen pro 1 μl beträgt, und auch wenn das Hämoglobin unter 80 g / l liegt (siehe "Spezifische Dosierungsanleitung "Abschnitt der Methode Anwendung und Dosis" und "Nebenwirkung" Abschnitt.

Während der Behandlung wird empfohlen, die entwickelte Formel von Blut und Thrombozyten regelmäßig zu überwachen. Patienten mit schwerer Leukopenie, Neutropenie, Anämie und / oder Thrombozytopenie werden empfohlen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren zu verschreiben und / oder die Medikamenteneinnahme zu unterbrechen (siehe Abschnitt "Spezifische Dosierungsanweisungen"). im Abschnitt "Anwendung und Dosierung" und Abschnitt "Nebenwirkung".

Patienten mit Niereninsuffizienz können zumindest bei jedem Besuch einer Transplantationsklinik eine erhöhte Kontrolle der entwickelten Blutformulierung benötigen. Patienten mit Niereninsuffizienz benötigen eine Dosisanpassung unter Berücksichtigung der Clearance von Kreatinin (siehe Abschnitte "Dosierung und Anwendung" und "Pharmakologische Eigenschaften"). Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml / min dürfen Valganciclovir nicht anwenden.

Eine langfristige Induktionstherapie mit Valganciclovir erhöht das Risiko einer Myelotoxizität.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ganciclovir und Imipenem / Cilastatin hatten die Patienten Krämpfe. Die gleichzeitige Anwendung von Ganciclovir und Imipenem / Cilastatin sollte in Fällen vermieden werden, in denen der potenzielle Nutzen der Behandlung das potenzielle Risiko nicht übersteigt (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). Da beide Zidovudin, und Ganciclovir kann zu Neutropenie und Anämie führen, einige Patienten können unter Volldosierung von Valganciclovir und Zidovudin nicht vertragen werden (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten").

Im Zusammenhang mit einer möglichen Erhöhung der Plasmakonzentration von Didanosin in Gegenwart von Ganciclovir sollten Patienten engmaschig auf Symptome einer toxischen Wirkung von Didanosin überwacht werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"). Die gleichzeitige Anwendung von Valganciclovir mit anderen Arzneimitteln, die eine myelosuppressive oder nephrotoxische Wirkung haben (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"), kann deren toxische Wirkung verstärken.

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Valganciclovir zur Prävention der CMV-Infektion waren Patienten nach einer Lungen- und Darmtransplantation nicht eingeschlossen, so dass die Erfahrung bei der Anwendung des Medikaments bei diesen Patienten begrenzt ist.

Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir-Tabletten ist 10-mal höher als die von Ganciclovir-Kapseln. Ganciclovir kann nicht durch ersetzt werden Valganciclovir im Verhältnis 1: 1Patienten, die aus Ganciclovir-Kapseln übertragen werden, sollten über das Risiko einer Überdosierung informiert werden, wenn sie mehr Valganciclovir-Tabletten als empfohlen einnehmen (siehe Abschnitte "Dosierung und Anwendung" und "Überdosierung").

Regeln für den Umgang mit dem Medikament

Tabletten können nicht gebrochen oder zerkleinert werden. Weil das Valganciclovir möglicherweise teratogen und krebserregend für den Menschen, muss Vorsicht walten gelassen werden, wenn die Tablette zusammenbricht. Nicht in direktem Kontakt mit zerbrochenen oder zerriebenen Tabletten mit Haut und Schleimhäuten. Im Falle eines solchen Kontaktes ist es notwendig, diesen Bereich gründlich mit Seife und Wasser zu waschen, wenn es in die Augen gelangt - diese werden gründlich mit sterilem Wasser und in Abwesenheit mit reinem Wasser gewaschen. Das Vorhandensein von Drogen in der Umwelt sollte minimiert werden. Entsorgen Sie das Produkt nicht im Abwasser oder im Hausmüll. Wenn möglich, müssen spezielle Systeme für die Entsorgung von Arzneimitteln verwendet werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Bei Behandlung mit Valganciclovir und / oder Ganciclovir können Krampfanfälle, Sedierung, Schwindel, Ataxie und / oder Verwirrtheit auftreten, die Aktivitäten beeinträchtigen können, die eine erhöhte Konzentration der Aufmerksamkeit erfordern, einschließlich Fahrzeugmanagement und Arbeiten mit Maschinen und Mechanismen. Daher sollte während der Behandlung mit Valganciclovir Vorsicht beim Betrieb des Fahrzeugs und beim Arbeiten mit Maschinen und Mechanismen ausgeübt werden. Wenn diese unerwünschten Phänomene auftreten, sollte man davon absehen, diese Aktivitäten durchzuführen.

Formfreigabe / Dosierung:Filmtabletten, 450 mg.

Verpackung:

10 Tabletten werden in eine Contour-Mesh-Box aus Polyvinylchlorid-Folie und bedruckter Aluminium-Folie gegeben.

Für 60 Tabletten werden in einer Flasche oder einem Gefäß aus Hochdruck-Polyethylen mit einer Schraubkappe platziert. Freiraum in der Flasche und / oder eine Dose ist mit Baumwolle gefüllt, der Hals der Flasche ist mit Aluminiumfolie mit einer Polymerbeschichtung versiegelt.

Mit 1, 2, 3, 6, 9 oder 12 Contour-Mesh-Packungen oder 1 Flasche oder Glas, zusammen mit der Gebrauchsanweisung, wird in eine Packung Karton gelegt.

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Medikament nicht nach dem Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-003056

Datum der Registrierung:24.06.2015

Haltbarkeitsdatum:24.06.2020

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:IZVARINO PHARMA, LLC IZVARINO PHARMA, LLC Russland

Hersteller: & nbsp;

IZVARINO PHARMA, LLC Russland

Darstellung: & nbsp;IZVARIN PHARMA LLC IZVARIN PHARMA LLC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;29.06.2016

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Tsilggan (CIVALGAN)