Actemra - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeTocilizumabTocilizumab

Médicaments similairesDévoiler

Actemra®

concentrer d / infusion

Hoffmann-La Roche Ltée Suisse

Actemra®

Solution PC

Hoffmann-La Roche Ltée Suisse

Forme de dosage: & nbspconcentrer pour solution pour perfusion

Composition:

1 ml de la préparation contient:

substance active: tocilizumab - 20 mg;

Excipients: polysorbate 80 - 0,5 mg, saccharose - 50,0 mg, hydrophosphate de sodium dodécahydraté - q.s., dihydrogénophosphate de sodium dihydraté - q.s., eau pour injections - q.s.

La description:Liquide transparent ou opalescent incolore ou jaune clair.

Groupe pharmacothérapeutique:Anticorps monoclonaux

ATX: & nbsp

L.04.A.C.07 Tocilizumab

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant contre le récepteur de l'interleukine-6 humain (IL-6) provenant d'une sous-classe d'immunoglobulines IgG₁. Le tocilizumab se lie et inhibe sélectivement les récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 (sIL-6R et mIL-6R). L'IL-6 est une cytokine multifonctionnelle produite par différents types de cellules et participe à la régulation de la paracrine, aux processus physiologiques et pathologiques systémiques tels que la stimulation de la sécrétion Ig, activation des lymphocytes T, stimulation de la production de protéines de phase aiguë dans le foie et stimulation de l'hématopoïèse. IL-6 est impliqué dans la pathogenèse de diverses maladies, y compris les maladies inflammatoires, l'ostéoporose et les néoplasmes.

Il est impossible d'exclure la possibilité d'un effet négatif du tocilizumab sur la protection antitumorale et anti-infectieuse de l'organisme. Le rôle de l'inhibition du récepteur de l'IL-6 dans le développement des tumeurs n'est pas connu.

Efficacité clinique dans l'arthrite rhumatoïde (AR)

L'efficacité du médicament chez les patients qui ont reçu tocilizumab en monothérapie et en association avec le méthotrexate ou les anti-inflammatoires basiques (DMAP), ne dépendait ni de la présence ni de l'absence de facteur rhumatoïde, de l'âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements antérieurs ni du stade de la maladie. La réponse à la thérapie est apparue rapidement (dès la deuxième semaine), s'est encore intensifiée et a persisté pendant plus de 3 ans dans des études élargies en cours. Chez les patients qui ont reçu tocilizumab à une dose de 8 mg / kg, réduit significativement l'indice d'activité de la maladie sur une échelle DAS28 comparativement aux patients recevant un placebo + DMARD. Nombre de patients ayant obtenu une rémission clinique (DAS28 <2,6) à la semaine 24, était significativement plus élevée dans le groupe traité par tocilizumab (28-34%) que dans le groupe témoin (1-12%). À la 52e semaine de traitement, le nombre de patients ayant atteint DAS28 <2,6, augmente à 47% par rapport à 33% à 24 semaines de traitement.

Une réponse bonne ou satisfaisante aux critères EULAR était plus fréquente chez les patients qui ont reçu tocilizumab, que ceux recevant un placebo + DMARD.

Après 2 ans de traitement par tocilizumab / MT, 14% des patients ont eu une réponse clinique significative (AKR 70 a persisté pendant 24 semaines ou plus).

Evaluation radiographique

Chez 83% des patients traités par tocilizumab / MT pendant l'année, il n'y a pas eu de progression de la destruction articulaire (la variation de l'indice de Sharpe total était de zéro ou moins), comparativement à 67% des patients recevant un placebo / MT. Ce résultat a persisté pendant 2 ans de thérapie. Chez 93% des patients, il n'y a pas eu de progression de la destruction articulaire entre 52 et 104 semaines de traitement.

Indicateurs de qualité de vie

Chez les patients qui ont reçu tocilizumab à la dose de 8 mg / kg (en monothérapie ou en association avec un traitement de fond), comparativement à ceux qui ont reçu une DM / DMAP, il y a eu une amélioration cliniquement significative de l'activité fonctionnelle (par indexation). HAQ-DI), diminution de la fatigue (à l'échelle de l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques par l'indice de fatigue FACIT-Fatigue), et aussi amélioration des indicateurs de santé physique et mentale selon le questionnaire SF-36.

Indicateurs de laboratoire

Après l'administration de tocilizumab, les valeurs moyennes des paramètres de phase aiguë, protéine C-réactive, ESR et amyloïde sérique A, une diminution du nombre de plaquettes dans la plage normale, et une augmentation de l'hémoglobine (Hb), qui était le plus prononcé chez les patients souffrant d'anémie chronique associée à la PR.

L'efficacité clinique chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde précoce (PPA) qui n'avaient pas précédemment reçu MT

Avec l'utilisation de TOCILIZUMAB en monothérapie à la dose de 8 mg / kg et de TOCILIZUMAB à la dose de 4 ou 8 mg / kg toutes les 4 semaines en association avec la MT, l'indice d'activité de la maladie sur une échelle DAS28 considérablement réduit dans les groupes recevant tocilizumab à la dose de 8 mg / kg, comparé aux patients recevant la monothérapie MT. Nombre de patients ayant obtenu une rémission clinique (DAS28 <2,6) à 24 semaines, significativement plus dans les groupes recevant le tocilizumab (38,7-44,8%), comparé au groupe monothérapie MT (15%). À la semaine 52, le nombre de patients ayant atteint DAS28 <2,6 dans les groupes de traitement avec tocilizumab, a augmenté à 39,4-49% comparé à 19,5% dans le groupe monothérapie MT.Le nombre de patients qui ont obtenu la réponse de l'AKP à 20, 50, 70 était également significativement plus élevé dans les groupes de traitement avec tocilizumab (70,2-74,5%, 47,6-56,9%, 30,1-38,6% à 24 semaines et 63-67,2%, 49,3-55,9%, 36-43,1% à la semaine 52, respectivement) comparativement au groupe MT en monothérapie (65,2%, 43,2%, 25,4% à 24 semaines et 57,1%, 40,8%, 28,9% à 52 semaines, respectivement).

Evaluation radiographique

L'absence de progression de la destruction articulaire (la variation de l'indice de Sharpe total est nul ou moins) est observée chez 82-83% des patients qui ont reçu tocilizumab à la dose de 8 mg / kg en monothérapie ou en association avec la MT, contre 73% des patients du groupe MT en monothérapie.

Indicateurs de qualité de vie

Amélioration cliniquement significative de l'activité fonctionnelle par index HAQ-DI observé chez les patients qui ont reçu tocilizumab à la dose de 8 mg / kg en monothérapie ou en association avec la MT, comparativement à ceux qui ont reçu la MT en monothérapie. En monothérapie avec le tocilizumab (à la dose de 8 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 4 semaines chez les patients atteints de PR, intolérance à MT ou en cas d'inefficacité de la poursuite du traitement par MT (y compris une réponse inadéquate à la MT), on observe diminution statistiquement significative de l'activité de la maladie sur une échelle DAS28 comparativement à une monothérapie par l'adalimumab (40 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines). Le nombre de patients ayant répondu à la thérapie avec des indicateurs DAS28 <2,6 et DAS28 <3,2, était plus élevé avec le tocilizumab qu'avec l'adalimumab (39,9% contre 10,5% et 51,5% contre 19,8%, respectivement). Les réponses de AKP 20, 50, 70 ont été observées chez 65%, 47,2%, 32,5% des patients tocilizumab, comparativement à 49,4%, 27,8%, 17,9% des patients qui ont reçu adalimumab.

Efficacité clinique dans l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (pUIA)

Les réponses de AKP 30, 50, 70, 90 ont été obtenues chez 89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1% des patients, respectivement. La proportion de patients ayant une réponse AQR de 30, 50, 70 à 40 semaines de traitement par rapport aux indices au début du traitement était de 74,4%, 73,2% et 64,6%, respectivement.

Efficacité clinique dans l'arthrite juvénile idiopathique systémique CJUIA)

L'efficacité du tocilizumab dans le traitement du SUIA actif a été étudiée au cours d'une période d'étude de 12 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et comportant deux groupes parallèles. À la semaine 12, la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR de 30, 50, 70, 90 avec JIA était également plus élevée dans le groupe TOCILIZUMAB que dans le groupe placebo: 90,7% versus 24,3%, 85,3% vs 10,8%, 70,7 % vs. 8,1% 37,3% contre 5,4%, respectivement (p <0,0001). La réponse au traitement a persisté pendant la période ouverte prolongée de l'étude.

Effets système

Chez 85% des patients initialement hypertendus, la fièvre était absente après 12 semaines de traitement par tocylizumab, contre 21% des patients sous placebo (p <0,0001). En outre, 64% des patients ayant eu une éruption cutanée n'avaient initialement pas eu d'éruption cutanée après 12 semaines de traitement par tocylizumab, contre 11% des patients recevant le placebo (p = 0,0008). Une diminution significative de l'intensité du syndrome douloureux dans le groupe traité par TOCILIZUMAB a été observée par rapport au placebo à la semaine 12. Le changement moyen ajusté du score de douleur de l'échelle visuelle analogique (EVA) après 12 semaines de traitement par tocilizumab était de 41 points (0 à 100 points) par rapport à 1 point chez les patients recevant un placebo (p <0,0001). Les effets systémiques ont persisté dans la période d'étude ouverte prolongée en cours.

Réduire la dose de glucocorticostéroïdes

Chez 8 des 31 patients du groupe placebo et chez 48 des 70 patients du groupe tocilizumab ayant initialement reçu des glucocorticostéroïdes, AKR 70 a été observé avec JIA à 6 ou 8 semaines, ce qui a réduit la dose de glucocorticoïdes. Dans le même temps, 24% des patients du groupe tocilizumab et 3% des patients du groupe placebo étaient capables de réduire la dose de glucocorticostéroïdes d'au moins 20% sans réduction ultérieure de la fréquence de réponse selon les critères de l'AKP 30 avec JIA (selon les critères de l'American College of Rheumatology, AKP) ou l'apparition de manifestations systémiques à la semaine 12 (p = 0,028). Une diminution de la dose de glucocorticostéroïdes s'est poursuivie, 44 patients n'ayant pas reçu de glucocorticostéroïdes à la semaine 44, et les réponses à l'AQR étaient inchangées.

Indicateurs de qualité de vie

À la semaine 12, la proportion de patients du groupe tocilizumab démontrant une amélioration minimale cliniquement significative du score de l'indicateur CHAQ-DI (défini comme une diminution du score total individuel de> 0,13) était significativement plus élevé que la proportion de patients dans le groupe placebo - 77% contre 19%, respectivement (p <0,0001). Les réponses ont été conservées dans la période ouverte et prolongée de l'étude.

Indicateurs de laboratoire

Initialement, chez 67% des patients du groupe tocilizumab, la teneur en Hb était inférieure à la normale. Chez 80% de ces patients à la semaine 12, il y avait une augmentation de l'Hb dans la plage normale, comparé à 7% des patients du groupe placebo (p <0,0001).Chez 88% des patients du groupe tocilizumab initialement à plus faible taux d'Hb, leur taux a augmenté de> 10 g / L à la semaine 6, dans le groupe placebo, le taux d'incidence était de 3% (p<0,0001).

La proportion de patients ayant une thrombocytose initiale avec une numération plaquettaire normale à la semaine 12 était plus élevée dans le groupe tocilizumab que dans le groupe placebo, 90% contre 4% (p<0,0001).

Après l'administration de tocilizumab, les valeurs moyennes des paramètres de phase aiguë ont rapidement diminué: protéine C-réactive, ESR et amyloïde sérique A.

Données de sécurité précliniques

Cancérogénicité: Des études visant à étudier la cancérogénicité du tocilizumab n'ont pas été menées. Les données précliniques disponibles démontrent la contribution de l'IL-6 pléiotropique à la progression des néoplasmes malins et à la résistance à l'apoptose dans diverses formes de cancer. Ces données ne suggèrent pas que le traitement par TOCILIZUMAB entraîne un risque important de développement et de progression du cancer.

Mutagénicité Les tests génotoxiques standard dans les cellules procaryotes et eucaryotes étaient négatifs.

Influence sur la fertilité: les données précliniques disponibles n'impliquent pas l'effet d'analogues du tocilizumab sur la fertilité. Dans les études sur l'étude de la toxicité chronique chez les singes Javanica et chez les souris femelles ou mâles déficientes en IL-6, le tocilizumab n'a pas été détecté dans les organes endocriniens ou reproducteurs.

Tératogénicité Il n'y avait pas d'effet indésirable direct ou indirect sur la grossesse ou le développement intra-utérin avec l'administration intraveineuse de tocilizumab aux macaques javanais dans les premiers stades de la période de gestation.

Autre: Il y avait une légère augmentation de la fausse couche spontanée / mort intra-utérine du fœtus avec un niveau élevé d'exposition systémique cumulative (plus de 100 fois supérieure à celle des humains) avec une dose de 50 mg / kg / jour par rapport au placebo ou à un niveau inférieur des doses administrées. L'incidence des fausses couches était sous le contrôle historique des macaques javanais gardés en captivité; les avortements spontanés / morts fœtales n'ont pas montré de relation entre ces phénomènes et la dose ou la durée d'administration du tocilizumab. Malgré le fait que l'IL-6 ne semble pas jouer un rôle décisif dans le développement fœtal ou la régulation immunologique du système mère-fœtus, la relation de ces phénomènes avec l'administration de tocilizumab ne peut être exclue.

L'excrétion de l'analogue murin du tocilizumab dans le lait des souris allaitantes a été observée. L'utilisation d'un analogue de tocilizumab chez la souris n'a pas eu d'effet toxique sur les souris juvéniles. En particulier, il n'y avait aucune perturbation dans la croissance du squelette, la fonction immunitaire et le développement sexuel.

Pharmacocinétique

La polyarthrite rhumatoïde

Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab ne changent pas avec le temps. Plus qu'une augmentation dose-dépendante de la surface sous la courbe concentration-temps (AUC) et concentration minimale (C_min) est indiqué pour les doses de 4 et 8 mg / kg toutes les quatre semaines. La concentration maximale (C_m_Oh) augmente proportionnellement à l'augmentation de la dose. À l'état d'équilibre, la valeur calculée AUC et C_min étaient 2,7 et 6,5 fois plus élevés à une dose de 8 mg / kg par rapport à une dose de 4 mg / kg, respectivement.

Indicateurs AUC, DE_min et C_m_Oh augmenter avec l'augmentation du poids corporel. Avec le poids du corps ≥100 kg de moyenne calculée (± écart-type) AUC dans l'état d'équilibre était 55500±14100 mcg X h / ml, C_min et C_m_Oh 19.0±12.0 μg / ml et 269±57 μg / ml, respectivement. Étant donné que ces valeurs dépassent les valeurs d'exposition moyennes dans la population de patients, il n'est pas recommandé d'augmenter la dose de médicament au-dessus de 800 mg par perfusion chez les patients ayant un poids corporel ≥100 kg (voir rubrique "Mode d'administration et dose") /

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Pour les patients ayant un poids corporel ≥30 kg de réception tocilizumab dans une dose 8 mg / kg tous les 4 semaines, caractérisées par les indicateurs suivants: la moyenne estimée (± écart-type) UNE UDE_{4 semaines},

C_min et C_m_Oh le tocilizumab était 29500±8660 μg x h / ml, 182±37 μg / ml et 7.49±8.2 μg / ml, respectivement.

Pour les patients ayant un poids corporel <30 kg de réception tocilizumab dans une dose 10 mg / kg toutes les 4 semaines, les indicateurs suivants sont caractéristiques: la moyenne calculée (± écart-type) UNE UDE_{4 semaines},

C_min et C_m_Oh le tocilizumab était 23200±6100 μg x h / ml, 175±32 μg / ml et 2.35±3.59 μg / ml, respectivement.

Le coefficient cumulatif était de 1,05 et 1,16 pour UNE UDE_{4 semaines} et 1,43 et 2,22 pour C_min à la dose de 10 mg / kg (pour les patients pesant moins de 30 kg) et de 8 mg / kg (pour les patients pesant plus de 30 kg), respectivement. Cumulation pour DE_m_Oh n'a pas été observé.

Arthrite idiopathique juvénile systémique

Les indicateurs suivants sont caractéristiques: la moyenne calculée (± écart-type) AUC₂_{la semaine} - 32200 ± 9960 μg x h / ml, C_m_Oh et C_min - 245 ± 57,2 μg / ml et 57,2 ± 23,3 μg / ml, respectivement. Le coefficient cumulatif pour C_min (12 semaines / 2 semaines) - 3,2 ± 1,3. C_min TOCILIZUMAB s'est stabilisé après 12 semaines. Les indices d'exposition moyens estimés du tocilizumab ne différaient pas dans le groupe de patients ayant un poids corporel. ≥ 30 kg et dans le groupe de patients pesant moins de 30 kg.

Distribution

Après l'administration intraveineuse tocilizumab subit une excrétion en deux phases du flux sanguin systémique.Chez les patients atteints de PR, le volume de distribution dans la chambre centrale est de 3,5 litres, dans la chambre périphérique de 2,9 litres, et le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 6,4 litres.

Chez les enfants atteints de pUIA, le volume de distribution dans la chambre centrale est de 1,98 litres, dans la chambre périphérique de 2,1 litres, et le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 4,08 litres. Chez les enfants atteints de SUIA, le volume de distribution dans la chambre centrale est de 0,94 litre, dans la chambre périphérique de 1,6 litre et le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 2,54 litres.

Excrétion

La clairance totale du tocilizumab dépend de la concentration et est la somme de la clairance linéaire et non linéaire. La clairance linéaire est de 12,5 ml / h chez les patients atteints de PR, de 5,8 ml / h chez les enfants atteints de pUIA et de 7,1 ml / h chez les enfants atteints de SJUA. La clairance non linéaire, selon la concentration, a la plus grande valeur à de faibles concentrations de tocilizumab. À des concentrations plus élevées de tocilizumab, la clairance linéaire prédomine en raison de la saturation de la voie de clairance non linéaire.

Demi vie (t_1/₂) dépend de la concentration de RA. Dans la PR, l'apparent apparenté à la concentration t_1/₂ pour le tocilizumab à la dose de 4 mg / kg une fois toutes les 4 semaines jusqu'à 11 jours, et pour le tocilizumab à la dose de 8 mg / kg une fois toutes les 4 semaines - jusqu'à 13 jours. Avec pUIA t_1/₂ pour le tocilizumab (à la dose de 8 mg / kg pour les enfants pesant plus de 30 kg et à la dose de 10 mg / kg pour les enfants pesant moins de 30 kg à l'équilibre), il peut aller jusqu'à 16 jours. Avec SJUIA t_1/₂ pour le tocilizumab (à la dose de 8 mg / kg pour les enfants pesant plus de 30 kg et à la dose de 12 mg / kg pour les enfants pesant moins de 30 kg) à la semaine 12 est de 23 jours.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Patients avec insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du tocilizumab chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Des études spéciales sur les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été menées. La plupart des patients PR pris en compte dans l'analyse pharmacocinétique de population présentaient une fonction rénale normale ou un trouble modéré de la fonction rénale (clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft-Gault <80 ml / min et ≥50 ml / min), ce qui n'a pas affecté la pharmacocinétique du tocilizumab. La correction de la dose de tocilizumab chez les patients présentant une insuffisance rénale d'intensité légère n'est pas requise.

Sexe, race, âge avancé

L'analyse pharmacocinétique de la population chez des patients adultes atteints de PR a montré que l'âge, le sexe et la race n'ont pas d'effet sur la pharmacocinétique du tocilizumab. La correction de la dose de tocilizumab n'est pas requise.

Les indications:

La polyarthrite rhumatoïde

Polyarthrite rhumatoïde avec une activité modérée à élevée chez les adultes en monothérapie et en association avec le méthotrexate (MT) et / ou avec d'autres anti-inflammatoires de base (PPC), y compris pour l'inhibition des signes radiologiques de destruction articulaire.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Polyarthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active chez les patients âgés de 2 ans et plus en monothérapie et en association avec MT.

Arthrite idiopathique juvénile systémique

Arthrite juvénile idiopathique systémique active chez les patients âgés de 2 ans et plus, en monothérapie et en association avec la MT.

Contre-indications

Hypersensibilité au tocilizumab, n'importe quel composant de la drogue dans l'histoire; maladies infectieuses actives (y compris la tuberculose).

Enfants de moins de 2 ans pour les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et d'arthrite juvénile idiopathique systémique. Les enfants de moins de 18 ans pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

Combinaison avec des inhibiteurs du TNF-alpha ou l'utilisation d'anticorps anti-TNF pendant 1 mois après le traitement.

Soigneusement:

Dans les dossiers médicaux du patient, le nom commercial du médicament (Actemra®) doit être indiqué.

Pour toutes les indications

Infections chez les patients recevant des immunosuppresseurs (y compris le médicament Actemra®), des cas graves de maladies infectieuses (parfois avec un résultat létal) ont été observés (voir la section «Effet secondaire»). Ne commencez pas le traitement par Actemra® chez les patients atteints de maladies infectieuses actives. Avec le développement d'infections graves, le traitement par Actemra® doit être interrompu jusqu'à l'élimination de l'infection. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament Actemra® chez les patients atteints de maladies infectieuses récurrentes dans l'anamnèse, ainsi que des maladies concomitantes prédisposant au développement d'infections (par exemple, avec diverticulite, diabète sucré).

Des précautions doivent être prises en vue d'une détection précoce des maladies infectieuses graves chez les patients atteints de PR modérée et élevée ou chez les patients atteints de pYuIA ou de SJIIA recevant des agents biologiques, car les signes ou symptômes d'inflammation aiguë peuvent être effacés. la réaction de la phase aiguë. Les patients et les parents / tuteurs des enfants atteints de pYuIA ou de SJUIA doivent être avisés de consulter immédiatement un médecin pour tout symptôme indiquant infection, afin de diagnostiquer en temps opportun et de prescrire le traitement nécessaire.

Les complications de la diverticulite: les patients atteints de PR ont rapporté des cas de perforation du diverticule comme une complication de diverticulite. La prudence devrait être utilisée en utilisant le médicament Actemra® dans les patients avec les lésions ulcératives du tractus gastro-intestinal (tractus gastro-intestinal) ou la diverticulite dans l'anamnèse. Les patients présentant des signes pouvant indiquer une diverticulite compliquée (douleur abdominale) doivent être immédiatement examinés dans le but d'une détection précoce de la perforation gastro-intestinale.

Tuberculose: Avant la nomination du médicament Actemra®, comme avec la nomination d'autres agents biologiques pour le traitement de la PR, PNIA ou SJUIA, un examen préliminaire des patients pour la présence de tuberculose latente doit être effectué. Lors de la détection de la tuberculose latente, un traitement standard antimycobactérien doit être effectué avant de commencer le traitement par Actemra®.

Immunisation: Il ne doit pas être immunisé avec des vaccins vivants et vivants atténués en même temps que le traitement par Actemra®, car l'innocuité d'une telle association n'est pas établie. Il n'y a pas de données sur la transmission secondaire de l'infection des patients recevant des vaccins vivants aux patients recevant tocilizumab. Chez les patients atteints de PR recevant un traitement par tocilizumab / MT, la réponse au vaccin polysaccharidique pneumococcique 23-valent et à l'anatoxine tétanique était comparable à celle des patients recevant une monothérapie par MT.

Avant l'instauration du traitement par Actemra®, il est recommandé de vacciner tous les patients, en particulier les patients atteints de pYuIA et de SJUIA, conformément au calendrier national de vaccination. L'intervalle (conformément aux recommandations d'immunisation actuelles) chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur doit être observé entre l'immunisation avec des vaccins vivants et l'initiation d'un traitement par Actemra®.

Réactions d'hypersensibilité Au cours de la perfusion du médicament Actemra, des réactions d'hypersensibilité sévères ont été observées (voir la section «Effet secondaire»). Dans l'application post-commercialisation, une hypersensibilité sévère et une anaphylaxie sont survenues chez les patients, ont reçu différentes doses d'Actemra® indépendamment de la présence d'un traitement concomitant pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la prémédication et / ou des réactions d'hypersensibilité dans l'anamnèse. Dans l'utilisation post-commercialisation du médicament Actemra® pour l'administration intraveineuse, des cas mortels ont été rapportés. Ces phénomènes se sont déjà produits lors de la première perfusion du médicament (voir les sections «Contre-indications» et «Effet secondaire»).

Avec l'administration intraveineuse du médicament Actemra®, un ensemble de mesures nécessaires doit être envisagé pour traiter une éventuelle réaction anaphylactique.

Si une réaction anaphylactique ou une autre réaction d'hypersensibilité grave survient, l'administration d'Actemra® doit être immédiatement arrêtée et le médicament ne doit pas être rouvert.

Maladie hépatique active et insuffisance hépatique: un traitement par Actemra®, en particulier en même temps que MT, peut être associé à une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques». Il faut donc faire preuve de prudence chez les patients atteints d'hépatopathie active ou d'insuffisance hépatique (voir rubrique «Application pendant la grossesse et l'allaitement maternel»). ", "Effet secondaire").

Réactivation des infections virales: Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par des agents biologiques, des cas de réactivation d'une infection virale (par exemple, hépatite virale B) ont été observés. Les patients ayant eu un test de dépistage positif de l'hépatite n'ont pas été inclus dans les essais cliniques d'Actemra®.

Maladies démyélinisantes: des précautions doivent être prises en vue d'une détection précoce des symptômes, indiquant éventuellement le développement de maladies démyélinisantes du système nerveux central (SNC). À l'heure actuelle, la capacité de TOCILIZUMAB à provoquer une maladie démyélinisante du SNC n'est pas connue.

Grossesse et allaitement:

Grossesse et période d'allaitement

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation du médicament Actemra® pendant la grossesse n'ont pas été suffisamment étudiées. Les études chez le singe n'ont pas détecté de potentiel dysmorphogénétique du médicament Actemra®. Cependant, lorsque le médicament a été administré à fortes doses, un risque accru de fausse couche spontanée / décès intra-utérin a été détecté. La signification de cette information pour les personnes n'est pas connue (voir section "Action pharmacologique", sous-section "Pharmacodynamique").

Ne pas utiliser tocilizumab pendant la grossesse, sauf en cas de besoin clinique évident.

On ne sait pas si le médicament Actemra® avec du lait maternel humain. Malgré l'isolement des endogènes IgG dans le lait maternel, l'absorption systémique du médicament pendant l'allaitement est peu probable en rapport avec la dégradation protéolytique rapide de ces protéines dans le système digestif.

Au moment de décider s'il convient de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou de continuer / d'annuler le traitement par Tocilizumab, il faut tenir compte des avantages de l'allaitement maternel pour le bébé et du bénéfice du traitement continu pour la mère.

Enfants

La sécurité et l'efficacité de l'utilisation du tocilizumab chez les enfants n'ont pas été établies, sauf pour l'arthrite juvénile idiopathique systémique et polyarticulaire arthrite juvénile idiopathique (les enfants de moins de 2 ans n'ont pas été étudiés).

Dosage et administration:

Schéma posologique standard

Le médicament Actemra® doit être dilué par un médecin ou une infirmière stérile

- Solution de chlorure de sodium à 9% dans des conditions aseptiques.Il est recommandé d'administrer goutte à goutte par voie intraveineuse pendant au moins 1 heure.

La polyarthrite rhumatoïde

Une perfusion intraveineuse de 8 mg / kg une fois toutes les quatre semaines.

Le médicament Actemra® peut être utilisé à la fois en monothérapie et en association avec MT et / ou DPO.

Il n'est pas recommandé d'augmenter la dose au-dessus de 800 mg par perfusion chez les patients pesant plus de 100 kg (voir rubrique «Effet pharmacologique», sous-rubrique «Pharmacocinétique»).

Préparation de la solution

- Calculer la quantité de préparation nécessaire pour l'administration au patient (0,4 ml pour 1 kg de poids corporel (0,4 ml / kg)).

- Dans des conditions aseptiques, à partir d'une bouteille de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% (la solution doit être stérile et apyrogène) pour sélectionner le nombre de seringues stériles jetables solution de chlorure de sodium à 0,9% égale à la quantité d'injection calculée Préparation Aktemra®.

- Une autre seringue stérile jetable dans le flacon avec le médicament Aktemra® a éliminé la quantité calculée de formulation et l'a introduite dans la bouteille d'infusion (emballage) avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%; par conséquent, le volume de la solution préparée doit être égal à 100 ml.

4.Pour mélanger, retourner doucement le flacon (paquet) pour éviter la formation de mousse.

Avant l'introduction, il est nécessaire d'inspecter la solution préparée pour l'absence de particules étrangères ou la décoloration.

Il est nécessaire d'introduire uniquement une solution transparente ou opalescente incolore ou jaune clair sans particules étrangères visibles.

Recommandations pour corriger la dose lors du changement d'indicateurs de laboratoire (voir la section «Instructions spéciales»).

Augmentation de l'activité des enzymes "hépatiques":

Indicateur	Correction du traitement
Excès de VGN * dans> 1-3 fois	Si nécessaire, ajuster la dose de DMAP concomitante. Avec une augmentation stable de l'activité des transaminases dans cette plage, réduire la dose d'Actemra® à 4 mg / kg ou interrompre le traitement avec le médicament avant de normaliser les paramètres de l'alanine aminotransférase (ALT) ou de l'aspartate aminotransférase (ACTE). Reprendre le traitement médicamenteux à la dose de 4 mg / kg ou de 8 mg / kg selon les besoins cliniques.
Dépassant VGN dans> 3-5 fois	Interrompre le traitement avec Actemra® avant la diminution à moins de 3 fois celle de l'UHN; suivez en outre les recommandations pour dépasser l'IGN> 1-3 fois (voir Fig. ci-dessus). Arrêtez le traitement avec le médicament Actemra® avec une augmentation constante de l'indice, dépassant le VGN de plus de 3 fois (confirmé lors du réexamen, voir la section «Instructions spéciales»).
Excès de VGN plus de 5 fois	Arrêtez le traitement avec Actemra®.

VGN * - la limite supérieure de la norme

Faible nombre absolu de neutrophiles (ASC):

Indicateur	Correction du traitement
(nombre de cellules x 10⁹/ l)
ASC> 1	Ne changez pas la dose.
ASC 0.5-1	Arrêtez le traitement avec Actemra®. Si l'indice est augmenté à> 1 x 109 / l, reprendre le traitement avec le médicament à la dose de 4 mg / kg et augmenter la dose à 8 mg / kg selon les besoins cliniques.
АЧН <0,5	Arrêtez le traitement avec Actemra®.
Faible nombre de plaquettes:
La valeur de l'indicateur (le nombre de cellules x 10³/ μl)		Correction du traitement
50-100		Arrêtez le traitement avec Actemra®. Avec une augmentation> 100 x 10 / μL, reprendre le traitement avec le médicament à la dose de 4 mg / kg et augmenter la dose à 8 mg / kg selon le besoin clinique.
<50		Arrêtez le traitement avec Actemra®.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Goutte à goutte intraveineuse une fois toutes les quatre semaines dans une dose:

- les patients ayant un poids corporel <30 kg - 10 mg / kg;

- les patients avec un poids corporel ≥ 30 kg - 8 mg / kg.

Un changement de dose n'est possible que dans le cas d'un changement persistant du poids corporel du patient. Le médicament Actemra® peut être utilisé en monothérapie et en association avec la MT.

Préparation de la solution

Patients avec un poids corporel ≥30 kg

- Calculer la quantité de préparation nécessaire pour l'administration au patient (0,4 ml pour 1 kg de poids corporel (0,4 ml / kg)).

Une autre seringue stérile à usage unique dans des conditions aseptiques provenant d'un flacon d'Actemra® consiste à prendre la quantité calculée du médicament et à l'insérer dans la bouteille de perfusion (poche) avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%; par conséquent, le volume de la solution préparée doit être égal à 100 ml.

4. Pour mélanger, retourner doucement le flacon (sachet) pour empêcher la mousse Patients avec un poids corporel <30 kg

- Calculer la quantité de préparation nécessaire pour l'administration au patient (0,5 ml pour 1 kg de poids corporel (0,5 ml / kg)).

- Dans des conditions aseptiques du flacon d'infusion (emballage) contenant 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% (la solution doit être stérile et apyrogène), prendre une solution de chlorure de sodium à 0,9% égale à la quantité calculée pour l'administration d'Actemra® avec une seringue stérile jetable.

- Une autre seringue stérile à usage unique dans des conditions aseptiques provenant d'un flacon d'Actemra® consiste à prendre la quantité calculée du médicament et à l'insérer dans la bouteille de perfusion (poche) avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%; par conséquent, le volume de la solution préparée doit être égal à 50 ml.

- Pour mélanger, retourner doucement le flacon (sachet) pour éviter la formation de mousse.

Arthrite idiopathique juvénile systémique Goutte à goutte par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines dans une dose:

- les patients ayant un poids corporel <30 kg - 12 mg / kg;

- les patients ayant un poids corporel> 30 kg - 8 mg / kg.

Une modification de la dose n'est possible qu'en cas de modification persistante du poids corporel du patient. Le médicament Actemra® peut être utilisé en monothérapie et en association avec la MT.

Préparation de la solution

Patients avec un poids corporel ≥30 kg

1. Calculer la quantité de préparation nécessaire pour l'administration au patient (0,4 ml pour 1 kg de poids corporel (0,4 ml / kg)).

2. Dans des conditions aseptiques, à partir d'une bouteille de perfusion contenant 100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% (la solution doit être stérile et apyrogène) pour sélectionner le nombre de seringues stériles jetables solution de chlorure de sodium à 0,9% égale à la quantité d'injection calculée Préparation Aktemra®.

3. Une autre seringue stérile jetable dans le flacon avec le médicament Aktemra® a éliminé la quantité calculée de formulation et l'a introduite dans la bouteille d'infusion (emballage) avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%; par conséquent, le volume de la solution préparée doit être égal à 100 ml.

4. Pour mélanger, retourner doucement le flacon (paquet) pour éviter la formation de mousse.

Patients avec un poids corporel <30 kg

- Calculer la quantité de préparation nécessaire pour l'administration au patient (0,6 ml pour 1 kg de poids corporel (0,6 ml / kg)).

- Dans des conditions aseptiques de la bouteille d'infusion (emballage) contenant 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% (la solution doit être stérile et apyrogène), prendre une solution de chlorure de sodium à 0,9% égale à la quantité d'Actemra® pour l'administration avec une seringue stérile jetable.

- Pour mélanger, retourner doucement le flacon (paquet) pour éviter la formation de mousse.

- Avant l'introduction, il est nécessaire d'inspecter la solution préparée pour l'absence de particules étrangères ou la décoloration.

Il est nécessaire d'introduire uniquement une solution transparente ou opalescente incolore ou jaune clair sans particules étrangères visibles.

Recommandations pour corriger la dose lors de la modification des paramètres de laboratoire chez les patients atteints de pUIA et de SJUIA

La réduction de la dose d'Actemra® n'a pas été étudiée chez les patients atteints de pYuIA et de SJUIA. Les ruptures dans l'administration du médicament chez les patients avec pYuIA ou sIIA en cas de changements dans les paramètres de laboratoire sont recommandées dans les mêmes situations que celles indiquées pour les patients avec RA ci-dessus (voir aussi les sections "Instructions spéciales", "Attention"). Si nécessaire, la dose concomitante de MT et / ou d'autres médicaments concomitants doit être modifiée ou interrompue, et également interrompre l'introduction du médicament Actemra® avant d'expliquer la situation clinique. Chez les patients atteints de pYuIA ou de SJUIA, la décision d'interrompre le traitement par Actemra® doit être prise en fonction de l'évolution des indicateurs de laboratoire en fonction de la situation clinique individuelle.

Règles pour stocker la solution préparée

La solution pour perfusion préparée d'Actemra® est physiquement et chimiquement stable dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% pendant 24 heures à une température de 30 ° C. Du point de vue microbiologique, la solution préparée doit être utilisée immédiatement.

Si le médicament n'est pas utilisé immédiatement, alors le temps et les conditions de stockage des races préparéesne sont pas à la charge de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température de 2 ° C à 8 ° C (réfrigérée) et seulement si la préparation de la solution est réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Instructions pour la destruction d'une préparation inutilisée, et aussi après la date d'expiration

La présence de médicaments et de déchets dans l'environnement doit être minimisée. Ne pas jeter le produit avec les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Si possible, il est nécessaire d'utiliser des systèmes spéciaux pour l'élimination des médicaments.

Dosage dans des cas spéciaux

Patients âgés

Ajustements de dose chez les patients âgés (≥65 ans) n'est pas requis.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Un ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère n'est pas nécessaire (voir rubrique «Action pharmacologique», sous-rubrique «Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques»). L'utilisation du tocilizumab chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère n'a pas été étudiée.

Patients avec insuffisance hépatique

L'innocuité et l'efficacité de TOCILIZUMAB chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées (voir la section «Conseils spécifiques»).

Effets secondaires:

La polyarthrite rhumatoïde

Les catégories suivantes sont utilisées pour décrire la fréquence des réactions indésirables: très souvent (≥1/10), souvent (≥1 / 100 et <1/10), rarement (≥1 / 1000 et <1/100), rarement (≥1 / 10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000, cas individuels compris).

Les réactions indésirables listées ci-dessous sont listées dans l'ordre de signification clinique pour le patient.

Tableau 1. Données généralisées sur les effets indésirables enregistrés chez les patients atteints de PR traités avec Actemra® en monothérapie ou en association avec la MT ou d'autres ARMM.

System Organ Class	Souvent		Souvent	Rarement
Infections	infection des voies respiratoires supérieures		infections causées par Herpès simplex 1 type et Herpès zoster	diverticulite
Du côté du système digestif			douleur dans l'abdomen, ulcères de la bouche, gastrite	stomatite, ulcère de l'estomac, perforation du tractus gastro-intestinal
De la peau et de ses appendices			éruption cutanée, démangeaisons, urticaire, phlegmon
Du système nerveux			mal de tête, vertiges
Changements dans les indicateurs de laboratoire			une augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques", une augmentation du poids corporel	augmentation de la bilirubine totale
Du côté du système cardio-vasculaire			augmentation de la pression artérielle (ENFER)
De la part du système sanguin et lymphatique			leucopénie, neutropénie
Du côté du métabolisme			hypercholestérolémie	hypertriglycéridémie
Du corps dans son ensemble et de la réaction au site d'administration			œdème périphérique
Du système respiratoire			toux, dyspnée
Du côté de l'organe de vision			conjonctivite
Du côté du système urinaire				néphrolithiase
Du système endocrinien				hypothyroïdie
De l'immunité		réactions d'hypersensibilité		anaphylactique
systèmes		vigilance		réactions

* l'ensemble de la population contrôlée - tous les patients ayant participé à la période en double aveugle de chaque étude de référence, depuis la randomisation jusqu'à la première modification du schéma thérapeutique ou à l'âge de 2 ans.

Les effets indésirables observés chez les patients atteints de pUIA étaient similaires à ceux observés chez les patients atteints de PR et de SJUIA. Le profil d'innocuité du tocilizumab, étudié chez les patients ayant un PPA modéré à élevé et n'ayant pas reçu de thérapie MT et de traitement biologique, est comparable au profil d'innocuité connu de TOCILIZUMAB.

Des informations supplémentaires sur les effets indésirables individuels sont fournies ci-dessous.

Infections les maladies infectieuses graves suivantes ont été enregistrées: pneumonie, phlegmon, infections causées par Sapes zoster, gastro-entérite, diverticulite, septicémie, arthrite bactérienne, dont certaines étaient mortelles. Des cas d'infections opportunistes ont été signalés.

Perforation du tractus gastro-intestinal: La plupart des cas de perforation du tractus gastro-intestinal ont été signalés comme complications de diverticulite et comprenaient une péritonite purulente diffuse, une perforation du tractus gastro-intestinal inférieur, une fistule et un abcès.

Réactions d'infusion: Les réactions indésirables les plus fréquemment observées lors de l'administration du médicament étaient des épisodes d'augmentation de la pression artérielle. Les réactions indésirables qui se sont produites dans les 24 heures après la fin de l'administration du médicament étaient des céphalées et des réactions de la peau (éruption cutanée, urticaire). Ces réactions n'ont pas conduit à une restriction de la thérapie. L'incidence de l'anaphylaxie était plusieurs fois plus élevée chez les patients recevant le médicament à une dose de 4 mg / kg que chez les patients recevant le médicament à une dose de 8 mg / kg. Des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives dues à l'administration d'Actemra® et nécessitant l'arrêt du traitement ont été notées chez 0,3% des patients. Ces réactions ont été observées, en règle générale, entre la deuxième et la cinquième perfusion du médicament Actemra® (voir rubrique "Attention"). Immunogénicité Des anticorps dirigés contre le tocilizumab ont été détectés chez 1,6% des patients examinés. Dans 5 d'entre eux, des réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives ont été notées, ce qui a conduit à un retrait complet du traitement. Des anticorps neutralisants ont été détectés chez 1,1% des patients (voir Tableau 1 ci-dessus).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Infections Les infections les plus fréquentes étaient la rhinopharyngite et les infections des voies respiratoires supérieures. L'incidence des infections graves, ainsi que des infections conduisant à l'arrêt temporaire de l'utilisation du tocilizumab, est significativement plus élevée chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 30 kg. tocilizumab à la dose de 10 mg / kg, par rapport aux patients dont le poids corporel ≥30 kg qui ont reçu tocilizumab à la dose de 8 mg / kg.

Réactions d'infusion: Les réactions associées à la perfusion chez les patients atteints de pUIAS ont été définies comme tout phénomène survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans 5,9% des patients qui ont reçu tocilizumab, les réactions à la perfusion ont été notées directement pendant la perfusion, 20.2% les réactions des patients à la perfusion ont été notées dans les 24 heures suivant la perfusion. Les réactions indésirables observées chez les patients atteints d'APUI, observées pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion, n'ont pas été de nature différente de celles observées chez les patients atteints de PR et de SJUIA (voir la rubrique «Effet secondaire»),

Immunogénicité Des anticorps dirigés contre le tocilizumab sans développer de réaction d'hypersensibilité ont été détectés chez un patient de poids corporel <30 kg recevant 10 mg / kg de tocilizumab et ont par la suite arrêté le traitement.

Arthrite idiopathique juvénile systémique

En général, les effets indésirables chez les patients avec SJUA ne diffèrent pas de ceux observés chez les patients atteints de PR (voir la section «Effets indésirables» ci-dessus).

Infections Les infections graves signalées ne différaient pas de celles observées chez les patients atteints de PR, à l'exception de la varicelle et de l'otite moyenne.

Réactions d'infusion: Les réactions associées à la perfusion chez les patients atteints d'AJI ont été définies comme tout phénomène survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion. Chez les patients qui ont reçu tocilizumab, les phénomènes indésirables étaient: une éruption cutanée, de l'urticaire (un phénomène grave), une diarrhée, une gêne épigastrique, une arthralgie, un mal de tête, etc.

<1% des patients ayant reçu tocilizumab, une réaction d'hypersensibilité cliniquement significative associée à la thérapie a été enregistrée et a nécessité son annulation.

Immunogénicité Des anticorps dirigés contre le tocilizumab ont été détectés chez 2 des 112 patients examinés. L'un d'eux a développé une réaction d'hypersensibilité qui a entraîné l'annulation du traitement.

Changements dans les indicateurs de laboratoire

Troubles hématologiques

Neutrophiles

La polyarthrite rhumatoïde

Une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 x 10% a été observée chez 3,4% des patients traités par Actemra® à la dose de 8 mg / kg en association avec DMARD, contre moins de 0,1% des patients recevant le placebo en association avec le HDL . Dans environ la moitié des cas, une diminution de l'APN inférieure à 1 x 10% est survenue dans les 8 semaines suivant le début du traitement. Une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 0,5 x 10% a été rapportée chez 0,3% des patients traités par Actemra® à la dose de 8 mg / kg en association avec un traitement de fond (voir «Posologie et administration», «Précautions», "Directives spéciales").Un lien clair entre une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 x 10% et le développement de maladies infectieuses graves n'a pas été noté.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Avec la surveillance de routine des paramètres de laboratoire, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 x 10% a été notée chez 3,7% des patients recevant le médicament Actemra®. Il n'y avait pas de lien entre une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 x 10% et le développement de maladies infectieuses graves.

Arthrite idiopathique juvénile systémique

Lors de la surveillance de routine des paramètres de laboratoire pendant 12 semaines de traitement, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 x 10% est survenue chez 7% des patients recevant le médicament Actemra ® et était absente chez les patients recevant le placebo. Dans la période de suivi suivante, une diminution du nombre de neutrophiles inférieur à 1 x 10% a été enregistrée chez 15% des patients recevant le médicament Actemra®. Un lien clair entre une diminution du nombre de neutrophiles en dessous de 1 x 10% et le développement de maladies infectieuses graves n'a pas été noté.

Plaquettes

La polyarthrite rhumatoïde

Diminution de la numération plaquettaire inférieure à 100 x 10³/ μl a été observé chez 1,7% des patients ayant reçu Actemra® à la dose de 8 mg / kg en association avec DMARD et n'ayant présenté aucun épisode hémorragique (voir «Posologie et administration», «Précautions», «Instructions spécifiques»).

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Avec la surveillance de routine des paramètres de laboratoire, une diminution du nombre de plaquettes <50 x 10³/ ml est survenue chez 1% des patients recevant le médicament Actemra®. Ces changements ne sont pas accompagnés par le développement d'épisodes de saignement.

Arthrite idiopathique juvénile systémique

Avec la surveillance de routine des paramètres de laboratoire pour 12 semaines de traitement, une diminution du nombre de plaquettes <100 x 10³/ ml est survenue chez 1% des patients, au cours de la période d'observation suivante, une diminution du nombre de plaquettes en dessous de 100 x 10³/ μL a été enregistré chez 3% des patients recevant le médicament Actemra®. Ces changements ne sont pas accompagnés par le développement d'épisodes de saignement.

Activité accrue des transaminases "hépatiques"

La polyarthrite rhumatoïde L'ajout de médicaments ayant des effets hépatotoxiques potentiels (p. Ex. MT) à la monothérapie avec le tocilizumab a entraîné une augmentation de l'incidence de l'activité transaminase accrue. L'augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» ne s'est pas accompagnée d'une augmentation cliniquement significative de la concentration de bilirubine directe, ainsi que de manifestations cliniques d'hépatite ou d'insuffisance hépatique.

Chez les patients qui ont reçu tocilizumab à la dose de 8 mg / kg en association avec l'ARMM, la fréquence de dépassement de la limite supérieure de la norme de la bilirubine indirecte était de 6,2%. L'augmentation transitoire de l'activité ALT (plus de 3 fois supérieure à l'UGN) observée chez les patients adultes ayant une ppA modérée ou élevée (durée moyenne de la maladie> 6 mois) n'ayant pas reçu auparavant de MT, a eu une tendance plus prononcée à valeurs normales par rapport à la population de patients atteints de PR.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Avec la surveillance de routine des paramètres de laboratoire, augmentation de l'activité ALT ou ACTE à ≥3 fois plus élevé que la LSN chez respectivement 3,7% et <1% des patients.

Arthrite idiopathique juvénile systémique

Avec la surveillance de routine des paramètres de laboratoire dans la période de traitement de 12 semaines, augmentation de l'activité ALT ou ACTE à ≥3 fois plus élevé que la LSN a été enregistré chez 5% et 3% des patients recevant tocilizumab, respectivement. Au cours de la période de suivi subséquente, une augmentation de l'activité ACTE > 3 fois plus élevé que la LSN chez 12% et 4% des patients ayant reçu tocilizumab, respectivement.

Changement dans le métabolisme des lipides

La polyarthrite rhumatoïde

Lors de la thérapie avec le médicament Actemra®, il y avait une augmentation du métabolisme des lipides (cholestérol total, triglycérides, HDL, LDL). Une augmentation persistante du cholestérol total> 6,2 mmol / l (240 mg / dL) a été observée chez 24% des patients et une augmentation persistante du taux de LDL> 4,1 mmol / L (160 mg / dl) chez 15% des patients. patients, l'index d'athérogénicité n'a pas augmenté, et l'augmentation de la concentration de cholestérol total a été corrigée efficacement par des médicaments hypolipémiants.

Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

Avec la surveillance de routine des paramètres de laboratoire, une augmentation du cholestérol total> 1,5xVGN - 2xVGN a été observée chez un patient (0,5%) ayant reçu le médicament Actemra®. Une augmentation de LDL> 1,5xVGN-2xVHN a été notée chez un seul patient (0,5%) ayant reçu le médicament Actemra®.

Arthrite idiopathique juvénile systémique

Une augmentation du cholestérol total> 1,5xVGN-2xVHN est survenue chez 1,5% des patients recevant le médicament Actemra®. Une augmentation de LDL> 1,5xVGN-2xVGN est survenue chez 1,9% des patients recevant le médicament Actemra®.

Surveillance post-commercialisation

Le profil de sécurité du médicament dans l'application post-commercialisation est conforme aux données des études cliniques, sauf dans les cas de développement d'anaphylaxie mortelle enregistrée avec le médicament Actemra® (voir les sections «Contre-indications», «Avec prudence»). Au cours de l'application post-commercialisation, le syndrome de Stevens-Johnson a été observé.

Surdosage:Les données disponibles sur un surdosage d'Actemra® sont limitées. Dans un cas, un surdosage involontaire du médicament à la dose de 40 mg / kg chez un patient atteint d'un myélome multiple de réactions indésirables n'a pas été noté.Il n'y avait pas non plus d'effets indésirables graves chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique d'Actemra® à une dose allant jusqu'à 28 mg / kg, bien qu'une neutropénie ait nécessité une réduction de la dose.

Interaction:

L'analyse pharmacocinétique de population des études cliniques n'a révélé aucun effet de la MT, des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou des glucocorticostéroïdes sur la clairance de TOCILIZUMAB.

Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab demeurent inchangés avec l'utilisation simultanée d'autres médicaments pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (tels que les médicaments antipaludiques (chlorohrinine et ses dérivés), les immunosuppresseurs (azathioprine, leflunomide), acide folique et ses dérivés, inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 (célécoxib) et les analgésiques (paracétamol, tramadol, codéine et leurs dérivés)). L'administration simultanée unique de tocilizumab à la dose de 10 mg / kg et de MT à la dose de 10-25 mg une fois par semaine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à la MT. Les études sur l'utilisation combinée du tocilizumab avec d'autres BPD biologiques n'ont pas été mené.

Puisque l'expression des isoenzymes hépatiques du CYP450 est inhibée par l'action des cytokines (par exemple, l'IL-6, qui stimule l'inflammation chronique), pendant le traitement avec des agents qui inhibent l'action des cytokines (par exemple, tocilizumab), l'expression des isoenzymes du CYP450 peut être altérée.

Dans des études in vitro menées sur la culture d'hépatocytes humains, il a été démontré que l'IL-6 diminue l'expression des isoenzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. L'utilisation de tocilizumab normalise l'expression de ces isoenzymes. L'effet d'Actemra® sur les isoenzymes CYP (autres que CYP2C19 et CYP2D6) est cliniquement pertinent pour les préparations qui sont des substrats du CYP450, avec un index thérapeutique étroit et / ou pour lesquelles les doses sont sélectionnées individuellement. Chez les patients atteints de PR, la concentration de simvastatine (substrat CYP3A4) 1 semaine après une injection unique de tocilizumab a diminué de 57%, c'est-à-dire qu'elle était légèrement élevée ou similaire à celle des volontaires sains.

Au début ou à la fin du traitement par Actemra ®, il convient de surveiller attentivement les patients recevant des médicaments à des doses choisies individuellement, et qui sont métabolisés par les isoenzymes CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (p. atorvastatine, bloqueurs des canaux calciques "lents", théophylline, warfarine, phénytoïne, ciclosporine ou benzodiazépines). Pour s'assurer que l'effet thérapeutique de ces médicaments peut devoir augmenter leur dose. Étant donné le long t_1/2 du médicament Actemra®, son effet sur l'activité des enzymes du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.

Instructions spéciales:

Arthrite idiopathique juvénile systémique

Le syndrome d'activation des macrophages est une maladie grave menaçant le pronostic vital qui peut se développer chez les patients atteints d'AJIS. L'efficacité et la tolérance d'Actemra® au début du syndrome d'activation des macrophages n'ont pas été étudiées.

Changements dans les indicateurs de laboratoire

Pour toutes les indications

Neutropénie Le traitement par Actemra® était associé à une incidence plus élevée de neutropénie et n'était pas associé au développement d'infections graves. Des précautions doivent être prises lors de l'administration d'Actemra® à des patients présentant une neutropénie, c'est-à-dire avec un ACH <2,0 x 10⁹ / l. À un ACH <0,5 x 10⁹/ l traitement par Actemra® n'est pas recommandé.

Lorsque la polyarthrite rhumatoïde devrait surveiller le nombre de neutrophiles le jour de la deuxième ou de la troisième perfusion et, à l'avenir, conformément à la pratique clinique. Les recommandations pour le dosage du médicament en fonction de l'ACN sont présentées dans la section «Mode d'administration et dose».

Avec pYuIA et sIIA, le nombre de neutrophiles doit être surveillé le jour de la deuxième perfusion, puis conformément à la pratique clinique (voir rubrique «Dosage et administration»).

Thrombocytopénie: thérapie avec Actemra® était associée à une diminution du nombre de plaquettes et n'était pas associée à des cas graves de saignement. Des précautions doivent être prises avant de décider d'initier un traitement par Actemra® avec une numération plaquettaire inférieure à 100 x 10.³/ μl. Le traitement n'est pas recommandé avec une numération plaquettaire <50 x 10³/ μl.

Lorsque la polyarthrite rhumatoïde devrait surveiller le nombre de plaquettes le jour de la deuxième ou de la troisième perfusion et, à l'avenir, conformément à la pratique clinique. Les recommandations pour l'administration du médicament en fonction du nombre de plaquettes sont présentées dans la section «Mode d'administration et dose».

Avec pYuIA et sIIA, le nombre de plaquettes doit être surveillé le jour de la deuxième perfusion, et en outre conformément à la pratique clinique (voir rubrique «Mode d'administration et dose»).

Activité accrue des transaminases «hépatiques»: il y avait une augmentation facile ou modérée de l'activité des transaminases «hépatiques» sans signes d'insuffisance hépatique (voir la section «Effet secondaire»). L'incidence de tels changements a augmenté avec l'utilisation du médicament Actemra® associé à des médicaments ayant un effet hépatotoxique potentiel (par exemple, MT). Des précautions doivent être prises lors de la décision d'initier un traitement par Actemra® chez les patients ACTE, dépassant le VGN de plus de 1,5 fois. Le traitement par Actemra® n'est pas recommandé pour l'ALT ou ACTE, dépassant le VGN de plus de 5 fois.

Lorsque l'AR doit surveiller ALT et ACTE le jour de la deuxième ou de la troisième perfusion et, à l'avenir, conformément à la pratique clinique.Les recommandations pour le dosage du médicament en fonction de l'activité des transaminases «hépatiques» sont présentées dans la section «Mode d'administration et dose».

Avec pUIA et SJAAA ALT et ACTE doit être surveillé le jour de la deuxième perfusion, et à l'avenir conformément à la pratique clinique (voir la section «Dosage et administration»).

Changement dans le métabolisme des lipides: une augmentation du métabolisme des lipides (cholestérol total, LDL, triglycérides) a été observée (voir rubrique "Effet secondaire"). Dans la PR, le métabolisme des lipides doit être évalué le jour de la 2ème ou 3ème perfusion avec Actemra®, et avec pYuIA et sIIA le jour de la 3ème, 4ème ou 5ème perfusion. La prise en charge des patients doit être guidée par les directives nationales pour le traitement de l'hyperlipidémie.

Caractéristiques du médicament lors de la première admission ou lorsqu'il est annulé Des études visant à étudier la possibilité du médicament Actemra® n'ont pas entraîné de dépendance. Sur la base des données disponibles, le médicament Actemra® n'a pas cet effet.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Des études visant à étudier l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes n'ont pas été menées. Toutefois, étant donné que des étourdissements ont souvent été observés lors du traitement par Actemra®, les patients qui présentent cette réaction indésirable devraient être avisés de ne pas conduire de véhicules et de mécanismes jusqu'à ce que les vertiges cessent.

Forme de libération / dosage:

Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 20 mg / ml.

Emballage:

4 ml (80 mg / 4 ml), 10 ml (200 mg / 10 ml) ou 20 ml (400 mg / 20 ml) du médicament dans des flacons en verre incolore (classe hydrolytique 1 EF), scellés avec un couvercle de caoutchouc butyle, sertie de capuchons en aluminium et recouverte de capuchons en plastique; la couleur de la coiffe et du couvercle correspond à la couleur par laquelle le dosage du médicament est attribué sur l'étiquette du flacon et sur l'emballage. 1 bouteille avec les instructions d'utilisation est placé dans une boîte en carton avec des inserts en carton (partitions) à l'intérieur. Sur le pack, il y a un contrôle d'autopsie.

Emballage chez OJSC "Pharmstandard-UfaVITA": 1 bouteille est placée dans une palette en plastique ou dans un carton d'insertion, qui, avec l'instruction pour usage médical, est placé dans un paquet de carton importé.

Dans le but de contrôler la première ouverture, un autocollant rond auto-adhésif avec une inscription "contrôle d'autopsie" est appliqué sur le paquet.

Conditions de stockage:

Conserver entre 2 et 8 ° C dans un endroit sombre. Ne pas congeler.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans et 6 mois Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-003012/09

Date d'enregistrement:16.04.2009 / 05.12.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Hoffmann-La Roche LtéeHoffmann-La Roche Ltée Suisse

Fabricant: & nbsp

FABRICATION DE CHUGAI PHARMA, Co.Ltd. Japon

Représentation: & nbspF.Hoffmann-La Roche Ltée F.Hoffmann-La Roche Ltée Suisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp01.07.2017

Instructions illustrées

Instructions

Actemra® (Actemra®)