Briviak - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeBrivaracetamBrivaracetam

Médicaments similairesDévoiler

Briviak

pilules vers l'intérieur

YUSB Farma S.A. Belgique

Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

1 comprimé de 10 mg contient:

Substance active: Brivaracetam 10,00 mg;

Excipients: croscarmellose sodique 4,00 mg, lactose monohydraté 45,0 mg, Betadec 2,70 mg, anhydre 45,10 mg, stéarate de magnésium 1,20 mg, gaine pelliculaire Opadrai II 85F18422 blanc 5,40 mg (alcool polyvinylique, talc, polyéthylèneglycol 3350 / macrogol 3350, dioxyde de titane).

1 comprimé de 25 mg contient:

Substance active: Brivaracetam 25,00 mg;

Excipients: croscarmellose sodique 5.00 mg, lactose monohydraté 48.50 mg, Betadec 6.75 mg, lactose anhydre 48.25 mg, stéarate de magnésium 1.50 mg, pellicule Opadrai II 85F275014 gris 6.75 mg (alcool polyvinylique, talc, polyéthylèneglycol 3350 / macrogol 3350, dioxyde de titane, colorant de fer oxyde jaune, oxyde de fer, colorant noir).

1 comprimé de 50 mg contient:

Substance active: Brivaracetam 50,00 mg;

Excipients: croscarmellose sodique 10,00 mg, lactose monohydraté 97,0 mg, Betadec 13,50 mg, lactose anhydre 96,50 mg, stéarate de magnésium 3,00 mg, pellicule Opadrai II 85F38197 jaune 10,80 mg (alcool polyvinylique, talc, polyéthylèneglycol 3350 / macrogol 3350, dioxyde de titane, oxyde de fer et de colorant jaune, colorant d'oxyde de fer rouge).

1 comprimé de 75 mg contient:

Substance active: Brivaracetam 75,00 mg;

Excipients: Croscarmellose sodique 15,00 mg, lactose monohydraté 145,50 mg, Betadec 20,25 mg, lactose anhydre 144,75 mg, stéarate de magnésium 4,50 mg, enveloppe de la pellicule Opadrai II 85F200021 violet 14,18 mg (alcool polyvinylique, talc, polyéthylène glycol 3350 / macrogol 3350) , dioxyde de titane, oxyde de fer oxyde jaune, oxyde de fer rouge colorant, oxyde d'oxyde de fer noir).

1 comprimé de 100 mg contient:

Substance active: Brivaracetam 100,00 mg;

Excipients: Croscarmellose sodique 20,00 mg, lactose monohydraté 45,0 mg, Betadec 27,00 mg, lactose anhydre 193,00 mg, stéarate de magnésium 6,00 mg, pellicule Opadrai II 85F270000 tan 16,20 mg (alcool polyvinylique, talc, polyéthylène glycol 3350 / macrogol 3350, dioxyde de titane, colorant de fer oxyde jaune, oxyde de fer, colorant noir).

La description:

Comprimés 10 mg

Comprimés ronds biconvexes recouverts d'une pellicule de film, du blanc au presque blanc, gravés «u10» d'un côté.

Comprimés 25 mg

Comprimés ovales biconvexes recouverts d'une pellicule, gris, gravé "u25" sur un côté.

Comprimés de 50 mg

Comprimés ovales, biconvexes recouverts d'une pellicule protectrice, jaune, gravés «u50» d'un côté.

Comprimés 75 mg

Comprimés ovales biconvexes recouverts d'une pellicule protectrice, pourpre, gravée «u75» d'un côté.

Comprimés 100 mg

Comprimés ovales biconvexes recouverts d'une coquille de film, de couleur gris-vert, avec gravure "u100" d'un côté.

Groupe pharmacothérapeutique:Remède antiépileptique

ATX: & nbsp

N.03.A.X.23 Brivaracetam

Pharmacodynamique:

Le brivaracétam a une affinité élevée et sélective pour les vésicules synaptiques protéiques 2A (SV2UNE) dans le cerveau - une glycoprotéine transmembranaire contenue dans les neurones et les cellules endocrines au niveau présynaptique. Bien que le rôle exact de cette protéine soit actuellement inconnu, il a été montré qu'elle module l'exocytose des neurotransmetteurs.

Liaison à la glycoprotéine des vésicules synaptiques 2A (SV2UNE) semble être le mécanisme principal de l'effet anticonvulsivant du brivaracetam.

Efficacité et sécurité de l'utilisation clinique

L'efficacité du brivaracétam comme traitement adjuvant des convulsions convulsives partielles (SSP) a été établie dans trois études multicentriques randomisées, à double insu et contrôlées contre placebo du médicament à dose fixe chez des patients âgés de 16 ans et plus.

Le médicament à l'étude a reçu 1558 patients, dont 1099 patients brivaracetam à une dose de 5 à 200 mg / jour. Dans toutes les études, il y avait une période initiale de 8 semaines, suivie d'une période de traitement de 12 semaines sans augmentation de la dose. L'étude a inclus des patients avec PSP non contrôlé sur le fond de la prise de 1 ou 2 médicaments antiépileptiques concomitants (PEP). Pendant la période de traitement, les patients inclus ont eu au moins 8 CAP durant la période initiale.

Les principaux critères d'évaluation des études en trois phases étaient le pourcentage de réduction de la fréquence de la PSP par rapport au placebo et la proportion de patients ayant obtenu une diminution de la fréquence de la PAC d'au moins 50% par rapport au niveau de base. Lorsqu'ils sont inclus dans l'étude, les patients ont le plus souvent pris carbamazépine (40,6%), lamotrigine (25,2%), valproat (20,5%), oxcarbazépine (16,0%), topiramate (13,5%), phénytoïne (10,2%) et levetiracetam (9,8%). Lorsque inclus dans les trois études, la fréquence médiane des convulsions convulsives en 28 jours était 9. La durée moyenne de l'épilepsie était d'environ 23 ans.

L'efficacité du brivaracetam en tant que thérapie supplémentaire pour la PSP chez les patients âgés de 16 ans et plus à des doses de 50 mg / jour à 200 mg / jour a été démontrée.

Dans les essais cliniques, la réduction de la fréquence des crises convulsives par rapport au groupe placebo était plus prononcée avec le brivaracétam administré à une dose de 100 mg / jour que de 50 mg / jour. À l'exception d'une légère augmentation liée à la dose dans les cas de somnolence et de fatigue, l'utilisation de brivaracetam à des doses de 50 mg / jour et de 100 mg / jour se caractérise par une sécurité comparable, y compris en ce qui concerne les phénomènes indésirables du SNC. thérapie prolongée.

Selon l'analyse combinée, le pourcentage de patients ayant une fréquence de PAC inférieure d'au moins 50% à la valeur initiale avec l'administration basale de Brivaracetam aux doses de 50 mg / jour, 100 mg / jour et 200 mg / jour était de 34,2%, 39,5% et 37,8%, contre 20,3% dans le groupe placebo (cette analyse n'incluait pas les patients levetiracetam).

Dans une analyse combinée des données des trois études de base, il n'y avait pas de différence d'efficacité (définie comme une réduction de 50% de la fréquence de PAC par rapport au départ) de la dose de brivaracetam dans la gamme de 50 mg / jour à 200 mg / jour en association avec des PEP inducteurs ou non inducteurs.

Pendant la période de traitement, qui était de 12 semaines, l'absence de crises a été obtenue chez 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) et 4,0% (10/249) des patients brivaracetam à des doses de 50 mg / jour. 100 mg / jour et 200 mg / jour, respectivement, par rapport au groupe placebo, où il était de 0,5% (2/418).

La réduction de la fréquence des convulsions convulsives pendant 28 jours a été notée chez les patients ayant initialement souffert jeC type de crises convulsives (convulsions tonico-cloniques généralisées secondaires), qui ont brivaracetam à des doses de 50 mg / jour, 100 mg / jour et 200 mg / jour, de 66,6% (n=62), 61,2% (n= 100) et 82,1% (n= 75), respectivement, par rapport au placebo - de 33,3% (n=115).

L'efficacité du brivaracetam en monothérapie n'est pas confirmée. Brivaracetam n'est pas recommandé pour une utilisation en monothérapie.

Thérapie avec le lévétiracétam

Dans deux essais cliniques randomisés, contrôlés contre placebo levetiracetam était une PEP concomitante chez environ 20% des patients. Bien que le nombre de ces patients soit limité, il a été noté que les avantages du brivaracétam par rapport au placebo n'ont pas été observés, ce qui pourrait être le résultat d'une liaison compétitive à la glycoprotéine. SV2UNE. Des problèmes supplémentaires dans la sécurité et la tolérabilité de cette thérapie n'ont également pas été révélés.

La troisième étude a montré l'avantage du Brivaracetam à des doses de 100 mg / jour et de 200 mg / jour par rapport au placebo chez des patients ayant reçu levetiracetam. Dans ce sous-groupe de patients, la plus faible efficacité du brivaracétam par rapport aux patients non préalablement traités par le lévétiracétam peut être due à l'administration d'un plus grand nombre de PEP dans l'histoire et à une plus grande fréquence initiale des crises convulsives.

Utilisation chez les patients âgés (65 ans et plus)

Dans trois études de base contrôlées par placebo et en double aveugle, 38 patients âgés de 65 à 80 ans ont été inclus. L'efficacité du brivaracétam chez les patients âgés était comparable à celle des patients plus jeunes, bien que les données soient limitées.

Utiliser chez les enfants

L'efficacité et la tolérabilité du brivaracétam chez les enfants de moins de 16 ans ne sont pas établies (voir la section «Pharmacocinétique»).

Ouvrir des études étendues

Après l'achèvement des essais randomisés, 81,7% des patients ont été inclus dans de longues phases ouvertes de brivaracetam. Après 6 mois d'inclusion dans une étude randomisée, l'absence de convulsions a été notée chez 5,3% (n=1500) patients, en 12 mois - dans 4,6% (n= 1188) patients et en 24 mois - à 3,7% (n= 847) qui a reçu brivaracetam. Cependant, compte tenu du fait qu'une proportion significative de patients (26%) a cessé prématurément de participer à des études prolongées faute d'efficacité, il n'est pas exclu qu'un échantillon non représentatif ait été inclus dans l'analyse des données, les patients restants ayant répondu mieux à la thérapie que ceux qui sont partis tôt.

Données de sécurité précliniques

Dans les études pharmacologiques d'innocuité, l'effet prédominant sur le système nerveux central (dépression transitoire du SNC et diminution de l'activité motrice spontanée) a été observé lorsque le médicament a été administré à des doses significatives (plus de 50 fois) que la dose pharmacologiquement active de 2 mg. / kg de brivaracétam. Brivaracetam n'a pas affecté la capacité d'apprentissage et la mémoire.

Il n'y a eu aucun changement pathologique dans le foie des rats et des singes ayant une consommation chronique de brivaracetam à des doses supérieures (de 5 à 42 fois) à la dose thérapeutique de 200 mg / jour. Des signes de lésions du système nerveux central ont été enregistrés, qui se sont affaiblis au fil du temps (dépression, perte d'équilibre, discoordination), chez les singes, lorsque le brivaracetam a été utilisé à des doses 64 fois supérieures_m_Oh. Chez les chiens, l'utilisation du brivaracétam a entraîné des modifications du foie, principalement de la porphyrie, à des doses fournissant une exposition (déterminée par l'aire sous la courbe concentration-temps, AUC), proche de l'exposition moyenne chez l'homme avec une dose de 200 mg / jour. Cependant, les données toxicologiques sur le brivaracetam et les composants structurellement similaires montrent que le développement des changements dans le foie du chien se produit selon des mécanismes qui ne sont pas particuliers à l'homme.

Dans les études de génotoxicité, aucune activité mutagène ou clastogène n'a été détectée. Les études de cancérogénicité chez les rats n'ont montré aucun potentiel oncogène, alors qu'une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires chez les souris mâles était considérée comme un mécanisme d'action non génotoxique lié à l'induction des enzymes hépatiques par le phénobarbital, un phénomène connu chez les rongeurs.

Le brivaracetam n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles, il n'y avait pas de potentiel tératogène dans les expériences sur les rats et les lapins. Une embryotoxicité a été observée lors de l'application du brivaracétam chez des lapines femelles gravides à une dose toxique pour la femelle, à laquelle l'exposition est 8 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose maximale recommandée. Chez les rats brivaracetam pénétré rapidement à travers le placenta et a été excrété avec le lait des rates en lactation à une concentration proche de la concentration dans le plasma de la mère.

Des études sur des rats n'ont pas révélé le potentiel de développement d'une pharmacodépendance.

Études sur les animaux immatures

Chez les rats immatures exposés au brivaracétam, 6 à 15 fois plus que l'exposition clinique à la dose maximale recommandée, des effets indésirables sur les processus de développement (mortalité, signes cliniques, perte de poids et perte de poids) ont été notés.

Il n'y avait pas d'effet négatif sur la fonction du système nerveux central. ainsi que des changements neuropathologiques et histopathologiques dans le cerveau. Chez les chiens immatures, lorsque le brivaracétam a été utilisé à une dose fournissant une exposition six fois plus élevée que le niveau thérapeutique, les changements étaient similaires à ceux observés chez les animaux adultes.

Aucun effet secondaire n'a été noté, en tenant compte des critères standards d'évaluation des processus de développement et de maturation.

Pharmacocinétique

Brivaratsetam Caractérisé linéaire et indépendant de la durée de la pharmacocinétique de la thérapie, faible variabilité intra- et interindividuelle et absorption complète, un très faible degré de liaison aux protéines plasmatiques, excrétion par les reins après biotransformation extensive et présence de métabolites pharmacologiquement inactifs.

Succion

Le brivaracétam est rapidement et complètement absorbé après ingestion et sa biodisponibilité absolue est d'environ 100%. Le temps médian pour atteindre la concentration maximale (T_m_Oh) en prenant des comprimés à jeun est 1 heure (la propagation des valeurs de T_m_Oh de 0,25 à 3 heures).

La réception simultanée de brivaracetam avec des aliments riches en graisses ralentit le taux d'absorption (médiane T_m_Oh 3 h) et réduit la concentration maximale du médicament dans le plasma de 37%, tandis que le degré d'absorption reste inchangé. Distribution

Le brivaracétam se lie peu aux protéines plasmatiques (≤20%). Le volume de distribution est de 0,5 l / kg, ce qui est proche du volume total de liquide dans le corps. En raison de la lipophilie (Bûche R) brivaracetam pénètre bien à travers les membranes cellulaires.

Métabolisme

Le brivaracétam est principalement métabolisé par hydrolyse du composant amide pour former l'acide carboxylique correspondant (environ 60% de la dose), toujours en hydroxylant la chaîne latérale propyle (environ 30% de la dose). L'hydrolyse de la fraction amide pour former un acide carboxylique (34% de la dose excrétée par les reins) est médiée par l'amidase hépatique et extrahépatique. Dans in vitro L'hydroxylation du brivaracétam est principalement due à l'isoenzyme du cytochrome P450 CYP2C19. Les deux métabolites forment un acide hydroxylé lors d'une conversion ultérieure. Dans vivo chez les personnes avec une isoenzyme inactive CYP2C19 en raison de la mutation, la formation du métabolite hydroxy est réduite d'un facteur 10, tandis que la concentration de brivaracetam est augmentée de 22% ou de 42% chez les sujets ayant un ou les deux allèles mutés. Ces trois métabolites n'ont pas d'activité pharmacologique.

Excrétion

Le brivaracétam est principalement métabolisé et excrété par les reins. Plus de 95% de la dose, y compris les métabolites, sont excrétés par les reins dans les 72 heures suivant l'administration.

Moins de 1% de la dose est excrétée par l'intestin et moins de 10% de la dose est excrétée inchangée par les reins. La demi-vie terminale du brivaracétam (T_1/2) est d'environ 9 heures. La clairance plasmatique totale du brivaracétam chez les patients est de 3,6 l / h.

Linéarité

La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose comprise entre 10 et 600 mg. Interactions médicamenteuses

Brivaracetam est excrété de plusieurs façons, y compris l'excrétion rénale, non médiée par les isoenzymes du système du cytochrome P450, l'hydrolyse et médiée par les isoenzymes de l'oxydation du système cytochrome P450. Dans les études dans in vitro montré, que brivaracetam n'est pas un substrat de la glycoprotéine humaine (P-gp), des protéines humaines responsables de la résistance multiple aux médicaments (MRP1 et MRP2) et, probablement, des polypeptides-porteurs d'anions organiques 1B1 (OAP1B1) et (OATP1B3).

Expériences dans in vitro ont montré que la biotransformation du brivaracétam ne dépend pas de façon significative des inhibiteurs des isoenzymes CYP (par exemple, CYP1A, 2C8, 2C9, 2ré6 et 3A4).

Dans les études dans in vitro montré, que brivaracetam n'est pas un inhibiteur des isoenzymes CYP1UNE2, 2A6, 2B6, 2C8. 2C9, 2ré6, 3A4 ou convoyeurs P-gp, BCRP, BSEP MRP2, MATE-K, CAMARADE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 et OSB à des concentrations comparables à celles utilisées en clinique. Aussi dans les études dans in vitro Le brivaracétam n'a pas induit d'isoenzyme CYP1A2.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Chez les personnes âgées (65 ans et plus)

Dans une étude chez des patients âgés (65-79 ans, avec une clairance de la créatinine de 53-98 ml / min / 1,73 m²) qui a reçu brivaracetam à la dose de 400 mg / jour pour deux doses, la demi-vie du médicament était de 7,9 heures et de 9,3 heures en groupes de 65 à 75 ans et de plus de 75 ans, respectivement. À l'état d'équilibre, la clairance du brivaracétam chez les patients âgés était proche (0,76 ml / min / kg) de la clairance chez les jeunes hommes en bonne santé (0,83 ml / min / kg).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min / 1,73 m²sans hémodialyse) la concentration de brivaracétam dans le plasma (déterminée par AUC) était modérément élevé (de 21%) par rapport au même chiffre chez les volontaires sains. Dans le même temps, les concentrations de métabolites acides, hydroxyles et hydroxy-acides ont été augmentées respectivement de 3, 4 et 21 fois. La clairance rénale de ces métabolites inactifs a diminué de 10 fois. Selon les résultats d'études précliniques, la sécurité des métabolites hydroxy-acides n'était pas préoccupante.

Le brivaracétam n'a pas été étudié chez les patients sous hémodialyse.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Étude pharmacocinétique chez des patients atteints de cirrhose du foie (A, B, C pour Enfant- Pugh) ont révélé une augmentation comparable de l'exposition au brivaracetam, indépendamment de la gravité de la maladie (50%, 57% et 59%), par rapport au groupe témoin de volontaires sains.

Enfants

Dans une étude pharmacocinétique chez 99 enfants âgés de 1 mois à 16 ans ayant reçu une solution de brivaracétam à l'intérieur, la concentration de brivaracétam dans le plasma était proportionnelle à la dose administrée dans tous les groupes d'âge. Les données de modélisation pharmacocinétique de population ont montré qu'une dose de 2,0 mg / kg deux fois par jour conduit à la même concentration plasmatique moyenne à l'équilibre qu'une dose de 100 mg deux fois par jour pour les adultes.

Effet de poids

Une diminution de la concentration à l'équilibre du brivaracétam dans le plasma s'est révélée être de 40% chez les patients pesant entre 46 et 115 kg. Cependant, cette différence dans la pharmacocinétique du brivaracétam est considérée comme cliniquement insignifiante.

Effet du sexe

Des différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique du brivaracétam chez des patients de sexes différents n'ont pas été révélées.

Influence de la course

La race (europoïde, mongoloïde) n'a pas significativement affecté les paramètres de la pharmacocinétique du brivaracétam, selon les résultats de la modélisation pharmacocinétique de la population chez les patients épileptiques. Le nombre de patients d'une autre origine ethnique était limité.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

La concentration de Brivaracetam dans le plasma, soit 50% de la concentration maximale efficace (CE50), correspond à 0,57 mg / l. Cette concentration dans le plasma dépasse légèrement la valeur d'exposition médiane du brivaracetam après avoir pris une dose de 50 mg / jour. Une diminution supplémentaire de la fréquence des crises convulsives a été notée avec une augmentation de la dose à 100 mg / jour, l'efficacité a atteint un plateau lors de la prise du médicament à une dose de 200 mg / jour.

Les indications:

Briviak est indiqué comme traitement adjuvant dans le traitement des crises convulsives partielles avec généralisation secondaire ou sans traitement chez les adultes et les adolescents de 16 ans souffrant d'épilepsie.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la substance active ou à d'autres dérivés de pyrrolidone, ainsi qu'à l'un des composants auxiliaires énumérés dans la section «Composition».

- Les enfants de moins de 16 ans (en raison du manque de données cliniques).

- Rare intolérance héréditaire au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose-galactose.

- Insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse (en raison du manque de données cliniques).

Soigneusement:

Patients avec:

- pensées suicidaires et tentatives de suicide

- les violations du foie (voir les sections «Mode d'administration et dose» et «Spécial instructions ").

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Le risque causé par l'épilepsie et les médicaments antiépileptiques

Chez les enfants nés de femmes ayant reçu des antiépileptiques, le nombre de malformations congénitales est de 2 à 3 fois supérieur à la valeur d'environ 3%, typique de l'ensemble de la population. La thérapie simultanée avec plusieurs médicaments antiépileptiques est associée à un risque plus élevé de malformations congénitales, mais la contribution de chaque médicament et / ou la maladie elle-même n'a pas été évaluée séparément.

La fin de la thérapie antiépileptique peut conduire à une exacerbation de la maladie, ce qui, peut-être, sera dangereux pour la mère et le fœtus.

Le risque de brivaracetam

Les études de brivaracetam sur les animaux n'ont pas révélé un potentiel tératogène.

Les données sur l'utilisation du brivaracétam chez les femmes enceintes sont limitées.

Dans les études cliniques utilisant le brivaracétam comme traitement d'appoint en association avec la carbamazépine, une augmentation dose-dépendante de la concentration du métabolite actif de la carbamazépine-carbamazépine-époxyde a été notée (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). Les données permettant de déterminer la signification clinique de cet effet chez les femmes enceintes ne suffisent pas. Il n'y a pas de données sur la pénétration du brivaracetam à travers la barrière placentaire chez l'homme. Chez les rats brivaracetam pénètre facilement dans le placenta. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Le brivaracétam ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité clinique, lorsque le bénéfice pour la mère dépasse clairement le risque potentiel pour le fœtus.

L'arrêt du brivaracétam peut provoquer une exacerbation de la maladie, qui peut être dangereuse pour la mère et le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si brivaracetam avec du lait maternel humain. Chez les rates en lactation brivaracetam est excrété avec du lait. La décision d'arrêter l'allaitement ou de prendre du brivaracétam est basée sur une évaluation du besoin de traitement pour la mère. Avec l'administration simultanée de brivaracetam et de carbamazépine, une augmentation de la quantité de carbamazépine époxyde est possible. excrété dans le lait maternel. Les données pour évaluer la signification clinique ne sont pas suffisantes.

La fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de Brivaracetam sur la fertilité humaine. Chez les rats, l'administration de brivaracetam n'a pas affecté la fertilité.

Femmes avec un potentiel de procréation préservé

Avant de prescrire le brivaracetam, le médecin doit discuter de la planification familiale et des mesures contraceptives avec les femmes chez qui la fonction de procréation est préservée. Lors de la planification de la grossesse d'une femme, la question de continuer à prendre du brivaracetam doit être examinée.

Dosage et administration:

A l'intérieur, non liquide, eau pressée, indépendamment de l'apport alimentaire (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques").

La dose initiale recommandée est de 50 mg / jour ou de 100 mg / jour, selon la décision du médecin traitant, en fonction de l'effet anticonvulsivant requis et de l'effet secondaire potentiel. La dose quotidienne est divisée également en deux doses, le matin et le soir. En fonction de la réponse individuelle et de la tolérabilité du patient, la dose peut varier de 50 mg / jour à 200 mg / jour, brivaracetam est efficace en tant que thérapie concomitante pour la PSP. Le titrage initial de la dose à une dose efficace ne nécessite pas d'enregistrer la tolérabilité du traitement par brivaracetam.

En cas de manque d'une ou de plusieurs doses, il est recommandé de prendre la dose oubliée du médicament dès que possible; la prochaine dose est prise à heure régulière le matin ou le soir. Le réapprovisionnement de la dose oubliée évitera de réduire la concentration de brivaracetam dans le plasma en dessous du niveau efficace et d'empêcher la récurrence des crises convulsives.

Abolition de la drogue

Si nécessaire, arrêter le traitement avec Brivaracetam, il est recommandé d'annuler le médicament progressivement, en réduisant la dose de 50 mg / jour par semaine. Après une semaine de prise de 50 mg / jour, il est recommandé de prendre la dernière semaine brivaracetam à la dose de 20 mg / jour.

Caractéristiques de l'application pour des groupes particuliers les patients

Personnes âgées (65 ans et plus)

Des ajustements de dose chez les patients âgés ne sont pas nécessaires (voir rubrique "Pharmacocinétique"), l'expérience chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée.

Altération de la fonction rénale

Des ajustements de dose chez les patients présentant une insuffisance rénale ne sont pas nécessaires (voir rubrique "Pharmacocinétique"). Brivaracetam Il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, en raison du manque de données cliniques.

Fonction hépatique altérée

Chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, l'exposition au brivaracetam est augmentée. Vous devriez commencer avec une dose de 50 mg / jour. La dose quotidienne maximale recommandée pour tous les stades de l'insuffisance hépatique est de 150 mg répartis en deux doses (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants

L'innocuité et l'efficacité du brivaracétam chez les nouveau-nés et les enfants de moins de 16 ans n'ont pas été établies.

Les données obtenues jusqu'à présent sont indiquées dans les rubriques "Effet secondaire" et "Propriétés pharmacologiques".

Effets secondaires:

Résumé du profil de sécurité

L'innocuité de Briviak a été évaluée chez 2388 patients, dont 1740 brivaracetam pour ≥ 6 mois, 1363 patients - ≥ 12 mois, 923 - ≥ 24 mois et 569 - ≥ 60 mois (5 ans).

Le plus souvent (> 10%), traités avec le brivaracétam, la somnolence (14,3%) et les vertiges (11,0%) ont été notés. Ces réactions médicamenteuses indésirables (NLR) ont généralement une sévérité légère ou modérée. L'incidence de la somnolence et de la fatigue (8,2%) augmentait avec l'augmentation de la dose du médicament. Les types d'effets indésirables observés au cours des 7 premiers jours de traitement étaient similaires à ceux enregistrés pendant toute la durée du traitement.

La fréquence de l'arrêt précoce du traitement en raison du développement de NLR était de 3,5%, 3,4% et 4,0% chez les patients randomisés pour recevoir le brivaracetam à des doses de 50 mg / jour, 100 mg / jour et 200 mg / jour, respectivement; le paramètre analogue dans le groupe placebo était de 1,7%. Les NLR les plus fréquents, conduisant à un retrait précoce du brivaracétam, ont été des vertiges (0,8%) et des convulsions (0,8%).

NLR sont présentés conformément à la défaite des organes et des systèmes d'organes (MedDRA) et classification par fréquence: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥ 1/100, mais <1/10) et rarement (≥ 1/1000, mais <1/100).

Maladies infectieuses et parasitaires

Souvent: grippe

Violations du système sanguin et lymphatique

Rarement: neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: Diminution de l'appétit

Troubles de la psyché

Souvent: Dépression, anxiété, insomnie, irritabilité

Rarement: Pensées suicidaires, trouble psychotique, agressivité, agitation

Les perturbations du système nerveux

Souvent: vertiges, somnolence

Souvent: convulsions, vertiges

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

Souvent: infection des voies respiratoires supérieures, toux

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: nausée, vomissement, constipation

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: fatigue

Description des NLR sélectionnés

Une neutropénie a été notée chez 0,5% (6 sur 1099) des patients brivaracetam, et 0% (0 sur 459) des patients recevant le placebo. Chez 4 de ces patients, le nombre de neutrophiles a été initialement réduit, et une nouvelle diminution de l'indice a été observée avec le traitement au brivaracétam. Aucun des 6 cas de neutropénie n'était grave, ne nécessitait pas de traitement particulier, n'aboutissait pas à l'arrêt du brivaracétam et ne s'accompagnait pas de complications infectieuses.

Des intentions suicidaires ont été notées chez 0,3% (3 sur 1099) des patients brivaracetam, et 0,7% (3 sur 459) des patients recevant le placebo. Dans le cadre d'études cliniques à court terme sur l'utilisation du brivaracétam chez des patients épileptiques, aucun suicide ni tentative de suicide n'a été rapporté, mais ces deux phénomènes ont été enregistrés dans la phase ouverte de l'étude ouverte.

Ouvrir des études étendues

Le profil de tolérance du brivaracétam dans les essais contrôlés par placebo à court terme était comparable à son profil d'innocuité chez les patients qui ont continué à utiliser le médicament dans des phases ouvertes prolongées pendant jusqu'à 8 ans. Utiliser chez les enfants

Les données sur la sécurité du brivaracetam dans les études ouvertes chez les enfants âgés de 1 mois à <16 ans sont limitées. Au total, 152 enfants (de 1 mois à <16 ans) ont reçu brivaracetam dans l'étude de la pharmacocinétique et du suivi. Selon les informations disponibles, les effets indésirables les plus fréquemment observés par le médecin investigateur étaient la somnolence (10%), la perte d'appétit (8%), la fatigue (5%) et la perte de poids (5%). Le profil de sécurité des enfants était comparable au profil de sécurité du brivaracetam chez les adultes. Les données sur l'effet sur le développement du système nerveux sont absentes. À l'heure actuelle, il n'y a aucune information sur les résultats de l'utilisation clinique du médicament chez les nouveau-nés.

Application chez les personnes âgées

Sur les 130 patients âgés inclus dans les études cliniques sur le brivaracétam en 2-3 phases (44 avec épilepsie), 100 patients étaient âgés de 65 à 74 ans et 30 patients âgés de 75 à 84 ans. Le profil de sécurité du brivaracétam était similaire chez les patients âgés. chez les patients adultes plus jeunes.

Surdosage:

L'expérience clinique d'un surdosage de brivaracetam chez les humains est limitée. Chez des volontaires sains qui ont pris une dose unique brivaracetam à la dose de 1400 mg, il y avait de la somnolence et des vertiges.

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour le brivaracetam. En cas de surdosage, une thérapie de soutien générale est fournie. Étant donné que moins de 10% du brivaracétam est excrété dans l'urine, il est peu probable que l'hémodialyse augmente de façon significative la clairance du brivaracétam (voir la rubrique «Propriétés pharmacologiques»).

Interaction:

Les études sur les interactions médicamenteuses ont été menées uniquement chez les adultes. Interactions pharmacodynamiques

Utilisation combinée avec le lévétiracétam

Dans un nombre limité d'études cliniques, les avantages du brivaracétam par rapport au placebo chez les patients prenant simultanément levetiracetam. Il n'y avait pas d'effet supplémentaire sur l'innocuité ou la tolérabilité (voir la section «Pharmacodynamique»).

Interaction avec l'éthanol

Dans une étude de l'interaction pharmacocinétique et pharmacodynamique entre le brivaracétam (avec une dose unique de 200 mg) et l'éthanol (avec sa perfusion longue à une concentration de 0,6 g / l), aucun volontaire sain d'interaction pharmacocinétique n'a été observé. Cependant, l'effet de l'alcool sur la fonction psychomotrice, l'attention et la mémoire a été doublé avec l'utilisation simultanée de brivaracetam. Il n'est pas recommandé de boire de l'alcool sur le fond de la thérapie de brivaracetam.

Interactions pharmacocinétiques

L'effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du brivaracétam

Le brivaracétam a un faible potentiel de participation aux interactions inter-médicamenteuses dans in vitro. Le principal moyen de biotransformation du brivaracétam est CYP-hydrolyse indépendante. La deuxième voie de biotransformation implique l'hydroxylation médiée par une isoenzyme CYP2C19 (voir rubrique "Pharmacocinétique"). Il est possible d'augmenter la concentration de brivaracetam quand il est combiné avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19 (fluconazole, fluvoxamine), mais le risque d'interaction cliniquement significative médiée par l'isoenzyme CYP2C19, est considéré comme faible.

Rifampicine

L'utilisation simultanée chez des volontaires sains avec un puissant inducteur de la rifampicine (600 mg / jour pendant 5 jours) s'est accompagnée d'une diminution de 45% de la valeur d'exposition au brivaracétam. La dose de brivaracetam doit être ajustée chez les patients débutant ou complétant un traitement par la rifampicine.

PEP, qui sont des inducteurs puissants des enzymes

La concentration de brivaracetam dans le plasma sanguin est réduite lorsqu'il est utilisé en association avec le PEP, qui sont de puissants inducteurs d'enzymes (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne), mais aucun ajustement de la dose n'est nécessaire dans cette situation (voir tableau 1).

D'autres inducteurs d'enzymes

D'autres puissants inducteurs enzymatiques (comme le millepertuis) peuvent également réduire l'exposition systémique au brivaracétam. Par conséquent, des précautions doivent être prises au début et à la fin de la réception du millepertuis perforé dans le contexte d'un traitement au brivaracétam.

Influence de Brivaracetam sur d'autres drogues

Brivaracetam à des doses de 50 à 150 mg / jour n'a pas affecté AUC midazolam (métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4). Risque de développement d'interactions à médiation isozyme cliniquement significatives CYP3UNE4, est considéré comme faible. Recherche dans in vitro ont montré que brivaracetam inhibe les isoenzymes CYP450 dans une faible mesure, ou ne les inhibe pas du tout, sauf pour CYP2C19. Brivaracetam peut augmenter la concentration dans le plasma sanguin de médicaments métabolisés avec la participation de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple, le lansoprazole, l'oméprazole, le diazepam). Dans les expériences dans in vitro Le brivaracétam n'a pas induit d'isoenzyme CYP1UNE1/2, mais les isoenzymes induites CYP3UNE4 et CYP2B6. Aucune induction d'isoenzyme observée CYP3UNE4 dans vivo (cm. midazolam plus haute). Effet sur l'isoenzyme CYP2B6 pas étudié dans vivo, brivaracetam peut réduire la concentration dans le plasma sanguin des médicaments métabolisés avec la participation de l'isoenzyme CYP2B6 (par exemple, l'éfavirenz).

Dans les études dans in vitro interaction inter-médicaments afin d'évaluer l'effet inhibiteur potentiel du médicament sur les transporteurs, il a été conclu qu'il n'y avait pas d'effets cliniquement significatifs, à l'exception de l'effet sur transporteur d'anions organiques 3 (OAT3). Concentration de brivaracetam dans in vitro, fournissant 50% de l'effet inhibiteur maximal OATZ, était 42 fois plus élevé que C_m_Oh lorsque la dose thérapeutique maximale est prise. Brivaracetam dans une dose de 200 mg / jour peut augmenter la concentration dans le plasma sanguin des médicaments transportés OATS.

Agents antiépileptiques

Les interactions potentielles entre Brivaracetam (doses de 50 à 200 mg / jour) et d'autres PPE ont été évaluées dans une analyse groupée des concentrations plasmatiques du médicament obtenues dans tous les essais de phase 2 et 3 (incluant l'analyse pharmacocinétique de population des essais contrôlés par placebo 2 et 3 phase), et dans des études spéciales d'interactions médicamenteuses pour le PEP suivant: la carbamazépine, lamotrigine, phénytoïne et topiramate. Influence des données les interactions sur les concentrations de médicament plasmatique sont indiquées dans le tableau 1.

Tableau 1. Interactions entre le brivaracétam et d'autres médicaments antiépileptiques

En même temps, le PEP reçu	Effet de la PEP sur la concentration de brivaracetam dans le plasma sanguin	Effet du Brivaracetam sur la concentration de PEP dans le plasma sanguin
Carbamazépine	Diminution AUC 29% Diminution de C_max13% Aucune correction de dose requise	N'affecte pas Augmentation de la concentration de carbamazépine époxyde (voir ci-dessous) La correction de la dose n'est pas requise.
Clobazam	Pas de données disponibles	N'affecte pas
Clonazépam	Pas de données disponibles	N'affecte pas
Lacosamide	Pas de données disponibles	N'affecte pas
Lamotrigine	N'affecte pas	N'affecte pas
Levetiracetam	N'affecte pas	N'affecte pas
Oxcarbazépine	N'affecte pas	N'affecte pas (monohydroxylé dérivé)
Phénobarbital	Diminution AUC 19% Aucune correction de dose requise	N'affecte pas
Phénytoïne	Diminution AUC de 21%	N'affecte pas
	La correction de dose n'est pas requise	^une Augmenter AUC de 20% ^uneAugmenter C_m_Oh de 20%
Prégabaline	Pas de données disponibles	N'affecte pas
Topiramate	N'affecte pas	N'affecte pas
Acide valproïque	N'affecte pas	N'affecte pas
Zonisamide	Pas de données disponibles	N'affecte pas

^une non une étude qui incluait l'utilisation du brivaracétam à des doses supérieures à la dose thérapeutique (jusqu'à 400 mg / jour).

Carbamazépine

Le brivaracétam est un inhibiteur réversible modéré de l'époxyde hydrolase, qui augmente la concentration de carbamazépine époxyde (le métabolite actif de la carbamazépine) dans le sang. Dans les études contrôlées, les concentrations de carbamazépine époxyde dans le plasma sanguin ont augmenté en moyenne de 37%, 62% et 98% (avec variabilité faible), tout en utilisant Brivaracetam en concomitance à des doses de 50 mg / jour, 100 mg / jour ou 200 mg / jour, respectivement. Le profil de sécurité n'a pas changé. Il n'y avait pas d'effet supplémentaire du brivaracétam et du valproate AUC époxy carbamazépine.

Contraceptifs oraux

L'utilisation combinée de brivaracetam (100 mg / jour) avec un contraceptif oral contenant éthinylestradiol (0,03 mg) et lévonorgestrel (0,15 mg) n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'un des composants de cette association. En cas de prise concomitante de brivaracétam 400 mg / jour (à une dose dépassant la dose quotidienne maximale recommandée d'un facteur 2) avec un contraceptif oral contenant éthinylestradiol (0,03 mg) et lévonorgestrel (0,15 mg) il y avait une diminution des valeurs AUC oestrogène et progestine de 27% et 23%, respectivement, qui n'affectaient pas le degré de suppression de l'ovulation. Il n'y a pas de changements enregistrés dans les profils concentration-temps pour les marqueurs endogènes de l'œstradiol, de la progestérone, de l'hormone lutéinisante, de l'hormone folliculo-stimulante et des hormones sexuelles liant les globulines.

Instructions spéciales:

Abolition de la drogue

Si nécessaire, arrêter le traitement avec Brivaracetam, il est recommandé d'annuler le médicament progressivement, en réduisant la dose de 50 mg / jour par semaine.Après une semaine de prendre une dose de 50 mg / jour, il est recommandé que la dernière semaine soit prise brivaracetam à la dose de 20 mg / jour.

Intentions suicidaires et tentatives de suicide

Les intentions suicidaires et les tentatives de suicide ont été notées chez les patients G1EG1, comprenant brivaracetam, pour différentes indications.Une méta-analyse des résultats d'études randomisées contrôlées par placebo sur la PEP a également montré une légère augmentation du risque d'intentions et de tentatives suicidaires. Le mécanisme d'apparition du risque de suicide est inconnu, et la possibilité d'augmenter le risque avec le brivaracetam n'est pas exclue.

Il est nécessaire de surveiller les signes d'intentions suicidaires et les tentatives chez les patients, pour commencer le traitement approprié en temps opportun. Les patients (et les soignants) doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin si des intentions ou des tentatives de suicide surviennent. Fonction hépatique altérée

Les données cliniques sur l'utilisation du brivaracétam chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. Il est recommandé de corriger la dose du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Effet sur la capacité de conduire transp. cf.and fourrure:

Brivaracetam affecte légèrement ou modérément la capacité de conduire des véhicules et d'autres mécanismes.

En raison des différences de sensibilité individuelle au médicament, une somnolence, des étourdissements et d'autres effets sur le SNC peuvent survenir chez un certain nombre de patients. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire la voiture et de ne pas travailler avec d'autres mécanismes potentiellement dangereux jusqu'à ce que l'impact de Brivaracetam sur leur capacité à réaliser de telles activités devienne clair pour eux.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg et 100 mg.

Emballage:

Emballage avec des ampoules pour 14 comprimés

Pour 14 comprimés dans une plaquette de PVC / PTFE et feuille d'aluminium. Pour 1 blister (pour les comprimés 10 mg) ou pour 4 blisters (pour les comprimés 25 mg, 50 mg, 75 mg et 100 mg) ainsi que les instructions pour une utilisation dans un emballage en carton.

Le tutu en carton dispose d'un système de contrôle d'autoprotection et d'un hologramme protecteur.

Emballage avec des blisters individuels, destinés aux hôpitaux

1 comprimé par blister individuel en PVC / PTFE et feuille d'aluminium. 100 blisters individuels avec 5 instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Le tutu en carton dispose d'un système de contrôle d'autoprotection et d'un hologramme protecteur.

CONDITIONS DE VACANCES

Emballage avec des ampoules pour 14 comprimés - "Laissez aller de la prescription."

Emballage avec des cloques individuelles - "Pour les hôpitaux".

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004084

Date d'enregistrement:18.01.2017

Date d'expiration:18.01.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription: YUSB Farma S.A. YUSB Farma S.A. Belgique

Fabricant: & nbsp

USB PHARMA, S.A. Belgique

Représentation: & nbspYUSB FARMA LLC YUSB FARMA LLC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp30.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Briviak (BRIVIAK)