Dablovir - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Excipients: croscarmellose sodique 60,0 mg, lactose monohydraté 80,0 mg, stéarate de magnésium 10,0 mg, cellulose microcristalline 300,0 mg, amidon prégélatinisé 50,0 mg;

coquille: pelliculage 30,0 mg.

La composition de la pellicule comprend: alcool polyvinylique (38,60%), dioxyde de titane (E171) (28,98%), talc (17,50%), polyéthylène glycol (10,90%), lécithine (3,00%), laque d'aluminium à base de carmin d'indigo colorant (E132) (1,00%), peinture à base de colorant aluminium jaune sunset sunset FCF (E110) (0,02%).

La description:Comprimés en forme de capsule recouverts d'une pellicule de couleur bleue. Sur la section transversale - le noyau de la couleur blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral

ATX: & nbsp

J.05.A.R.03 Ténofovir Dizoproxil + Emtricitabine

Pharmacodynamique:

Dablovir® est une préparation combinée avec une dose fixe de fumarate de ténofovir dizoproxil et d'emtricitabine. Dablovir® présente une activité spécifique contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et le virus de l'hépatite B.

Mécanisme d'action

Fumarate de ténofovir disoproxil dans vivo se transforme en ténofovir, un analogue du nucléoside monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate, qui est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse. Emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine.

Ténofovir et l'emtricitabine avoir une activité spécifique contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et le virus de l'hépatite B.

Tenofovir et l'emtricitabine phosphorylé par l'action des enzymes intracellulaires avec la formation de ténofovir diphosphate et d'emtricitabine triphosphate, respectivement. Dans les études dans in vitro il a été montré que vous ténofovir, et l'emtricitabine lorsqu'elles sont présentes simultanément dans les cellules, elles peuvent être complètement phosphorylées. Le diphosphate de ténofovir et l'emtricitabine triphosphate entrent en compétition avec les substrats naturels de la désoxyadénosine 5'-triphosphate et de la désoxytidine 5'-triphosphate, respectivement, en inhibant la transcriptase inverse du VIH-1, entraînant la fin de la synthèse de la chaîne d'ADN.Le diphosphate de ténofovir et l'emtricitabine triphosphate inhibiteurs faibles des ADN polymérases de mammifères, aucun signe de toxicité pour les mitochondries dans in vitro et dans vivo.

Activité antivirale

Lors de l'utilisation d'un médicament combiné contenant une dose fixe de ténofovir, de fumarate de l'emtricitabine, dans in vitro la synergie de l'activité antivirale a été notée. Dans les études sur l'utilisation combinée du ténofovir, du fumarate de dizoproxil et de l'emtricitabine avec les inhibiteurs de la protéase du VIH et avec les inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse VIH-1, des effets additifs ou synergiques ont été observés.

Fumarate de ténofovir disoproxil

L'activité antivirale du ténofovir par rapport aux souches VIH-1 du laboratoire et du donneur a été évaluée dans une colonie de cellules lymphoblastoïdes, de monocytes / macrophages primaires et de lymphocytes du sang périphérique. UE₅₀ (UE₅₀ - la concentration du médicament nécessaire pour supprimer 50% des virus) était de 0,04-8,5 μmol. Ténofovir montré une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (UE₅₀était comprise entre 0,5 et 2,2 μmol) et a montré un effet inhibiteur sélectif sur certaines souches de VIH-2 (UE₅₀ était compris entre 1,6 et 4,9 μmol).

Emtricitabine

L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les souches VIH-1 du laboratoire et du donneur a été évaluée dans des colonies de cellules lymphoblastoïdes (lignée cellulaire). MAGI-CCR5) et les cellules mononucléées du sang périphérique. UE₅₀ était compris entre 0,0013 et 0,64 μmol (0,0003-0,158 mg / ml).

L'emtricitabine a montré une activité antivirale relativement à la culture des cellules des sous-types A, B, C du VIH-1, ré, E, F et g (UE₅₀ était 0,007-0,075 μmol) et a montré un effet inhibiteur sélectif sur certaines souches de VIH-2 (UE₅₀ était de 0,007-1,5 μmol).

La résistance

Dans les études dans in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1, il y avait une résistance au ténofovir et à l'emtricitabine, dont la survenue était due à K65R et M184V/je substitutions d'acides aminés dans la transcriptase inverse du VIH, respectivement.

Il n'y avait pas d'autres mécanismes de l'émergence de la résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine.

Pharmacocinétique

Un comprimé du médicament Dablovir® est bioéquivalent à un comprimé de fumarate de ténofovir dizoproxil (300 mg) plus une gélule d'emtricitabine (200 mg).

Après avoir reçu une dose unique d'une préparation combinée contenant une dose fixe de ténofovir, de fumarate de dizoproxil et d'emtricitabine, à jeun ou avec de la nourriture, la concentration maximale (C_max) du ténofovir, du fumarate de dizoproxil et de l'emtricitabine dans le sérum ont été observés dans l'intervalle de 1 à 2,75 heures et de 0,75 à 1,75 heures, respectivement. La réception simultanée avec de la nourriture augmente la biodisponibilité du médicament, tandis que la zone sous la courbe concentration-temps et la concentration maximale (C_max) du ténofovir ont augmenté d'environ 35% et 15%, respectivement, et la teneur en emtricitabine n'a pas changé.

Fumarate de ténofovir disoproxil

Après administration orale de ténofovir, de dizopovoxil, à des patients infectés par le VIH le fumarate est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. La concentration maximale de ténofovir dans le sérum est atteinte 1 heure après un estomac vide et deux heures après l'ingestion de nourriture. La biodisponibilité du ténofovir et du fumarate de ténofovir disoproxil après ingestion à jeun est d'environ 25%.

La liaison du ténofovir au fumarate de disoproxil avec des protéines plasmatiques humaines dans in vitro est inférieur à 0,7% et 7.2% en fonction de la concentration de ténofovir de 0,01 à 25 μg / ml.

Dans les études dans in vitro il a été montré que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni ténofovir n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450 humain. À des doses plus de 300 fois supérieures aux doses thérapeutiques, ténofovir n'a pas affecté les processus métaboliques impliquant d'autres isoenzymes du cytochrome P450 (CYP3UNE4, CYP2ré6, CYP2C9, CYP2E1). Le fumarate de ténofovir disoproxil n'affecte pas les isoenzymes du cytochrome P450, sauf CYP1A1 / 2 (il y avait une petite (6%), mais statistiquement significative diminution du métabolisme du substrat du cytochrome CYP1UNE1/2).

Le ténofovir est principalement éliminé par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Après une seule dose orale du médicament, la demi-vie d'élimination (T_1/2) du ténofovir est d'environ 17 heures.

La pharmacocinétique du ténofovir ne dépend pas de la dose de fumarate de ténofovir dizoproxil (avec un schéma posologique de 75 à 600 mg), ni de l'administration répétée du médicament à un régime posologique différent.

Emtricitabine

Après administration orale l'emtricitabine rapidement absorbé et la concentration maximale (C_max) dans le plasma est atteint après 1-2,75 heures après l'administration.Après administration orale répétée de l'emtricitabine chez 20 patients infectés par le VIH avec C_max L'emtricitabine dans le plasma à l'état d'équilibre (moyenne ± écart-type) est de 1,8 ± 0,7 μg / ml et l'aire sous la courbe «concentration-temps» avec un intervalle de 24 heures entre les doses est de 10,0 ± 3,1 heures * μg / ml. Les valeurs moyennes des concentrations minimales du médicament dans le plasma après 24 heures après l'administration à l'état d'équilibre sont ou dépassent la valeur moyenne IC₉₀ - la concentration nécessaire pour supprimer la réplication de 90% des virus in vitro.

La biodisponibilité absolue moyenne de l'emtricitabine en capsules de 200 mg administré à jeun est de 93%. Le contenu d'emtricitabine dans le sang ne change pas avec l'administration simultanée d'emtricitabine avec de la nourriture.

Liaison de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines dans in vitro est inférieure à 4% et ne dépend pas de la concentration dans la plage de 0,02-200 μg / ml.

Résultats de recherche dans in vitro suggèrent qu'il n'y a pas d'effet inhibiteur de l'emtricitabine sur les isoenzymes du cytochrome P450 humain.

L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active (environ 86%) et par l'intestin (environ 14%) .13% de la dose d'emtricitabine administrée a été retrouvée dans l'urine sous forme de trois métabolites putatifs. Les métabolites de l'emtricitabine comprennent les diastéréoisomères 3'-sulfoxyde (~ 9% de la dose) et leur conjugué avec l'acide glucuronique sous forme de 2'-O-glucuronide (~ 4% de la dose).

La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml / min. Après une dose orale unique, la demi-vie (T_1/2) l'emtricitabine du plasma est d'environ 10 heures. Avec le dosage suivant dans le mode du cours, la valeur de la demi-vie intracellulaire de l'emtricitabine-5'-triphosphate (partie active de l'emtricitabine) dans les cellules mononucléées du sang périphérique est de 39 heures.

Avec l'administration répétée du médicament contenant l'emtricitabine à des doses de 25 à 200 mg, les paramètres de sa pharmacocinétique sont proportionnels à la dose.

Données de sécurité précliniques

Fumarate de ténofovir disoproxil

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas démontré d'activité cancérogène significative dans des études à long terme sur des rats pris par voie orale. Les souris présentaient une faible incidence de tumeurs duodénales, qui étaient probablement associées à de fortes concentrations de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal lorsque le médicament était administré à une dose suffisamment élevée de 600 mg / kg. Le mécanisme de la formation de tumeurs chez la souris et la signification potentielle de cet effet pour les humains ne sont pas entièrement connus. Dans un test sur des cellules de lymphome de souris dans in vitro fumarate de ténofovir disoproxil a montré un effet mutagène, mais dans l'étude de l'action mutagène dans in vitro dans le test bactérien (test d'Ames), des résultats négatifs ont été obtenus. Dans le test du micronoyau chez la souris dans vivo avec l'administration de fumarate de ténofovir disoproxil aux mâles à des doses allant jusqu'à 2 000 mg / kg, le résultat était également négatif.

Emtricitabine

Mutagénicité l'emtricitabine n'a pas montré d'effet mutagène ou de groupe dans les tests standards de toxicité génétique.

Cancérogénicité: Dans les études sur la cancérogénicité de l'emtricitabine, aucun effet cancérogène n'a été observé chez les rats et les souris depuis longtemps.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH-1 et le VIH-2 chez les adultes (dans le cadre d'un traitement antirétroviral combiné).

Contre-indications

- Hypersensibilité au ténofovir, à l'emtricitabine et / ou à tout autre composant du médicament;

- les enfants âgés de moins de 18 ans;

- les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine <30 ml / min, ainsi que les patients nécessitant une hémodialyse;

- période de lactation;

- administration simultanée de didanosine, d'adéfovir et d'autres médicaments ténofovir ou l'emtricitabine;

- intolérance au lactose, carence en lactase, malabsorption du glucose-galactose, puisque la préparation contient du lactose.

Soigneusement:

- Les personnes âgées ont plus de 65 ans;

- Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml / min et inférieure à 50 ml / min.

Grossesse et allaitement:

Dablovir® ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Il n'est pas recommandé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter pour prévenir le risque de transmission postnatale du VIH.

Dosage et administration:

A l'intérieur, pendant les repas ou à jeun, 1 comprimé de Dablovir ® une fois par jour.

En règle générale, la thérapie antirétrovirale est indiquée tout au long de la vie. La durée du traitement par Dablovir® est déterminée individuellement par le médecin traitant.

Correction du régime posologique

Patients âgés

Les patients âgés doivent choisir la posologie avec prudence, compte tenu de l'incidence élevée d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que de maladies concomitantes ou d'autres médicaments.

Altération de la fonction rénale

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose pour les patients avec un niveau de clairance de la créatinine de 50-80 ml / min. Chez ces patients, une surveillance constante de la clairance de la créatinine et des taux sériques de phosphate est nécessaire.

Chez les patients dont la clairance de fond de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml / min, l'intervalle entre les dosages du médicament doit être ajusté conformément aux recommandations du tableau 1. Lors du traitement de tels patients, suivre la réponse clinique au traitement et fonction rénale.

Tableau 1. Correction de la dose chez les patients présentant une clairance de la créatinine modifiée

	Clairance de la créatinine (ml / min)¹
	≥50	30-49
Intervalle recommandé entre les repas	Toutes les 24 heures	Toutes les 48 heures
¹Le poids corporel idéal a été utilisé dans les calculs.

Fonction hépatique altérée

L'innocuité et l'efficacité de Dablovir® n'ont pas été établies chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave.

La pharmacocinétique du médicament Dablovir® et de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique, et il a été démontré qu'une correction de la dose de ténofovir n'est pas nécessaire chez ces patients.

Étant donné le métabolisme hépatique minimal et l'excrétion primaire de l'emtricitabine par les reins, il semble improbable que la dose de Dablovir^® avec une violation du foie.

Effets secondaires:

Étant donné que dablovir® contient du fumarate de ténofovir disoproxil et l'emtricitabine, avec son l'admission peut provoquer des réactions indésirables, de nature et de gravité similaires à celles associées à ces médicaments antirétroviraux.

Les effets secondaires ont été classés selon les recommandations de l'OMS: très souvent (≥ 10%), souvent (≥ 1% et <10%), rarement (≥ 0,1% et <1%), rarement (≥ 0,01% et <0,1%), très rarement (<0,01%).

Classification du NDP conformément à MedDRA.

Tableau 2. Les effets indésirables associés à l'utilisation de chaque composant du médicament.

La fréquence	Emtricitabine	Fumarate de ténofovir disoproxil
Violations du système sanguin et lymphatique
Souvent	Neutropénie
Rarement	Anémie
Troubles du système immunitaire
Souvent	Réactions allergiques
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Souvent		Hypophosphatémie
Souvent	Hyperglycémie, hypertriglycéridémie
Rarement		Hypokaliémie
Rarement		Acidose au lactate
Troubles du système nerveux et de la psyché
Souvent	Mal de tête	Vertiges
Souvent	Vertiges, insomnie, troubles du sommeil	Mal de tête
Troubles du tractus gastro-intestinal
Souvent	Diarrhée, nausée	Diarrhée, vomissement, nausée
Souvent	Une augmentation de l'activité de l'amylase, y compris l'amylase pancréatique, augmentation de l'activité de la lipase sérique, vomissements, douleurs abdominales, indigestion	Douleurs abdominales, ballonnements, flatulences
Rarement		Pancréatite
Perturbations du foie et des voies biliaires
Souvent	Augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransférase (ACTE) et / ou alanine aminotransférase (ALT), hyperbilirubinémie	Activité accrue des transaminases "hépatiques"
Rarement		Dégénérescence graisseuse du foie, hépatite
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés
Souvent		Téméraire
Souvent	Vésiculaire-buzle, éruption pustulaire, éruption maculopapulaire, urticaire, démangeaison, décoloration
Rarement	Angioedème
Rarement		Angioedème
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs
Souvent	Augmentation du niveau de créatine kinase
Rarement		Rhabdomyolyse, faiblesse musculaire
Rarement		Ostéomalacie (se manifestant par une douleur dans les os, occasionnellement des fractures), myopathie
Troubles des reins et des voies urinaires
Rarement		Augmentation de la concentration de créatinine, protéinurie
Rarement		Insuffisance rénale, y compris aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale aiguë, tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi), néphrite, y compris néphrite interstitielle aiguë, diabète insipide néphrogénique
Du corps dans son ensemble
Souvent		Asthénie
Souvent	Douleur, asthénie

Les réactions défavorables suivantes peuvent se produire avec la thérapie antiretroviral combinée.

Troubles métaboliques hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperlactatémie, lipodystrophie, y compris la perte de graisse périphérique et faciale, augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, hypertrophie laitière, obésité dorso-cervicale (bosse de bison).

Ostéonécrose - des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque ou des traitements antiviraux combinés à long terme. La fréquence est inconnue.

Syndrome d'immunodéficience - des réponses inflammatoires peuvent survenir en réponse à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles telles que la rétinite à cytomégalovirus, l'infection mycobactérienne généralisée et / ou focale et la pneumonie, les maladies auto-immunes (par exemple la maladie de Graves) pouvant survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Surdosage:

Les données cliniques sur l'utilisation de dablovir® à des doses dépassant les doses thérapeutiques ne sont pas disponibles.

En cas de surdosage, le patient doit être sous la supervision d'un médecin afin d'identifier les signes de toxicité. Si nécessaire, effectuer un traitement d'entretien standard. L'hémodialyse présente jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de fumarate de ténofovir dizoproxil.

Interaction:

Interactions impliquant le ténofovir

Didanosine. Avec l'administration simultanée de ténofovir et de didanosine, l'exposition systémique à la didanosine augmente de 40 à 60%, ce qui augmente le risque d'effets secondaires de la didanosine (comme la pancréatite, l'acidose lactique, y compris mortelle). L'administration simultanée de ténofovir et de didanosine à la dose de 400 mg par jour a entraîné une diminution du nombre de lymphocytes CD4 (probablement en raison d'une interaction intracellulaire, la phosphorylation de la didanosine est augmentée). L'utilisation combinée de Dablovir® et de didanosine n'est pas recommandée.

Adéfovir. Dablovir® ne doit pas être utilisé en même temps que l'adéfovir, comme dans les études dans in vitro l'effet antiviral presque identique du ténofovir et de l'adéfovir est montré.

Entécavir. Avec l'administration simultanée de ténofovir et d'entécavir, aucune interaction médicamenteuse significative n'a été identifiée.

Atazanavir / ritonavir. L'atazanavir a montré la capacité d'augmenter la concentration de ténofovir. Le mécanisme d'une telle interaction n'est pas établi. Il est nécessaire de surveiller attentivement l'état des patients qui, avec Dablovir®, reçoivent atazanavir, en cas de survenue de phénomènes indésirables liés à l'utilisation du ténofovir. Avec un rendez-vous conjoint avec le médicament Dablovir^® il est recommandé de atazanavir 300 mg avec 100 mg de ritonavir. Ne prenez pas Dablovir® en concomitance avec l'atazanavir sans ritonavir.

Lopinavir / ritonavir. La correction de la dose n'est pas fournie. En association avec le lopinavir / ritonavir, une augmentation de 32% de l'ASC du ténofovir peut survenir, pouvant entraîner des effets secondaires du ténofovir, y compris une insuffisance rénale. Une surveillance attentive de la fonction rénale est nécessaire.

Darunavir / ritonavir. La correction de la dose n'est pas fournie. En association avec le darunavir / ritonavir, l'augmentation de l'ASC du ténofovir est de 22%, ce qui pourrait entraîner des effets secondaires du ténofovir, y compris une insuffisance rénale. Une surveillance attentive de la fonction rénale est nécessaire.

Médicaments néphrotoxiques. Ténofovir est excrété par le corps, principalement par les reins. L'utilisation simultanée du médicament Dablovir® avec des médicaments qui affectent la fonction rénale ou qui concourent à la sécrétion tubulaire active peuvent augmenter les concentrations sériques de ténofovir et / ou d'autres médicaments co-appliqués, qui sont produits par les reins.

Dablovir devrait être évité® en même temps ou après un traitement récent avec des médicaments néphrotoxiques. Des exemples de tels médicaments, mais non limités à cette liste, peuvent être les aminoglycosides, l'amphotrexine B, le foscarnet, la pentamidine, vancomycine, le cidofovir, ganciclovir ou interleukine-2.

Étant donné que tacrolimus a un effet sur la fonction rénale, recommandé un suivi attentif de l'état du patient lors de l'administration concomitante de tacrolimus avec le médicament Dablovir^®.

Il n'y a pas eu d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre l'emtricitabine et le ténofovir, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz, le nelfinavir, le saquinavir (ritonavir boosté), la méthadone, la ribavirine, la rifampicine, les contraceptifs oraux hormonaux (norgestimate / éthinylestradiol).

Interactions impliquant l'emtricitabine

Il n'y avait pas d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives entre l'emtricitabine et le famciclovir, l'indinavir, la stavudine, le fumarate de ténofovir disoproxil, la zidovudine.

Interaction de l'emtricitabine avec l'atazanavir / ritonavir; lopinavir / ritonavir; darunavir / ritonavir; La didanosine n'a pas été étudiée.

Instructions spéciales:

Sont communs

Dablovir® est un médicament combiné avec une dose fixe de ténofovir, de fumarate de dizoproxil et d'emtricitabine. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être administré en concomitance avec des médicaments contenant ténofovir, l'emtricitabine ou avec des médicaments qui contiennent lamivudine (en raison de sa similitude avec l'emtricitabine) ou de l'adéfovir (en raison de sa similitude avec le ténofovir). Ce sont des médicaments tels que Viread (ténofovir), Emtreeva (l'emtricitabine), Atripla (éfavirenz / emtricitabine / ténofovir), Combivir (lamivudine / zidovudine), Epivir (lamivudine), Epivir-HBV (lamivudine), Epicom (abacavir / lamivudine), Trizivir (abacavir / lamivudine / zidovudine), Gepsera (adéfovir) et Evipler (emtricitabine / rilpivirine / ténofovir).

Il n'est pas recommandé d'utiliser Dablovir® en tant que composant d'un schéma nucléosidique à trois composants.

Pour éviter les complications, dablovir^® appliquer sous la supervision d'un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.

Les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent pas utiliser simultanément d'autres médicaments.

L'ingestion irrégulière du médicament peut entraîner le développement d'une résistance au virus et réduire l'efficacité du traitement.

Les patients doivent être informés que le traitement par Dablovir® ne réduit pas le risque de transmission du VIH à d'autres lors des rapports sexuels ou de la transfusion sanguine, et n'annule donc pas le besoin de précautions appropriées.

Lactatacidose / hépatomégalie sévère avec dystrophie graisseuse

Lorsqu'ils sont utilisés chez des individus infectés par le VIH, les analogues nucléotidiques et nucléosidiques en association avec d'autres médicaments antirétroviraux signalent le développement d'acidose lactique et une augmentation prononcée du foie avec sa dystrophie graisseuse, y compris des cas mortels.

Les signes cliniques et biologiques d'acidose lactique sont habituellement détectés quelques mois après le début du traitement, mais le développement de cette complication peut survenir plus rapidement. Il se développe souvent chez les patients atteints d'une maladie du foie et chez les patients obèses, en particulier chez les femmes.

En raison du risque élevé d'acidose lactique, Dablovir® doit être administré avec prudence chez les patients (particulièrement les femmes en surpoids) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool).

Un groupe à risque particulier peut être des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C qui reçoivent un traitement par l'interféron alfa et la ribavirine.

L'administration d'analogues nucléosidiques ou nucléotidiques doit être interrompue chez les patients présentant des symptômes d'hyperlactatémie, d'acidose lactique métabolique, d'hépatomégalie évolutive ou d'augmentation rapide de l'activité des aminotransférases.

Lorsque le patient présente des symptômes cliniques (nausées, vomissements, douleurs abdominales, malaise général, perte d'appétit, perte de poids, insuffisance respiratoire, symptômes neurologiques - altération de la fonction motrice, faiblesse musculaire) ou des signes d'acidose lactique (lactate dans le sérum supérieur à 5 mmol / l), ou une hépatotoxicité manifeste (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose, même s'il n'y a pas d'augmentation marquée de l'activité transaminase), le traitement par Dablovir® doit être arrêté.

Les patients qui sont simultanément infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C

Le risque d'action hépatotoxique des médicaments antirétroviraux chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite est plus élevé qu'en présence d'une seule infection par le VIH. Par conséquent, les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui prennent simultanément des médicaments antirétroviraux sont exposés à un risque accru d'effets indésirables sur le foie pouvant entraîner la mort. Ces patients doivent être surveillés attentivement, à la fois cliniquement et en laboratoire.

Tous les patients infectés par le VIH doivent subir un test de dépistage de l'hépatite B ou C chronique avant de commencer un traitement antirétroviral.

L'efficacité et la tolérance de Dablovir® dans le traitement de l'hépatite B chronique n'ont pas été établies. Emtricitabine, ténofovir et leur combinaison a démontré leur activité contre le virus de l'hépatite B dans des études de pharmacodynamique. L'expérience limitée de l'application permet de supposer que l'emtricitabine et ténofovir Ils ont une activité contre le virus de l'hépatite B lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'un traitement antirétroviral combiné contre l'infection par le VIH.

Chez les patients infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B, des discontinuités importantes de l'hépatite peuvent survenir après l'arrêt du traitement par Dablovir®. Chez les patients infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B qui ont arrêté d'utiliser Dablovir®, la fonction hépatique doit être surveillée par des méthodes cliniques et de laboratoire pendant au moins 6 mois. Dans certains cas, il peut être nécessaire de reprendre le traitement de l'hépatite B chronique. Chez les patients atteints d'hépatopathie sévère (cirrhose), il n'est pas recommandé d'interrompre le traitement car l'exacerbation de l'hépatite qui survient après l'arrêt du traitement peut entraîner une décompensation. de la fonction hépatique.

Des précautions doivent être prises lors de l'attribution d'analogues nucléotidiques et nucléosidiques à des patients atteints d'hépatite C concomitante recevant un traitement par interféron alfa et ribavirine en raison du risque élevé de développer une acidose lactique. Ces patients doivent être surveillés attentivement, surveillés par des indicateurs de laboratoire.

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil sont excrétés principalement par les reins.

Lorsque le ténofovir a été utilisé en pratique clinique, des cas de détection d'insuffisance rénale, d'insuffisance rénale aiguë, de concentration accrue en créatinine, d'hypophosphatémie, de tubulopathie proximale de la tubulopathie proximale (incluant le syndrome de Fanconi) ont été rapportés.

Tous les patients sont recommandés pour déterminer la clairance de la créatinine avant le début du traitement, ainsi que pendant le traitement par le médicament Dablovir ® selon les indications cliniques. Chez les patients à risque de développer une dysfonction rénale, y compris les patients ayant déjà eu un dysfonctionnement rénal, y compris un traitement par l'adéfovir, il est nécessaire de surveiller constamment la clairance de la créatinine et la concentration sérique en phosphore.

Le bénéfice potentiel de Dablovir ® doit être évalué par rapport au risque potentiel d'effets toxiques sur les reins.

Ne pas prescrire le médicament Dablovir® en même temps ou après l'utilisation récente de médicaments néphrotoxiques.

Effet sur le système osseux

Une étude clinique a montré une diminution de la densité minérale osseuse dans les os de la région lombaire et des fémurs lors d'un traitement associant une dose fixe de ténofovir, de fumarate de dizoproxil et d'emtricitabine.La plupart des cas de réduction de la densité minérale osseuse ont été observés. 24-48 semaines et a persisté pendant 144 semaines d'étude.

Il est nécessaire d'observer l'état du tissu osseux des patients infectés par le VIH présentant des fractures osseuses pathologiques dans l'histoire et le risque d'ostéopénie. Si une anomalie est suspectée du système osseux, un examen approprié doit être effectué.

Lipodystrophie

Chez les patients recevant un traitement antirétroviral, une redistribution de l'accumulation de graisse a été observée, y compris obésité abdominale, dépôt adipeux dorsocervical («bosse de buffle»), perte de tissu adipeux sur les membres, perte de graisse sur le visage et «apparence cushingoïde». " Le mécanisme de développement et les effets à long terme de ces changements sont inconnus. Le lien causal n'est pas établi.

Syndrome d'immunodéficience

Le syndrome d'immunodéficience a été signalé chez des patients infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral combiné. Dans la phase initiale de traitement antirétroviral combiné chez les patients présentant une immunodéficience sévère, le développement de l'exacerbation des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (infections causées par Mycobacterium Avium, infection à cytomégalovirus, pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii (PCP), ou tuberculose), qui peuvent nécessiter un examen et un traitement plus approfondis.

De telles réactions sont généralement observées au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement antirétroviral; les patients doivent être surveillés attentivement par des spécialistes ayant une expérience dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Dans le contexte du syndrome de reconstitution immunitaire, il est également possible de former des maladies auto-immunes (goitre toxique diffus (maladie de Graves), polymyosite, syndrome de Guillain-Barre). Le temps des manifestations primaires varie, et la maladie peut survenir plusieurs mois après le début du traitement et avoir un cours atypique.

Triple thérapie des nucléosomes (t) avec des inhibiteurs de la transcriptase inverse

Des études cliniques chez des patients infectés par le VIH ont montré que les régimes contenant trois inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) sont généralement moins efficaces qu'un régime trithérapie contenant deux INTI en combinaison avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur du VIH. -1 protéases.Une diminution de la fréquence de la réponse virologique dans l'administration de la trithérapie avec des nucléosides a été rapportéeténofovir en association avec l'abacavir et la lamivudine, ainsi qu'en association avec la lamivudine et la didanosine), ainsi que le développement d'une résistance à un stade précoce de l'utilisation de ces associations lors de la prise de médicaments 1 fois par jour.

Par conséquent, les schémas thérapeutiques à trois INTI doivent être utilisés avec prudence. Chez les patients prenant le régime triple uniquement à partir des INTI, un examen approfondi doit être effectué et la question de la modification du traitement doit être envisagée.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie de l'ostéonécrose soit considérée comme multifactorielle (incluant la prise de glucocorticostéroïdes, l'alcool, l'immunosuppression sévère, l'augmentation de l'indice de masse corporelle), des cas d'infection progressive au VIH et / ou de traitement antirétroviral à long terme ont été rapportés. Les patients doivent consulter un médecin si des symptômes tels qu'une léthargie, une raideur, une douleur articulaire ou une difficulté à se déplacer surviennent.

Dysfonction mitochondriale

Les analogues des nucléotides et des nucléosides montrent la capacité de causer des dommages mitochondriaux dans in vitro et dans vivo. Il existe des données sur le développement de dysfonctionnements mitochondriaux chez des enfants séronégatifs exposés à des analogues nucléosidiques au cours du développement fœtal et / ou postnatal. Les principales manifestations de la dysfonction mitochondriale, souvent transitoire, étaient l'anémie, la neutropénie, l'hyperlactatémie et l'augmentation de l'activité lipasique. Certains troubles neurologiques différés ont été rapportés (hypertension, convulsions, troubles du comportement). À l'heure actuelle, on ne sait pas si ces troubles neurologiques étaient transitoires ou permanents. Les enfants exposés à des analogues nucléosidiques pendant la période de développement du fœtus, y compris les séronégatifs, présentant des symptômes décrits ou similaires, doivent être soumis à une observation clinique et de laboratoire pour la détection d'un dysfonctionnement mitochondrial.

Maladies du foie

Les réactions hépatotoxiques se produisent à différents moments contre la thérapie antirétrovirale combinée. Le risque de développer une hépatotoxicité avec un traitement antirétroviral combiné est plus élevé chez les patients présentant une altération initiale de la fonction hépatique. Pour les patients atteints d'une maladie hépatique recevant Dablovir^® en association avec un traitement antirétroviral, un suivi attentif doit être effectué; Si des signes d'altération de la fonction hépatique apparaissent, il faut envisager la possibilité d'interrompre ou d'annuler le traitement.

Utiliser dans des groupes de patients spéciaux

Âge des personnes âgées

La prudence s'impose pour choisir une dose pour les patients âgés, étant donné la fréquence élevée de violations du foie, des reins ou du cœur, ainsi que des maladies concomitantes ou d'autres médicaments.

Altération de la fonction rénale

Il est recommandé d'augmenter l'intervalle entre les doses du médicament chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min.Le médicament ne doit pas être administré à des patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min ou présentant un stade terminal d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse (voir rubrique «Ajustement posologique»).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'y a eu aucune étude de l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules ou d'autres mécanismes. Les patients doivent être informés des possibles étourdissements pendant le traitement médicamenteux. En cas de vertiges, vous devez vous abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Les comprimés recouverts d'une couverture de film, 300 mg + 200 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de feuille d'aluminium et de film de PVC.

Pour 3 ou 9 paquets de contour avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans son emballage d'origine, à l'abri de la lumière, à une température ne dépassant pas 25 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003961

Date d'enregistrement:15.11.2016

Date d'expiration:15.11.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

BIOCAD, CJSC Russie

Représentation: & nbspBIOCAD CJSC BIOCAD CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp17.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Dablovir® (Dablovir®)