L'emtricitabine est un nucléoside synthétique, un analogue de la cytidine, phosphorylée par les enzymes cellulaires jusqu'à l'emtricitabine 5'-triphosphate. Emtricitabine Le 5'-triphosphate inhibe l'activité de la transcriptase inverse du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat naturel de la désoxytidine 5'-triphosphate et en l'incorporant dans l'ADN viral résultant, ce qui conduit à la terminaison de la chaîne. Emtricitabine Le 5'-triphosphate est un inhibiteur faible de l'ADN α, β, ε-polymérase et de l'ADN polymérase mitochondriale.
Activité antivirale
L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les souches VIH-1 du laboratoire et du donneur a été évaluée dans des colonies de cellules lymphoblastoïdes (lignée cellulaire MAGI-CCR5) et de cellules mononucléées du sang périphérique. UE50 (UE50 - la concentration du médicament nécessaire pour supprimer 50% des virus) était comprise entre 0,0013 et 0,64 μmol (0,0003-0,158 mg / ml).
L'emtricitabine a montré une activité antivirale par rapport à la culture des cellules des sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (EU50 était 0,007-0,075 μmol) et a montré un effet inhibiteur sélectif sur certaines souches de VIH-2 (UE50 était de 0,007-1,5 μmol).
Dans les études sur les associations de médicaments, l'emtricitabine avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, lamivudine, stavudine, la zalcitabine, zidovudine), inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (delavirdine, éfavirenz, névirapine) et les inhibiteurs de la protéase (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir) un effet synergique supplémentaire a été observé.
L'activité antivirale de l'emtricitabine in vivo a été étudié dans deux études cliniques dans lesquelles les patients ont reçu une monothérapie à l'emtricitabine à une dose de 25-400 mg par jour pendant 10-14 jours. Un effet antiviral dose-dépendant a été observé avec une diminution moyenne de l'ARN du VIH-1 de 1,3 log10 à une dose de 25 mg une fois par jour et à 1,7 log10 et 1,9 log10 à la dose de 200 mg 1 ou 2 fois par jour.
La résistance
De la culture cellulaire et in vivo Des souches de VIH résistantes à l'emtricitabine ont été isolées. Une analyse génotypique de ces souches a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine était associée à une mutation du gène de la transcriptase inverse du VIH dans le codon 184, entraînant une substitution de l'acide aminé méthionine pour la valine ou l'isoleucine (M184V / I) .
Des souches de VIH résistantes à l'emtricitabine ont été trouvées chez certains patients l'emtricitabine en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Dans une étude clinique, les souches virales de 37/5% des patients non traités auparavant avec un échec virologique avaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine. L'analyse génotypique de ces souches a montré que la diminution de la sensibilité à l'emtricitabine était associée à la mutation M184V / I dans le gène de la transcriptase inverse du VIH.
Le test de résistance des souches isolées du VIH-1 a été réalisé chez tous les patients présentant un échec virologique confirmé (ARN VIH-1> 400 copies / ml ou 144 semaines auparavant) participant à un essai clinique et recevant l'emtricitabine, ténofovir et éfavirenz soit zidovudine / lamivudine et éfavirenz. Les mutations les plus fréquemment observées de la résistance à l'éfavirenz, dont le nombre était similaire entre les groupes de traitement. Une mutation de substitution d'acide aminé M184V associée à une résistance à la lamivudine et à l'emtricitabine a été observée chez 2 des 19 patients l'emtricitabine et ténofoviret chez 10 des 29 patients recevant de la lamivudine / zidovudine. Basé sur l'analyse génotypique standard, au cours d'une étude de 144 semaines de 934, aucun patient identifié une mutation de VIH-1 K65R.
Résistance croisée
Une résistance croisée à certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse a été identifiée. Les souches résistantes à l'emtricitabine (M184V / I) étaient résistantes à la lamivudine et à la zalcitabine, mais conservaient la sensibilité des cultures cellulaires à la didanosine, la stavudine, le ténofovir, la zidovudine et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (delavirdine, éfavirenz et névirapine). Les souches de VIH-1 présentant une mutation K65R causée in vivo par l'abacavir, la didanosine, le ténofovir et la zalcitabine ont montré une sensibilité réduite à l'effet inhibiteur de l'emtricitabine.Les virus présentant des mutations entraînant une diminution de la sensibilité à la stavudine et à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) ou à la didanosine (L74V) ont conservé leur sensibilité à l'emtricitabine. VIH-1 avec une mutation K103N associée à la résistance aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse était sensible à l'emtricitabine.