Holoksan - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Substance activeIfosfamideIfosfamide

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Forme de dosage: & nbsppoudre pour solution pour administration intraveineuse

Composition:

1 le flacon contient:

substances activessur: ifosfamide 0,5 g, 1,0 g ou 2,0 g;

Excipients: non.

La description:

Poudre cristalline blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antitumoral - composé alkylant

ATX: & nbsp

L.01.A.A.06 Ifosfamide

Pharmacodynamique:

L'ifosfamide est un cytotoxique alkylant du groupe des gaz moutarde à l'azote, un dérivé des oxazophospharines. L'activité antitumorale de l'ifosfamide est provoquée par l'alkylation des centres nucléophiles, la violation de la synthèse de l'ADN et le blocage de la division mitotique des cellules tumorales. Les dommages à l'ADN se produisent le plus souvent par phases g1 et g2 cycle cellulaire.

Pharmacocinétique

Après administration intraveineuse, la substance active, qui est principalement un promédicament (forme de transport inactive), est métabolisée en son métabolite pharmacologiquement actif 4-hydroxyphosphamide. Activé par des enzymes (phosphoamidase) du foie et du tissu tumoral. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'activation est ralentie et même réduite.

L'ifosfamide et ses métabolites sont distribués dans les organes et les tissus du corps, y compris le cerveau. Le volume de distribution atteint 0,5-0,8 l / kg. La demi-vie de l'ifosfamide plasmatique est de 4 à 7 heures.

L'ifosfamide et ses métabolites sont excrétés par les reins. À une dose fractionnée de 1,6-2,4 g / m² surface corporelle / jour pendant trois jours consécutifs 57% de la dose administrée, et pour une dose unique élevée 3,8-5 g / m² surface corporelle 80% de la dose administrée est excrétée sous forme de métabolites ou d'ifosfamide inchangé dans les 72 heures. La quantité non métabolisée déduite des doses mentionnées ci-dessus s'élève à 15% et 53%, respectivement.

La clairance rénale est 6-22 ml / min.

Les indications:

Tumeurs des testicules, cancer de l'ovaire, cancer du col de l'utérus, cancer du poumon (cancer non à petites cellules et petites cellules), sarcomes des tissus mous (ostéosarcome et rhabdomyosarcome), sarcome d'Ewing, cancer du pancréas, lymphome non hodgkinien, lymphome de Hodgkin.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'ifosfamide, altération sévère de la fonction médullaire (en particulier chez les patients préalablement traités par cytotoxiques ou radiothérapie), inflammation de la vessie (cystite), altération de la fonction rénale et / ou difficulté à uriner, infection aiguë, grossesse et allaitement.

Soigneusement:

Troubles psychiatriques / Troubles du système nerveux

Les médicaments agissant sur le système nerveux central (tels que les antiémétiques, les tranquillisants, les médicaments et les antihistaminiques) doivent être utilisés avec une extrême prudence dans le cas d'une encéphalopathie induite par l'ifosfamide ou doivent être interrompus, si possible.

Les troubles de l'activité cardiaque / Recherche

Des précautions particulières doivent être prises chez les patients atteints d'une maladie cardiaque. Il y a un besoin de surveillance régulière des électrolytes. De plus, il existe des preuves que l'effet cardiotoxique de l'ifosfamide peut être augmenté chez les patients qui ont déjà été exposés à des radiations cardiaques et / ou adjuvantes avec des anthracyclines.

Troubles des reins et du système urinaire

La prudence est requise chez les patients néphrectomisés, chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients ayant un traitement antérieur par des médicaments néphrotoxiques (tels que cisplatine). Ces patients ont augmenté la fréquence et l'intensité de la myélotoxicité, de la néphrotoxicité et de la toxicité cérébrale.

Grossesse et allaitement:

Pendant le traitement par ifosfamide, les femmes ne devraient pas devenir enceintes.

Des études chez l'animal suggèrent que l'administration d'ifosfamide peut avoir un effet génotoxique et éventuellement causer des lésions fœtales chez les femmes enceintes. En cas d'indications vitales pendant le premier trimestre de la grossesse, un avis médical sur l'avortement est absolument nécessaire. Après le premier trimestre de la grossesse, si le traitement ne peut pas être retardé, une chimiothérapie peut être amorcée après avoir informé le patient du risque minimal mais probable d'effets tératogènes et du risque potentiel pour le fœtus.

Si le traitement des femmes en âge de procréer est nécessaire, une méthode de contraception fiable doit être utilisée pendant le traitement, et aussi pendant au moins six mois après la fin du traitement. Le patient devrait être conscient si ifosfamide est utilisé pendant la grossesse, ou si la grossesse du patient se produit pendant la réception de l'ifosfamide.

On ne sait pas si ifosfamide avec du lait maternel. Cependant, étant donné que des phénomènes indésirables et la cancérogénicité ont été identifiés dans des expérimentations animales, il est nécessaire de décider de la fin de l'allaitement, ou de l'arrêt du médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Dosage et administration:

Utilisez une solution avec une concentration de pas plus de 4%.

Sauf prescription contraire, il est recommandé d'utiliser le médicament comme suit:

- 1,2-2,4 g / m² (30-60 mg / kg de poids corporel) par jour pendant 5 jours. La dose totale par cycle est 6-12 g / m² (150-300 mg / kg de poids corporel). L'administration est réalisée en perfusion intraveineuse pendant une durée de 30 minutes à 2 heures, en fonction du volume administré.

- 5 g / m² (125 mg / kg de poids corporel) en dose unique élevée, habituellement utilisée comme perfusion prolongée de 24 heures. La dose totale par cycle ne doit pas dépasser 8 g / m². L'administration d'ifosfamide sous la forme d'une seule dose élevée peut entraîner des manifestations plus graves de toxicité hématologique, urologique, neurologique et du SNC.

Les cycles thérapeutiques peuvent être répétés toutes les 3-4 semaines. La durée du traitement et / ou les intervalles dépendent de l'indication thérapeutique, du schéma thérapeutique, de l'état de santé général du patient, des paramètres de laboratoire, y compris des schémas sanguins.

Les recommandations ci-dessus pour le dosage devraient être exécutées principalement dans le cas de la monothérapie avec ifosfamide. Quand utilisé avec d'autres cytostatiques, la thérapie de combinaison devrait suivre les instructions pour doser le régime thérapeutique approprié. Lorsqu'il est utilisé en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques de toxicité similaire, une réduction de la dose et / ou une augmentation des intervalles entre les administrations peuvent être nécessaires.

Recommandations spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents

Sur la base des plans généralement acceptés, les enfants et les adolescents devraient recevoir les mêmes doses que les adultes.

Patients âgés et affaiblis

En général, il convient d'être prudent dans le choix d'une dose pour les patients âgés, en tenant compte de l'incidence élevée de la diminution des fonctions hépatique, rénale et cardiaque, ainsi que des maladies concomitantes ou de l'utilisation d'autres médicaments.

Patients atteints d'insuffisance rénale

L'utilisation de l'ifosfamide est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, il n'y a pas de recommandations (acceptées) pour le dosage chez les patients de ce groupe; cependant, la dose devrait être réduite ifosfamide et ses métabolites sont excrétés principalement par les reins.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'ifosfamide est métabolisé par des enzymes microsomales dans le foie. Puisque les études chez les patients avec une insuffisance hépatique n'ont pas été menées, il n'y a pas de recommandations pour ces patients.

Recommandations pour l'ajustement de la dose chez les patients atteints de myélosuppression

Leucocytes quantité / μl	Plaquettes quantité / μl	Dose
>4 000	> 100 000	100% de la dose prévue
de 4 000 à 2 500	de 100 000 à 50 000	50% de la dose prévue
<2 500	< 50 000	report à la normalisation ou une solution individuelle

Préparation d'une solution pour administration intraveineuse

La poudre dans les flacons est dissoute dans de l'eau pour injection de la manière suivante: Holoxan 500 mg dans 13 ml, Holoxan 1000 mg dans 25 ml, Holoxan 2000 mg dans 50 ml.

Pour la perfusion, il est recommandé de diluer la solution reconstituée 5% solution de glucose, solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de Ringer. Pour la perfusion pendant 30-60 minutes la dilution est utilisée jusqu'à 250 ml, et pour la perfusion avec la durée de la dilution de une à deux heures est utilisée jusqu'à 500 ml. Pour une longue perfusion de 24 heures d'Holoxane à fortes doses, il est recommandé de diluer la dose totale (p. Ex. 5 g / m).²) dans 3 litres d'une solution à 5% de glucose et / ou une solution à 0,9% de chlorure de sodium.

Effets secondaires:

Chez les patients recevant ifosfamide En monothérapie, les types de toxicité limitant la dose sont la myélosuppression et l'urotoxicité. L'utilisation d'un uroprotecteur tel que, par exemple, mesna, l'hydratation intensive et le fractionnement de la dose peuvent réduire considérablement la fréquence de l'hématurie, en particulier la cystite hématurique associée à l'hématurie. D'autres effets secondaires significatifs incluent l'alopécie, la nausée, le vomissement et les effets toxiques du SNC.

Les effets indésirables survenant plus souvent que dans des cas isolés sont classés selon la gradation suivante: très souvent (> 1/10); souvent (> 1/100 <1/10); peu fréquent (> 1/1000 <1/100); rarement (> 1/10 000 <1/1000); très rarement (> 1/10 000, y compris les messages uniques).

De l'infection et de l'invasion: souvent - infections; rarement - la pneumonie, la septicémie.

De néoplasmes, tumeurs bénignes et malignes (y compris les kystes et les polypes): rarement - tumeurs secondaires, cancer des voies urinaires, syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë.

De la part du trouble du système sanguin et du système lymphatique: très souvent - myélosuppression, leucopénie, neutropénie; souvent - thrombocytopénie; rarement l'anémie; très rarement - syndrome hémolytique et urémique, coagulation intravasculaire disséminée.

Du côté du trouble du système immunitaire: rarement - réactions d'hypersensibilité; très rarement - choc anaphylactique.

De la part des troubles endocriniens: rarement - violations irréversibles de l'ovulation; rarement - SIADH (Syndrome de sécrétion inadéquate de l'ADH).

De la part du trouble du métabolisme et de l'assimilation: souvent - l'acidose métabolique; rarement - l'anorexie; rarement - hyponatrémie, déshydratation, rétention d'eau, déséquilibre électrolytique; très rarement - hypokaliémie.

De la part des troubles psychiatriques: rarement: hallucinations, psychose dépressive, désorientation, état excité, conscience confuse.

Du côté d'un trouble du système nerveux: très souvent - encéphalopathie, hypersomnie; rarement - la somnolence, l'oubli, le vertige; rarement - syndrome cérébelleux; très rarement - coma, convulsions, polyneuropathie.

Du côté des troubles oculaires: rarement - vision floue; très rarement - vision altérée.

De la part du trouble de l'activité cardiaque: rarement: arythmie, arythmie ventriculaire, arythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque; très rarement - arrêt cardiaque, infarctus du myocarde.

Du côté des troubles vasculaires: rarement - saignement; rarement - hypotension; très rarement thromboembolique.

Du côté des troubles respiratoires: rarement - trouble pulmonaire, toux, dyspnée; très rarement - pneumonite interstitielle, fibrose pulmonaire interstitielle, insuffisance respiratoire, œdème pulmonaire allergique toxique.

De la part des troubles du système digestif: très souvent - nausées, vomissements; rarement - la diarrhée, la constipation; rarement - stomatite, incontinence fécale; très rarement - pancréatite aiguë.

De la part des troubles hépatobiliaires: rarement - les violations du foie.

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané: très souvent - alopécie; rarement - une éruption cutanée, une dermatite; très rarement - des réactions cutanées toxiques.

Du côté des troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: rarement - spasmes; très rarement - rachitisme, ostéomalacie, rhabdomyolyse.

Reins et troubles du système urinaire: très souvent - hématurie, microhématurie; souvent - cystite hémorragique, néphropathie, dysfonction tubulaire, macrohématurie; rarement - l'incontinence, la dysurie, la violation de la fréquence de la miction, l'irritation de la vessie; rarement - dysfonction glomérulaire, acidose tubulaire, protéinurie, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale chronique, incontinence urinaire; très rarement - syndrome de Fanconi.

Troubles du système reproducteur et du sein: souvent - une violation de la spermatogenèse; rarement - aménorrhée, diminution des taux d'hormones sexuelles féminines; rarement - azoospermie, oligospermie persistante.

De la part des troubles généralisés et de l'état du site d'application: très souvent - une augmentation de la température; souvent - les états asthéniques, la fatigue, la faiblesse, le malaise; rarement - mucite, réactions dans la zone d'injection; très rarement - la mort.

Recherche: rarement, élévation du segment ST, augmentation de l'activité des enzymes hépatiques, augmentation de l'aspartate aminotransférase (SGOT), augmentation de l'alanine aminotransférase (SGPT), augmentation de la gamma-glutamyl transférase (gamma-GT), augmentation de la phosphatase alcaline (ALP), augmentation de la bilirubine; rarement phosphaturie.

Traumatisme, intoxication et complications causées par les procédures: très rarement - une réaction intensifiée à la radiothérapie.

Les troubles génétiques: rarement - aminoacidurie.

Surdosage:

Dans le traitement de toute surdose ou intoxication délibérée ou accidentelle, une hémodialyse rapide est indiquée. En cas de surdosage parmi d'autres effets indésirables, une myélosuppression est possible, se manifestant principalement sous forme de leucopénie. La sévérité et la durée de la myélosuppression dépendent du degré de surdosage.

Il nécessite une surveillance fréquente de l'image sanguine, ainsi qu'une surveillance attentive du patient. Si la neutropénie s'est développée, il est nécessaire de prescrire la prévention des infections. Si une thrombocytopénie s'est développée, il est nécessaire d'assurer la reconstitution des plaquettes en fonction des besoins. Pour éviter les complications urotoxiques, l'utilisation de mesna. L'utilisation du bleu de méthylène peut être acceptable dans les cas d'encéphalopathie associée à l'utilisation de l'ifosfamide.

Interaction:

- La potentialisation de la myélotoxicité due à l'interaction avec d'autres agents cytostatiques ou la radiothérapie doit être prise en compte. L'utilisation simultanée d'ifosfamide et d'allopurinol ou d'hydrochlorothiazide peut également augmenter l'effet myélosuppresseur.

- En raison des effets immunosuppresseurs de l'ifosfamide, les effets des vaccins respectifs devraient diminuer. Dans le cas des vaccins vivants, les infections induites peuvent se développer.

- L'utilisation combinée de l'ifosfamide avec la warfarine peut augmenter l'effet anticoagulant de la warfarine et augmenter ainsi le risque d'hémorragie.

- L'utilisation antérieure ou simultanée de médicaments néphrotoxiques, tels que cisplatine, les aminoglycosides, acyclovir et l'amphotéricine B peut augmenter les effets néphrotoxiques de l'ifosfamide et, par conséquent, l'hématotoxicité et la toxicité du SNC.

- Les médicaments agissant sur le système nerveux central (par ex. Antiémétiques, tranquillisants, narcotiques et protivogistaminnye) doivent être utilisés avec une extrême prudence dans le cas d'une encéphalopathie induite par l'ifosfamide ou doivent être interrompus si possible.

- Le traitement peut augmenter l'effet hypoglycémiant des dérivés de sulfonylurée.

- Résultats des expériences dans in vitro preuve que bupropion principalement catabolisé par l'enzyme microsomale cytochrome P450 IIB6 (CYP2B6). Par conséquent, des précautions doivent être prises en cas d'utilisation simultanée de bupropion et de médicaments agissant sur l'isoenzyme. CYP2B6 (comme l'orfénadrine, cyclophosphamide et ifosfamide). Dans le cas d'un traitement antérieur ou concomitant avec du phénobarbital, de la phénytoïne, des benzodiazépines, de la pyrimidone, de la carbamazépine, de la rifampicine ou de l'hydrate de chloral, il existe un risque d'induction d'isoenzymes microsomiques omniprésentes CYP, qui sont particulièrement présents dans le foie.

- Les pamplemousses contiennent une substance qui provoque l'oppression des isoenzymes CYP, et peut donc réduire l'activation métabolique de l'ifosfamide et, par conséquent, son efficacité.Pour cette raison, lors du traitement avec l'ifosfamide, les patients doivent éviter de manger des pamplemousses et / ou des aliments ou des boissons qui contiennent ce fruit.

- L'ifosfamide peut améliorer les réactions cutanées aux rayonnements (syndrome d'irradiation rétrospective).

- Par analogie avec le cyclophosphamide, les interactions suivantes sont possibles: l'effet thérapeutique et la toxicité de l'ifosfamide peuvent être améliorés par l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la chlorpromazine, de la triiodothyronine ou de l'aldéhyde déshydrogénase tels que disulfirame (Antabus). Potentialisation de l'action musculaire relaxante du suxaméthonium.

Instructions spéciales:

Troubles du système sanguin et lymphatique / Recherche

Avant la normalisation, l'image de sang devrait être surveillée régulièrement. Une immunosuppression relativement sévère devrait être attendue chez les patients ayant déjà reçu une chimiothérapie et / ou une radiothérapie, ou chez les patients présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, une surveillance hématologique complète est recommandée.Nombre de leucocytes (WBC), le nombre de plaquettes (Pt) et l'hémoglobine (Hb) doit être déterminée avant chaque application et à certains intervalles, si nécessaire tous les jours. Sauf si nécessaire ifosfamide Ne pas administrer aux patients avec WBC inférieur à 2 500 / μl. En cas de fièvre et / ou de leucopénie, des antibiotiques et / ou des antimycosiques doivent être administrés de manière prophylactique.

Troubles du système immunitaire

Les patients dont les défenses immunitaires sont affaiblies (par exemple, en cas de diabète sucré ou de troubles hépatiques ou rénaux chroniques) nécessitent une surveillance attentive.

Troubles psychiatriques / Troubles du système nerveux

Le contrôle des patients présentant des métastases cérébrales et / ou des symptômes cérébraux doit être effectué sur une base régulière. Le risque d'effets toxiques de l'ifosfamide sur le SNC nécessite une surveillance attentive du patient. En cas d'encéphalopathie, le traitement par ifosfamide doit être annulé sans autre reprise.

Les facteurs de risque pour le développement de l'encéphalopathie sont altération de la fonction rénale (créatinine >1,5 mg / dl), un traitement préalable par des médicaments néphrotoxiques cisplatine) et l'obstruction postrénale (par exemple, des tumeurs dans le petit bassin). Parmi les autres facteurs de risque d'encéphalopathie, mentionnons une mauvaise santé, la vieillesse, des antécédents d'abus d'alcool, une diminution des taux sériques d'albumine et de bicarbonate sérique, une acidose et une dysfonction hépatique.

Troubles du système digestif

Pour éviter la stomatite, une attention particulière doit être portée à l'hygiène buccale.

Pour réduire la fréquence et la gravité des nausées et des vomissements, les antiémétiques doivent être utilisés en temps opportun.

Troubles hépatobiliaires

L'utilisation chez les patients ayant déjà une insuffisance hépatique avant le début du traitement est sujette à évaluation dans chaque cas individuel. Une observation attentive de ces patients est recommandée. L'abus d'alcool peut augmenter le risque de développer un dysfonctionnement hépatique.

Troubles des reins et du système urinaire

L'utilisation chez les patients qui ont déjà une insuffisance rénale avant le traitement est soumise à une évaluation dans chaque cas individuel. Une observation attentive de ces patients est recommandée.

Pendant le traitement, la fonction rénale, l'état urinaire et également les sédiments urinaires doivent être vérifiés régulièrement. Il est recommandé d'effectuer une analyse d'urine avant chaque dose d'ifosfamide. Avant le début du traitement, les violations de l'excrétion dans les voies urinaires efférentes, la cystite, ainsi que les infections et le déséquilibre des électrolytes doivent être éliminés ou éliminés. En cas de cystite dans le traitement par l'ifosfamide, accompagnée d'une macrogémurie ou d'une microhématurie, le traitement doit être interrompu jusqu'à la normalisation.

Pendant le traitement par l'ifosfamide, une attention particulière doit être accordée à une hydratation suffisante, à une vidange régulière de la vessie et à l'utilisation de mesna.

En particulier dans le cas de l'utilisation à long terme de l'ifosfamide nécessite une diurèse adéquate et un suivi régulier de la fonction rénale. En particulier, cela devrait concerner les enfants. En cas d'apparition de la néphropathie, des lésions permanentes des reins sont attendues tout en poursuivant le traitement par l'ifosfamide. Une évaluation approfondie de la relation risques-avantages sera nécessaire. Les facteurs prédisposant à la néphrotoxicité comprennent des doses cumulatives massives d'ifosfamide (en particulier pour les enfants de moins de 3 ans) .Par conséquent, avant le début du traitement, ainsi que pendant et après le traitement, il est nécessaire d'évaluer et de contrôler la fonction rénale glomérulaire et tubulaire. .

Troubles du système reproducteur et du sein / Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques

L'ifosfamide a un potentiel mutagène et un effet génotoxique. Les hommes qui devraient être prescrits ifosfamide, il est nécessaire d'informer sur la préservation des spermatozoïdes avant le début du traitement et qu'ils ne devraient pas concevoir des enfants pendant la thérapie, ni au moins dans les six mois après sa fin.

Troubles généralisés et conditions du site

L'effet cytotoxique de l'ifosfamide ne se manifestant qu'après son activation dans le foie, le risque de lésion tissulaire en cas d'application accidentelle par voie parave de la solution d'ifosfamide est absent. Cependant, en cas d'extravasation, il est recommandé d'arrêter immédiatement la perfusion, d'aspirer le paravazate dans la zone d'injection avec une aiguille, d'irriguer avec une solution physiologique de chlorure de sodium et d'immobiliser le membre.

Recherche

Le niveau de sucre dans le sang doit être vérifié régulièrement chez les patients diabétiques, à temps pour ajuster le traitement antidiabétique.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

L'ifosfamide peut conduire à une altération de la capacité à conduire les véhicules et les mécanismes de prise en charge directement, entraînant une encéphalopathie, ou indirectement, entraînant des nausées et des vomissements - notamment avec l'utilisation concomitante de médicaments agissant sur le système nerveux central ou la consommation d'alcool.

Forme de libération / dosage:Poudre pour solution pour administration intraveineuse, 0,5 g, 1,0 g et 2,0 g.

Emballage:

0,5 g, 1,0 g et 2,0 g de flacons de verre transparents incolores en verre je ou III, EP), le volume nominal de 20 ml, 30 ml, 50 ml, respectivement, avec le bouchon en caoutchouc, capuchon à pression serti bague en aluminium brun.

Pour 1 bouteille avec des instructions pour un usage médical dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:À une température non supérieure à 25 ° C dans un endroit inaccessible aux enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Durée de conservation:

5 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Les solutions reconstituées ou diluées peuvent être conservées pendant 24 heures à une température de 2-8 ° C.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N015384 / 01

Date d'enregistrement:07.10.2008

Le propriétaire du certificat d'inscription:Baxter Oncology GmbHBaxter Oncology GmbH Allemagne

Fabricant: & nbsp

BAXTER ONCOLOGY, GmbH Allemagne

Représentation: & nbspBaxter Baxter Etats-Unis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp07.11.2015

Instructions illustrées

Instructions

Holoksan (Holoxan)