Lorsqu'il est combiné avec des médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire (en particulier avec des médicaments antidotes uricosuriques - probénécide, sulfinpyrazone, la colchicine) augmente le risque de développer une néphropathie. Vincristine et méthotrexate augmenter (mutuellement) l'activité et la toxicité.
L'allopurinol et l'azathiaprine réduisent l'intensité du métabolisme de la mercaptopurine en raison du blocage de la xanthine oxydase.
Augmente l'effet des anticoagulants indirects, augmentant ainsi le risque de saignement.
Les médicaments qui suppriment l'hématopoïèse de la moelle osseuse (y compris le cotrimoxozole), les cytostatiques, ainsi que la radiothérapie augmentent la sévérité de la leucopénie et de la thrombocytopénie.
Lorsqu'il est utilisé simultanément avec les glucocorticostéroïdes, l'azathioprine, le chlorambucil, la corticotropine, le cyclophosphamide et la cyclosporine, le risque d'infection et de tumeurs secondaires augmente (augmentation de l'action immunosuppressive).
L'accueil simultané avec la doxorubicine augmente significativement le risque d'hépatotoxicité.
La résistance croisée des cellules à la mercaptopurine et aux dérivés de thioguanine est notée.
En combinaison avec des vaccins viraux vivants, il peut provoquer une intensification du processus de réplication du virus vaccinal. Il est possible d'augmenter l'effet secondaire du vaccin et de réduire la production d'anticorps en réponse à l'administration de vaccins vivants et inactivés.