Vargatef - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeNintedanibNintedanib

Médicaments similairesDévoiler

Vargatef®

capsules vers l'intérieur

Boehringer Ingelheim International GmbH Allemagne

Forme de dosage: & nbsples capsules sont molles

Composition:

Une capsule de 100 mg contient:

Substance active: ninedediba éthanesulfonate - 120,40 mg, ce qui correspond à 100,00 mg de neuéthédib base;

Excipients: triglycérides de la chaîne moyenne - 107,40 mg, graisses solides - 51,00 mg, lécithine - 1,20 mg;

Coquille de capsule: gélatine - 111,24 mg, 85% glycérol, - 49,09 mg, dioxyde de titane (E171) - 1,21 mg d'oxyde de fer rouge (bouillie avec du glycérol 85%) - 0,06 mg d'oxyde de fer jaune (suspension avec 85% de glycérol) - 0 36 mg, Opacode ® type d'encre S-1 -17823.

Une capsule de 150 mg contient:

Substance active: le nintedanib éthanesulfonate est de 180,60 mg, ce qui correspond à 150,00 mg de base de ninetedanib;

Excipients: triglycérides à chaîne moyenne - 161,10 mg, graisses solides - 76,50 mg, lécithine - 1,80 mg;

Coquille de capsule: gélatine - 141,84 mg, glycérol à 85%, - 61,43 mg, dioxyde de titane (E171) - 0,39 mg d'oxyde de fer rouge (bouillie avec du glycérol à 85%) - 1,24 mg. oxyde de fer jaune (suspension avec glycérine 85%) - 1,86 mg, encre de type Opacode® S-1-17823.

La description:

Capsules 100 mg

Capsules de gélatine molle oblongues opaques de couleur rose orangé (pêche), comprenant une suspension visqueuse jaune vif, qui d'un côté est imprimé en noir Boehringer Ingelheim et "100".

Capsules 150 mg

Capsules de gélatine molle opaque oblongues de couleur brune, contenant une suspension visqueuse jaune vif, d'un côté de laquelle un symbole de Boehringer Ingelheim et "150" est imprimé en noir.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral - inhibiteur de la protéine tyrosine kinase

ATX: & nbsp

Nintedanib

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Nintedanib - un triple inhibiteur de l'angiokinase bloquant les récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire 1-3 (VEGFR 1-3), les récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes α et β (PDGFR α et β) et les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes 1-3 (FGFR 1-3), à travers laquelle l'activité kinase est réalisée. Nintedanib interagit de manière compétitive avec les sites de liaison ATP de ces récepteurs et bloque la signalisation intracellulaire, ce qui est extrêmement important pour la prolifération et la survie des cellules endothéliales et périvasculaires (péricytes et cellules musculaires lisses vasculaires), et est particulièrement important pour la prolifération, migration et transformation des fibroblastes, représentant les principaux mécanismes pathologiques de la fibrose pulmonaire idiopathique (FIA). En outre, ils sont inhibés Fms-like protéine tyrosine kinase (Flt-3), protéine tyrosine kinase spécifique des lymphocytes (Lck) et protéine tyrosine kinase proto-oncogène (Src).

Effets pharmacodynamiques

L'angiogenèse tumorale est un processus qui contribue de manière significative à la croissance, la progression et la formation de métastases tumorales. Ce processus est principalement déclenché par des facteurs pro-angiogéniques tels qu'un facteur de croissance endothélial vasculaire et un facteur majeur de croissance des fibroblastes. (VEGF et bFGF), sécrété des cellules tumorales pour attirer les cellules endothéliales et périvasculaires de l'hôte et faciliter l'apport d'oxygène et de nutriments à travers le système vasculaire. Nintedanib contrecarre efficacement la formation et le développement du système vasculaire de la tumeur, conduit à un ralentissement et l'arrêt de la croissance tumorale.

Activation des cascades de signalisation FGFR et PDGFR est également particulièrement important pour la prolifération, la migration des fibroblastes pulmonaires / myofibroblastes, caractéristique cellules dans la pathogenèse de l'ILF. Effets potentiels sur l'inhibition VEGFR dans la pathogenèse de l'ILF n'est pas entièrement compris à l'heure actuelle. On pense qu'au niveau moléculaire nintedanib inhibe les cascades de signalisation FGFR et PDGFR, Ils jouent un rôle dans la prolifération et la migration des fibroblastes pulmonaires en interagissant avec la zone de liaison ATP du domaine intracellulaire du récepteur, interférant ainsi avec les processus d'activation croisée par autophosphorylation des récepteurs homodimères. Dans in vitro Les récepteurs ciblés ont été inhibés par le ninetadanib en petites concentrations, mesurées par nanomoles. Dans les fibroblastes pulmonaires humains obtenus chez des patients atteints d'ILF, nintedanib inhibé PDGF-, FGF- et VEGFprolifération cellulaire stimulée, les valeurs de la concentration efficace demi-maximale50) étaient 11 nmol / L, 5,5 nmol / L et moins de 1 nmol / L, respectivement. À une concentration de 100 à 1000 nmol / l nintedanib également inhibé PDGF-, FGF- et VEGFmigration stimulée des fibroblastes et TGF-β2 transformation (transforming growth factor β2) des fibroblastes en myofibroblastes. En outre, on pense que l'activité anti-inflammatoire du nintedanib limite la stimulation de la fibrose en réduisant les médiateurs fibrotiques, tels que les interleukines (IL-1β et IL-6). Le rôle de l'activité anti-angiogénique du nintedanib dans le mécanisme d'action du médicament dans les maladies pulmonaires fibreuses n'est pas clair à l'heure actuelle. Dans les études dans vivo il a été montré que nintedanib a une forte activité antifibrotique et anti-inflammatoire.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du nintedanib peut être considérée comme linéaire par rapport au temps (c.-à-d. Que les données obtenues dans le cas d'une dose unique peuvent être extrapolées aux données obtenues à la suite d'une utilisation répétée). Après une utilisation répétée du médicament, l'accumulation est de 1,04 lors de l'estimation de la concentration maximale (C_max) et 1.38 lors de l'évaluation de la surface sous la courbe "concentration-temps" (AUC_τ). Les concentrations résiduelles de nintedanib demeurent stables pendant un an ou plus.

Succion

DE_m_Oh Nintedanib dans le plasma du sang est atteint approximativement dans 2-4 heures après l'accueil de la préparation pendant le repas (la gamme 0,5 - 8 heures). La biodisponibilité absolue de la dose de 100 mg est de 4,69% chez des volontaires sains (intervalle de confiance à 90% (IC): 3,615-6,078).

Il a été constaté que l'exposition au ninededib augmente proportionnellement à la dose (dans la gamme de dose de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour). Des concentrations stables dans le plasma sanguin sont atteintes, au maximum, dans la semaine qui suit le début de l'admission.

L'exposition au nintedanib augmente d'environ 20% après la prise de repas par rapport à l'administration du médicament à jeun (IC: 95,3 - 152,5%), et l'absorption ralentit. Le temps médian pour atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin un estomac vide est de 2 heures, après un repas - 3,98 heures.

Distribution

La distribution du nintedanib est réalisée par cinétique en deux phases. Après perfusion intraveineuse pendant la phase terminale, on observe un grand volume de distribution (Vd) 1050 litres, coefficient de variation géométrique (gCV) 45,0%. Liaison du Nintedanib aux protéines plasmatiques humaines dans in vitro est considérée comme significative, la fraction associée est de 97,8%. La protéine principale impliquée dans la liaison est la sérumalbumine. Nintedanib de préférence distribué dans le plasma, le rapport sang / plasma est de 0,869.

Le nintédanib est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp). Montré, que nintedanib dans in vitro n'est pas un substrat ou un inhibiteur des transporteurs polypeptidiques d'anions organiques (OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1), un transporteur organique de cations-2 (OST-2) ou une protéine associée à une résistance multiple aux médicaments-2 (MRP-2). Le nintédanib n'est pas non plus un substrat pour la résistance aux protéines du cancer du sein (BCRP). Dans in vitro il s'est avéré que nintedanib a une faible activité inhibitrice contre OST-1, BCRP et P-gp, qui est supposé avoir peu de signification clinique. La même conclusion a été faite en ce qui concerne le nintedanib comme substrat pour OST-1.

Métabolisme

La réaction principale. impliqué dans le métabolisme du nintedanib. est un clivage hydrolytique à l'aide d'estérases, qui conduit à la formation d'un métabolite acide libre du ninededib. En études précliniques dans vivo Il a été constaté que ce métabolite n'est pas efficace, malgré l'effet sur les récepteurs cibles du médicament. À l'avenir, il est glucuronisé par des enzymes uridine-diphosphate-glucuronosyltransférases (UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 et UGT 1A10) pour former un glucuronide.

On pense que la biotransformation du ninededib avec la participation des isoenzymes CYP seulement dans une petite mesure, la partie principale est prise par isoenzyme CYP 3UNE4. Dans l'étude AJOUTE MOI chez l'homme, le principal métabolite formé avec la participation des isoenzymes CYP, trouvé dans le plasma a échoué. Selon la recherche dans in vitro CYPmétabolisme dépendant est d'environ 5%, alors que le clivage par les estérases est de 25%.

Excrétion

La clairance totale du plasma après perfusion intraveineuse est de 1390 ml / min (gCV 28,8%). L'excrétion par les reins de la substance active inchangée dans les 48 heures suivant l'ingestion de nintedanib est d'environ 0,05% de la valeur de la dose (gCV 31,5%), et après l'administration intraveineuse - environ 1,4% (gCV 24,2%); la clairance rénale est de 20 ml / min (gCV 32,6%). Après administration orale [¹⁴C] -nontedanib, la matière radioactive a été excrétée principalement avec de la bile et a été trouvée dans les selles (93,4% de la dose, gCV 2,61%). La contribution de l'excrétion rénale à la clairance totale est de 0,649% de la valeur de la dose (gCV 26,3%). L'excrétion est considérée complète (plus de 90%) 4 jours après l'admission. La demi-vie du ninethedib est entre 10 et 15 heures (gCV environ 50%).

Dépendance de l'effet de l'exposition

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)

Au cours de l'étude de la dépendance des phénomènes indésirables sur la pharmacocinétique du nintedanib, une tendance a été établie pour augmenter plus fréquemment l'activité des enzymes hépatiques avec une plus grande exposition au nintedanib. Une telle relation n'est pas observée pour les violations du tractus gastro-intestinal (tractus gastro-intestinal).

Pour les paramètres cliniques, l'analyse de la relation entre la pharmacocinétique et l'efficacité n'a pas été effectuée. En utilisant la méthode de régression logistique, une relation statistiquement significative a été établie entre l'exposition au ninededib et l'effet sur les changements, détectable par imagerie par résonance magnétique à contraste dynamique.

ILF

L'analyse de la dépendance «exposition-réponse» a montré la présence d'un E_m_Oh entre l'exposition dans la gamme observée dans un certain nombre d'études de phase II et III, et la réduction annuelle de la capacité vitale forcée des poumons; UE50 était d'environ 3-5 ng / ml (erreurs-types relatives: 54-67%).

En ce qui concerne la sécurité, il peut y avoir une relation faible entre l'exposition au ninededib dans le plasma et l'activité accrue de l'ALA et / ou de l'aspartate aminotransférase (ACTE). La dose réelle utilisée peut être un facteur de risque pronostique plus important pour la diarrhée l'intensité, même si l'exposition dans le plasma sanguin ne peut être exclue comme un facteur de risque déterminant.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Les propriétés pharmacocinétiques du nintedanib étaient comparables chez les volontaires sains, les patients atteints d'ILF et NSCLC. Sur la base des résultats de l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints d'ILF et NSCLC et d'études descriptives, l'effet du ninethedib n'a pas été influencé par le sexe (poids corporel), insuffisance rénale de gravité légère et modérée (calculée par clairance de la créatinine), métastases hépatiques, l'état général du patient (évaluation par le questionnaire de l'Eastern United Oncological Group, Est Coopérative Oncologie Groupe (ECOG)), consommation d'alcool, ou génotype P-gp. L'analyse pharmacocinétique de la population a révélé un effet modéré du sexe, du poids corporel et de la race sur les effets du nintedanib. Car. qu'il y avait une forte variabilité interindividuelle de l'effet, ces effets n'étaient pas considérés cliniquement significatifs. Néanmoins, un suivi attentif des patients présentant plusieurs des facteurs de risque suivants est recommandé.

Âge

L'exposition au nintedanib augmente linéairement avec l'âge. Chez les patients de 45 ans (5ème percentile), la valeur AUC_τ,_SS(à l'état d'équilibre pour la période d'administration) était plus faible de 16% et de plus de 13% chez les patients âgés de 76 ans (95e percentile) que chez les patients dont l'âge médian était de 62 ans. La fourchette d'âge estimée pendant l'analyse était de 29 à 85 ans; l'âge de plus de 75 ans a été noté chez environ 5% de la population de patients.

Des études similaires n'ont pas été menées chez les enfants.

Masse corporelle

Il existe une corrélation inverse entre la masse corporelle et l'exposition au Ninededib. Chez les patients pesant 50 kg (5e percentile), la valeur AUC_τ,_SS ont augmenté de 25%, et de 19% chez les patients pesant 100 kg (95ème percentile) par rapport aux patients dont le poids médian était de 71,5 kg.

Course

L'exposition géométrique moyenne du nintedanib est 33% plus élevée chez les patients chinois, taïwanais et indiens, et chez les patients coréens elle est 22% plus faible que chez les patients caucasoïdes (ajustée en fonction du poids corporel). Mais en raison de la forte variabilité interindividuelle du médicament, ces effets ne sont pas considérés cliniquement significatifs. Données sur les patients de la race Negroid sont très limitées, la gamme de ces données est similaire à celle des patients de la race Caucasoid.

Dysfonctionnement du foie

Les indices pharmacocinétiques du nintedanib ont été obtenus chez des patients présentant une insuffisance hépatique (augmentation de l'activité AST / ALT et de la concentration de bilirubine). Chez les patients avec une augmentation initiale de l'activité ACTE et ALT (jusqu'à 10 fois par rapport à la limite supérieure de la norme (VGN)) et les concentrations de bilirubine (jusqu'à 1,5 fois par rapport à l'IGN) il y a une tendance à augmenter l'exposition au nintedanib (en comparaison avec les patients ACTE, Concentrations d'ALT et de bilirubine). Des données limitées sur les patients avec une augmentation de l'activité ALT ou ACTE, le dépassement de plus de 10 fois du VGN et une augmentation de plus de 1,5 fois de la concentration de bilirubine dépassant le VGN n'ont pas permis de tirer des conclusions définitives.

Les indications:

Cancer du poumon non à petites cellules (adénocarcinome) localement réparti, métastatique ou récurrent après chimiothérapie de première intention en association avec le docétaxel.

Fibrose pulmonaire idiopathique (alvéolite fibrosante idiopathique); pour traiter et ralentir la progression de la maladie.

Contre-indications

- Hypersensibilité au nintedanib, au soja ou à l'arachide ou à tout autre composant auxiliaire du médicament;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- violations de la fonction hépatique de sévérité moyenne et sévère (aucune expérience d'utilisation);

- dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (aucune expérience d'utilisation) *;

- métastases actives dans le cerveau (aucune expérience d'utilisation);

- âge inférieur à 18 ans (aucune expérience d'utilisation).

* L'efficacité et la tolérance du nintedanib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) n'ont pas été étudiées. Par les reins, moins de 1% d'une dose unique de nintedanib est excrétée.

Pour les contre-indications pour le docétaxel, veuillez vous référer aux instructions appropriées pour l'utilisation de ce médicament.

Soigneusement:

Les troubles de la fonction du foie de la gravité légère; prédisposition héréditaire à saigner (maladie de von Willebrand); métastases stables dans le cerveau; thérapie avec des anticoagulants; thromboembolie veineuse; perforation du tractus gastro-intestinal dans l'anamnèse; les patients qui avaient déjà subi une chirurgie abdominale; thromboembolie artérielle.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Des études spéciales sur l'utilisation du médicament VARGATEF pendant la grossesse chez l'homme n'ont pas été réalisées, cependant, dans des études précliniques chez l'animal, la toxicité reproductive de ce médicament a été établie. Parce que le nintedanib peut avoir un effet embryotoxique chez l'homme, il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, et. Au moins avant le début du traitement, un test de grossesse est recommandé.

Les patients doivent immédiatement informer le médecin du développement de la grossesse pendant le traitement par le médicament VARGATEF. Si une grossesse survient pendant la grossesse, le patient doit être informé du danger potentiel de l'effet embryotoxique du médicament. La question de l'arrêt du traitement par VARGATIF doit également être prise en compte.

Les femmes en âge de procréer qui prennent le médicament VARGATEF, devrait être recommandé d'utiliser des méthodes fiables de contraception pendant l'utilisation du médicament et au moins au moins. 3 mois après la dernière dose.

Allaitement maternel

Des études spéciales chez l'homme sur l'isolement du nintedanib et de ses métabolites dans le lait maternel n'ont pas été réalisées. Lors d'études précliniques, il a été montré que chez le rat en période d'allaitement, une petite quantité de ninetadanib et de ses métabolites (≤ 0,5% de la dose appliquée) pénètre dans le lait maternel. Par conséquent, il est impossible d'exclure le risque pour les nouveau-nés et les nourrissons. Pendant le traitement avec le médicament VARGATEF allaitement doit être arrêté.

La fertilité

Dans les études pré-cliniques, il n'y avait aucun signe de troubles de la fertilité chez les mâles. Dans les études de toxicité subchronique et chronique, durant lesquelles le niveau d'exposition systémique au médicament était comparable à celui obtenu avec la dose maximale recommandée chez l'humain, aucun signe d'altération de la fertilité chez les rats femelles n'a été trouvé.

Pour plus d'informations sur les effets du docétaxel sur la grossesse, l'allaitement et la fertilité, veuillez vous référer aux instructions d'utilisation de ce médicament.

Dosage et administration:

Les capsules sont ingérées de préférence pendant les repas. Les gélules doivent être avalées entières, lavées avec de l'eau, ne pas mâcher et ne pas casser.

Dose saut

Si une dose du médicament VARGATEF a été manquée, alors vous devriez continuer à prendre le médicament dans la dose initialement recommandée selon le programme de la prochaine dose du médicament. Si la dose a été oubliée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire du médicament.

NSCLC

Le traitement par VARGATEF doit être prescrit et réalisé sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de la prescription d'un traitement antitumoral.

La dose recommandée de VARGATEF est de 200 mg deux fois par jour à des intervalles d'environ 12 heures entre le jour 2 et le jour 21 du cycle standard de docétaxel de 21 jours.

VARGATEF ne doit pas être utilisé le jour de l'initiation de la chimiothérapie avec le docétaxel, c'est-à-dire en 1 jour de traitement.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 400 mg.

Après la fin de l'utilisation du docétaxel, vous pouvez continuer le traitement avec le médicament VARGATEF tant que l'effet clinique persiste, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Changement de dose en cas de développement de réactions indésirables

Comme mesure initiale pour éliminer les réactions indésirables, une interruption temporaire du traitement par VARGATEF est recommandée jusqu'à La réaction indésirable ne diminuera pas jusqu'à un niveau permettant la reprise du traitement (voir les tableaux 1 et 2). Le traitement peut être repris dans une dose réduite.

Pour garantir la sécurité et la tolérabilité individuelles, il est recommandé de réduire la dose journalière de 100 mg (réduction d'une dose unique de 50 mg), comme décrit dans les tableaux 1 et 2. Si la réaction indésirable (réaction) persiste, si le patient ne tolère pas le médicament à une dose de 100 mg deux fois par jour, le médicament doit être arrêté complètement.

Dans le cas d'une augmentation spécifique de l'activité ACT / ALT de plus de 3 fois par rapport à l'IGN en combinaison avec une augmentation de la concentration de bilirubine totale de 2 fois ou plus en comparaison avec VGN et la phosphatase alcaline (AF), il est moins par rapport à VGN (cm Tableau 2), l'utilisation de VARGATEF doit être temporairement interrompue. Si aucune autre cause de violation n'est établie. VARGATEF devrait être finalement annulé.

Tableau 1. Informations sur les changements de dose en cas d'apparition de diarrhée, de vomissements et d'autres événements indésirables non hématologiques ou hématologiques, à l'exclusion de l'élévation des taux d'enzymes hépatiques (voir Tableau 2).

Réaction indésirable *

Changement de dose

Diarrhée 2 degrés de sévérité pendant plus de 7 jours consécutifs, malgré l'antidiarrhéique traitement.

La diarrhée ≥3 gravité, malgré un traitement antidiarrhéique.

Après un arrêt temporaire du traitement et réduire la gravité réaction à 1 degré ou restauration de l'original le patient est recommandé de réduire la dose de 200 mg deux fois par jour à 150 mg deux fois par jour.

Si nécessaire, une réduction de dose répétée de 150 mg deux fois par jour à 100 mg deux fois par jour est recommandée.

Vomissements ≥ 2 degrés de gravité

et / ou

Nausées ≥ 3 degrés de sévérité, malgré l'utilisation d'un traitement antiémétique.

Un autre effet indésirable non hématologique ou hématologique est ≥ 3 degrés de sévérité.

* Critères terminologiques communs pour les événements indésirables - STSAE (Commun Terminologie Critères pour Négatif Événements)

Tableau 2. Informations sur les changements de dose en cas d'activité accrue ACTE et / ou ALT et augmentation des concentrations de bilirubine.

Augmentation AST / ALT et la bilirubine

Changement de dose

L'augmentation de l'activité de l'ACT et / ou de l'ALT est> 2,5 fois supérieure à celle de l'IGN en association avec une augmentation de la bilirubine totale ≥ 1,5 fois par rapport à l'IGN.

Augmentation des valeurs ACT et / ou ALT de> 5 fois par rapport à VGN.

Après un arrêt temporaire du traitement et une diminution de l'activité des transaminases ≤ 2,5 fois par rapport à l'IGN en association avec une diminution de la bilirubine à la normale, la dose est réduite de 200 mg deux fois par jour à 150 mg deux fois par jour Si une dose supplémentaire de réduction est jugée nécessaire, alors avec 150 mg deux fois par jour à 100 mg deux fois par jour.

Augmentation des valeurs ACT et / ou ALT par> 3 fois en comparaison avec IGN en combinaison avec une augmentation de la bilirubine totale par ≥ 2 fois en comparaison avec IGN et une augmentation de AP en <2 fois en comparaison avec IGN.

Si une autre cause d'infraction n'est pas établie, alors le médicament VARGATEF devrait être définitivement annulé.

ILF

Le traitement par VARGATEF doit être prescrit et administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l'ILF.

La dose recommandée de médicament est de 150 mg deux fois par jour, environ toutes les 12 heures.

La dose quotidienne maximale est de 300 mg.

Changement de dose en cas de développement de réactions indésirables

Si des réactions indésirables telles que diarrhée, nausées et vomissements surviennent, en plus du traitement symptomatique, une réduction de dose ou une interruption temporaire du traitement est recommandée si nécessaire, jusqu'à ce que la réaction indésirable soit réduite à un niveau permettant de reprendre le traitement. Le traitement par VARGATEF peut être repris à la dose complète (150 mg deux fois par jour) ou à dose réduite (100 mg deux fois par jour). Si le patient ne tolère pas une dose de 100 mg deux fois par jour, le traitement par VARGATEF doit être interrompu.

En cas d'interruption du traitement en raison de l'augmentation de l'activité des transaminases (ACTE ou ALT) plus de 3 fois par rapport à VGN après récupération des indicateurs valeurs normales, il est recommandé de reprendre le traitement à dose réduite (100 mg deux fois par jour). Par la suite, la dose peut être augmentée jusqu'à la dose complète (150 mg deux fois par jour).

Groupes de patients spéciaux

Enfance

La sécurité et l'efficacité du médicament VARGATEF chez les patients pédiatriques dans les essais cliniques n'a pas été étudiée.

Personnes âgées (> 65 ans)

Il n'y avait pas de différences globales dans la sécurité et l'efficacité du médicament chez les patients âgés par rapport aux patients de moins de 65 ans. L'ajustement initial de la dose basé sur l'âge du patient n'est pas requis.

Course et poids corporel

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population, la préparation de VARGATEF de correction de dose initiale en fonction de la race ou du poids corporel n'est pas requise. Les données de sécurité pour les patients de la race Negroid sont limitées.

Insuffisance rénale

Moins de 1% d'une dose unique de nintédanib est excrétée par les reins. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère ou modérée, aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min), l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique du nintédanib n'ont pas été modifiées. été étudié.

Dysfonctionnement du foie

Le nintédanib est excrété principalement par la bile (dans l'intestin) (> 90%). Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A sur l'échelle de Child-Pugh), une modification de la dose initiale n'est pas nécessaire. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de sévérité modérée et sévère (classes B et C sur l'échelle de Child-Pugh), l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique du ninedédib n'ont pas été étudiées. Par conséquent, le traitement des patients avec des violations de la fonction hépatique de sévérité moyenne et sévère avec le médicament VARGATEF n'est pas recommandé.

Pour plus d'informations sur le dosage, la méthode d'application et la modification de la dose de docétaxel. Veuillez vous référer aux instructions appropriées pour l'utilisation de préparation.

Effets secondaires:

L'incidence des effets indésirables énumérés ci-dessous est décrite selon la gradation suivante: très souvent (> 1/10); souvent (> 1/100; ≤ 1/10); rarement (> 1/1000: ≤ 1/100); rarement (> 1/10000; ≤ 1/1000); très rarement (<1/10000).

NSCLC

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et considérés comme liés à l'utilisation du nintedanib étaient la diarrhée, l'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (ALT et ACTE) et vomissements.

Infections et invasions

Souvent - abcès, sepsis³.

Violations du système sanguin et lymphatique

Très souvent - neutropénie³ avec un risque possible de complications infectieuses¹comme la pneumonie^1,2; souvent - neutropénie fébrile³; leucopénie¹.

Troubles métaboliques et troubles de l'alimentation

Très souvent - une diminution de l'appétit, une violation de l'équilibre électrolytique, y compris l'hypokaliémie; souvent - déshydratation.

Les perturbations du système nerveux

Très souvent, neuropathie périphérique¹; asthénie^1,2.

Troubles vasculaires

Très souvent - saignant²; souvent - augmentation de la pression artérielle, thromboembolie veineuse: thromboembolie artérielle^1,2.

Troubles du tube digestif

Très souvent - diarrhée, vomissements, nausées, douleurs abdominales: peu fréquentes - perforation du tractus gastro-intestinal².

Troubles du système hépatobiliaire

Très souvent - augmentation de l'activité ACTE, ALT, activité accrue de la phosphatase alcaline; souvent - l'augmentation de la concentration de la bilirubine.

Insuffisance rénale

Insuffisance rénale¹.

Perturbations du système respiratoire

Maladie pulmonaire interstitielle^1,2, dyspnée^1,2.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Très souvent - mucite¹, y compris la stomatite, les éruptions cutanées.

1 - Ces effets indésirables ont été observés au cours des essais cliniques études, mais le lien avec l'utilisation du médicament VARGATEF n'est pas prouvé.

2 - Dans les essais cliniques, la fréquence de survenue de ces effets indésirables chez les patients nintedanib en combinaison avec le docétaxel. n'a pas dépassé l'incidence de ceux chez les patients prenant un placebo en association avec le docétaxel.

3 - Veuillez également vous référer aux instructions pour l'utilisation médicale du docétaxel.

La diarrhée est souvent signalée comme un phénomène indésirable dans le tractus gastro-intestinal. Il existe une étroite relation temporelle entre le développement de la diarrhée et l'utilisation du docétaxel. Dans une étude clinique LUME-Poumon Une diarrhée légère à modérée a été notée chez la plupart des patients. Une diarrhée ≥ 3 degrés de sévérité avec l'utilisation du traitement combiné a été notée chez 6,3% des patients, alors que dans le cas du docétaxel unique seulement chez 3,6% des patients.

Ces effets secondaires souvent rapportés, comme les nausées et les vomissements, étaient dans la plupart des cas légers ou modérés.

Selon les études cliniques, l'utilisation du médicament VARGATEF en association avec le docétaxel s'est accompagnée d'un développement plus fréquent de neutropénie ≥ 3 degrés de sévérité (selon les critères de STACEA), que dans le cas du docétaxel seul. L'utilisation de nintedanib était associée à une augmentation de l'activité enzymatique hépatique ou à une concentration de bilirubine avec un risque potentiellement plus élevé de développer chez les femmes. Dans la plupart des cas, la modification de ces indicateurs de laboratoire était réversible.

Inhibition VEGFR peut conduire à un risque accru de saignement. Dans les études cliniques réalisées chez des patients atteints d'adénocarcinome sous VARGATEEF, l'augmentation de la fréquence des hémorragies était comparable dans les deux groupes de traitement. Le type de saignement le plus fréquent était un saignement nasal de sévérité légère ou modérée. La plupart des saignements mortels étaient associés à une tumeur. Un déséquilibre des saignements pulmonaires ou mortels n'a pas été observé, aucun saignement cérébral n'a été signalé.

La fréquence de la thromboembolie artérielle dans deux groupes de traitement LUME- Poumon 1 était comparable. Les patients avec un infarctus du myocarde récent ou un AVC ont été exclus de l'étude.

L'incidence des perforations gastro-intestinales dans les groupes de traitement individuels dans les essais cliniques était comparable.

ILF

Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l'utilisation du nintedanib ont été la diarrhée, les nausées et les vomissements, les douleurs abdominales, la perte d'appétit, la diminution du poids corporel et l'augmentation des taux d'enzymes hépatiques.

Troubles métaboliques et troubles de l'alimentation

Souvent - une diminution de l'appétit, perte de poids.

Troubles vasculaires

Peu fréquent est l'augmentation de la pression artérielle.

Troubles du tube digestif

Très souvent - la diarrhée, la nausée, la douleur dans l'abdomen: souvent - le vomissement.

Troubles du système hépatobiliaire

Très souvent - augmentation de l'activité des enzymes hépatiques; souvent - augmentation de l'activité ALT, ACTE, activité accrue de la gamma-glutamyl transférase (GGT); rarement - augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, augmentation de la concentration de bilirubine.

Dans les études INPULSIS La diarrhée était l'événement gastro-intestinal le plus souvent rapporté dans 62,4% des cas, contre 18,4% des patients ayant reçu le médicament VARGATEF ou un placebo, respectivement. Chez la plupart des patients, ces événements étaient de sévérité légère à modérée et ont été notés au cours des 3 premiers mois de traitement. La diarrhée a entraîné une diminution de la dose chez 10,7% des patients et l'arrêt du traitement par le médicament VARGATEF chez 4,4% des patients.

Des nausées et des vomissements ont souvent été signalés. La plupart des patients avaient des nausées et des vomissements d'intensité légère ou modérée. La nausée était la raison de l'arrêt du traitement médicamenteux nintedanib chez 2% des patients. Des vomissements ont provoqué l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients.

L'utilisation du nintedanib était associée à une augmentation de l'activité enzymatique hépatique ACTE, phosphatase alcaline, GGT) avec un risque potentiellement plus élevé de se développer chez les femmes. L'augmentation de l'activité transaminase était réversible avec une dose réduite ou l'arrêt du traitement. Inhibition VEGFR peut être associé à un risque accru de saignement. Dans les études INPULSIS l'incidence des saignements chez les patients était légèrement plus élevée dans le groupe VARGATEF (10,3%) que dans le groupe placebo (7,8%). Les événements indésirables les plus fréquents sous forme de saignement étaient des saignements nasaux, non classés comme graves. Des saignements graves sont survenus rarement et avec une fréquence égale dans les deux groupes de traitement (placebo - 1,4%, VARGATEEF - 1,3%).

D'études cliniques DANSPULSEST l'incidence de la thromboembolie artérielle était rare: 0,7% des patients recevant un placebo et 2,5% des patients du groupe recevant nintedanib. Alors que les réactions indésirables reflétant une cardiopathie ischémique étaient comparables dans les groupes ninededib et placebo, les patients ayant développé un infarctus du myocarde étaient plus nombreux dans le groupe ninededib (1,6%) que dans le groupe placebo (0,5%).

Surdosage:

Symptômes

Dans les essais cliniques nintedanib a été étudié dans la plus forte dose unique de 450 mg une fois par jour. Des cas de surdosage ont également été rapportés avec le médicament à la dose maximale de 600 mg pendant huit jours. Les effets indésirables observés étaient comparables au profil connu d'innocuité du nédédib: augmentation de l'activité des enzymes hépatiques et anomalies du tractus gastro-intestinal. Les patients ont complètement récupéré après des événements indésirables. Dans les études INPULSIS Un cas d'augmentation involontaire de la dose à 600 mg 2 fois par jour pendant 21 jours chez un patient atteint d'ILF a été documenté. Pendant la période de prise incorrecte du médicament, le développement d'un phénomène indésirable non sérieux (rhinopharyngite), qui a été arrêté pendant cette période sans enregistrer d'autres réactions indésirables, a été documenté.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique pour un surdosage. Si vous suspectez un surdosage, vous devez annuler VARGATEF et effectuer une thérapie symptomatique.

Interaction:

Inducteurs / inhibiteurs P-gp

Nintedanib est un substrat pour P-gp. Il a été montré que l'utilisation combinée avec un inhibiteur actif P-gp le kétoconazole augmente l'exposition au nintedanib. à en juger par la taille AUC, en 1,61 fois, et à en juger par la valeur de C_m_Oh, 1,83 fois.

L'utilisation simultanée de la rifampicine (inducteur actif P-gp) entraîne une diminution de l'exposition au nintedanib. à en juger par la taille AUC, de 50,3%, et à en juger par la valeur de C_m_Oh, de 60,3% (par rapport à l'utilisation d'un nintedanib).

Inhibiteurs actifs P-gp (par exemple, kétoconazole ou l'érythromycine) en cas d'utilisation combinée avec le médicament, VARGATEF peut augmenter l'exposition au nintedanib. Chez ces patients, la tolérabilité du nintedanib doit être surveillée attentivement.

Inducteurs actifs P-gp (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénytoïne et les préparations de millepertuis parfumées) peuvent réduire l'exposition au nintedanib. Il est recommandé de choisir une thérapie concomitante alternative sans ou avec un effet inducteur minimal sur le système P-gp.

Isozymes CYP

Isozymes CYP ne prennent qu'une petite part dans la biotransformation du nintedanib. En études précliniques nintedanib et ses métabolites (le métabolite acide libre du nédédib et de son glucuronide) n'inhibent pas et n'induisent pas d'isoenzymes. CYP. Par conséquent, la probabilité d'interactions médicamenteuses avec le nintedanib, basée sur l'effet sur les isoenzymes CYP. est considéré comme petit.

Thérapie simultanée avec pyrphenidone

L'administration simultanée de ninededib avec pirfenidone a été étudiée dans une étude avec des groupes parallèles de patients japonais avec ILF. L'effet du nintedanib a eu tendance à diminuer avec l'administration simultanée de pyrfénidone par rapport à l'administration de ninededib seul. Nintedanib n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la pyrfénidone. En raison de la courte période d'exposition simultanée et du petit nombre de patients, aucune conclusion sur la sécurité et l'efficacité du traitement combiné ne peut être faite.

Utilisation simultanée avec d'autres médicaments

L'utilisation simultanée de nintedanib avec le docétaxel (75 mg /m²) ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de ces médicaments.

La possibilité d'interactions entre le nédédib et les contraceptifs hormonaux n'a pas été étudiée.

Réception simultanée avec de la nourriture

Il est recommandé de prendre VARGATEF en concomitance avec de la nourriture (voir la section Pharmacocinétique).

Instructions spéciales:

Problèmes gastro-intestinaux

- la diarrhée

Traitement de la diarrhée (hydratation adéquate et médicaments antidiarrhéiques, par exemple, lopéramide) devrait être effectuée lorsque les premiers signes apparaissent. Si une diarrhée se développe, l'interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peuvent être nécessaires.

- nausée et vomissements

Si les symptômes de nausée et de vomissement persistent, malgré un traitement symptomatique (y compris un traitement antiémétique), une réduction de la dose, l'arrêt du traitement ou l'arrêt du traitement peuvent être nécessaires. En cas de déshydratation, il est recommandé de rétablir l'équilibre eau-électrolyte. Si des événements indésirables gastro-intestinaux significatifs surviennent, il convient alors de surveiller la concentration d'électrolytes dans le sang.

Neutropénie et septicémie

Pendant le traitement du CBNPC par le médicament VARGATEF, en particulier lorsqu'il est combiné avec le docétaxel, il est nécessaire de surveiller les constituants sanguins pour le développement de neutropénie et les complications ultérieures possibles sous forme de septicémie ou de neutropénie fébrile. Une surveillance fréquente de tous les éléments sanguins doit être effectuée au début de chaque cycle de traitement chez les patients recevant un traitement par le nintedanib en association avec le docétaxel pendant la période de numération des neutrophiles la plus faible, ainsi qu'en présence d'indications cliniques après la fin du dernier traitement. cycle de thérapie avec cette combinaison.

Dysfonctionnement du foie

L'innocuité et l'efficacité du médicament n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (classe B à l'échelle de Child-Pugh) ou sévère (grade C sur l'échelle de Child-Pugh). Par conséquent, chez ces patients, l'utilisation du médicament VARGATEF n'est pas recommandée.

NSCLC

Après le début du traitement, une surveillance attentive des transaminases hépatiques, des concentrations de phosphatases alcalines et de bilirubine est recommandée (périodiquement, au début de l'association avec le docétaxel, c'est-à-dire au début de chaque cycle de traitement). S'il y a une augmentation significative des enzymes hépatiques, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par VARGATEF peuvent être nécessaires.

Avant le début du traitement combiné avec le médicament VARGATEF et le docétaxel, les taux de transaminases, de phosphatase alcaline et de bilirubine doivent être déterminés. Ces indicateurs doivent être surveillés en fonction des indications cliniques ou périodiquement pendant le traitement, par exemple dans la phase d'association avec le docétaxel au début de chaque cycle de traitement. et mensuelle, si le médicament VARGATEF continue sous forme de monothérapie après l'arrêt du traitement par docétaxel.

Si une augmentation correspondante des enzymes hépatiques est détectée, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par VARGATEF peuvent être nécessaires (voir Posologie et administration / Tableau 2). Il est nécessaire de rechercher d'autres causes d'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques et de prendre les mesures appropriées si nécessaire.

Dans le cas d'une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques (AST / ALT) plus de 3 fois en comparaison avec l'IGN en association avec une augmentation du taux de bilirubine de 2 fois ou plus par rapport à l'IGN, et une augmentation de l'APF par moins de 2 fois par rapport à l'IGN, la thérapie avec le médicament VARGATEF doit être interrompue. Si aucune autre cause de modification de ces paramètres de laboratoire n'est établie, le médicament VARGATEF doit être définitivement arrêté.

ILF

Il est recommandé d'évaluer l'activité des transaminases hépatiques et la concentration de bilirubine avant le début du traitement par le médicament VARGATEF, puis périodiquement pendant le traitement (par exemple, à chaque visite du patient) ou selon les indications cliniques.

En cas d'augmentation du taux de transaminases (ACTE ou ALT) plus de 3 fois plus élevé que l'IGN, il est recommandé de réduire la dose ou d'interrompre le traitement par le médicament VARGATEF et de surveiller le patient. Une fois les taux de transaminases rétablis, la dose de VARGATEF peut être augmentée à nouveau (150 mg deux fois par jour) ou le traitement peut être repris à une dose réduite (100 mg deux fois par jour), qui peut ensuite être augmentée jusqu'à pleine dose . Si l'augmentation de tout indicateur de la fonction hépatique s'accompagne de signes cliniques ou de symptômes d'atteinte hépatique, tels qu'un ictère, le traitement par ce médicament doit être interrompu. Il est nécessaire de rechercher d'autres causes de l'activité accrue des enzymes du foie.

Groupes de patients spéciaux

NSCLC

Des indicateurs tels que l'âge, le poids corporel et l'attitude vis-à-vis de la race asiatique peuvent augmenter le risque d'augmentation de l'activité des enzymes hépatiques. Chez les patients présentant plusieurs facteurs de risque, une surveillance attentive des paramètres hépatiques est recommandée.

Dans l'étude LUME-Poumon 1 chez les patients prenant nintedanib en combinaison avec le docétaxel. avec un poids inférieur à 50 kg, une incidence plus élevée de développement effets indésirables graves que chez les patients pesant ≥ 50 kg, bien que le nombre de patients pesant moins de 50 kg ait été faible. Par conséquent, une surveillance attentive des patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg est recommandée.

Risque de saignement

Les données sur l'utilisation du médicament VARGATEF chez les patients présentant une prédisposition héréditaire à saigner (par exemple, la maladie de von Willebrand) ne sont pas disponibles.

NSCLC

Les patients présentant une hémorragie pulmonaire récente (≥ 2,5 ml de sang), ainsi que les patients présentant des tumeurs localisées et des signes radiographiques d'invasion locale de gros vaisseaux ou présentant des signes radiographiques de présence de cavités ou de tumeurs nécrotiques ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l'utilisation du médicament VARGATEF chez ces patients n'est pas recommandée.

- métastases au cerveau

Des augmentations de la fréquence des saignements cérébraux chez les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées de manière adéquate (stables pendant ≥ 4 semaines avant le début du traitement par le médicament VARGATEF) n'ont pas été observées. Cependant, de tels patients devraient être soigneusement surveillés pour les signes et les symptômes d'hémorragie cérébrale.

Les patients avec des métastases actives dans le cerveau ont été exclus des études cliniques, l'utilisation du médicament VARGATEF chez eux n'est pas recommandée.

- traitement anticoagulant

Les études cliniques ont inclus des patients ayant reçu un traitement de longue durée avec des héparines de bas poids moléculaire à faibles doses ou avec de l'acide acétylsalicylique à des doses ≤ 325 mg / jour. Une augmentation de la fréquence des saignements chez ces patients n'a pas été observée. Les données sur l'utilisation du médicament VARGATEF chez les patients précédemment traités avec des anticoagulants à des doses plus élevées ne sont pas disponibles. Les patients ayant développé des troubles thromboemboliques au cours du traitement par VARGATEF, qui nécessitaient un traitement anticoagulant, ont continué à prendre VARGATEF, alors que la fréquence des saignements n'a pas augmenté. Les patients prenant de tels anticoagulants warfarine ou fenprokumone, il est nécessaire de vérifier régulièrement le temps de prothrombine, le rapport international normalisé (INR) ou suivre les signes cliniques de saignement.

ILF

Les études cliniques n'incluaient pas les patients présentant un risque connu de saignement, y compris les patients présentant des prédispositions héréditaires hémorragiques ou les patients recevant un traitement anticoagulant à fortes doses. Par conséquent, dans cette catégorie de patients, le traitement par VARGATEF ne doit être prescrit que si le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque potentiel.

Thromboembolie artérielle

Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, y compris une maladie coronarienne connue. Il faudrait envisager la possibilité d'interrompre le traitement des patients présentant des symptômes d'ischémie myocardique aiguë.

Thromboembolie veineuse

NSCLC

Chez les patients recevant VARGATEF, il y avait un risque accru de thromboembolie veineuse, y compris la thrombose veineuse profonde. Les patients doivent être étroitement surveillés pour les troubles thromboemboliques. Les patients présentant une thromboembolie veineuse potentiellement mortelle VARGATEF doivent être supprimés.

ILF

Dans les études INPULSIS il n'y avait pas de risque accru de complications thromboemboliques veineuses. Cependant, en raison des particularités du mécanisme d'action du nintedanib, les patients peuvent présenter un risque accru de développer des événements thromboemboliques.

Perforation du tube digestif

L'incidence des perforations gastro-intestinales dans les groupes de traitement individuels dans les essais cliniques était comparable. Basé sur le mécanisme d'action du médicament VARGATEF, les patients peuvent avoir un risque accru de perforation du tractus gastro-intestinal. Une attention particulière devrait être accordée au traitement des patients qui ont déjà subi une chirurgie abdominale ou qui ont subi une perforation d'un organe creux dans une histoire récente. À cet égard, VARGATEF peut être utilisé seulement au moins 4 semaines après des interventions chirurgicales majeures, y compris abdominales. En cas de perforation gastro-intestinale, le traitement par VARGATEF doit être arrêté.

Cicatrisation des plaies

Nintedanib, en rapport avec les particularités du mécanisme d'action, peut perturber la guérison des plaies.Dans les études cliniques, il n'y avait pas d'augmentation de l'incidence des troubles de la cicatrisation. Des études spéciales dans lesquelles l'influence du ninetadanib sur la cicatrisation des plaies n'a pas été étudiée. Par conséquent, le traitement doit débuter ou reprendre (en cas de rupture de l'intervention chirurgicale), en tenant compte de l'opinion clinique sur l'adéquation de la cicatrisation.

Lécithine de soja

Les capsules molles contiennent de la lécithine de soja.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les études sur l'effet du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices n'ont pas été menées.

Lors de l'utilisation du médicament VARGATEF, il faut conseiller aux patients de faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent des véhicules ou des mécanismes.

Forme de libération / dosage:Capsules 100, 150 mg.

Emballage:

Capsules 100 mg

Pour 10 capsules dans un blister A1 / A1. 6 ampoules dans un paquet de carton avec des instructions sur usage médical.

Pour 10 gélules sous blister A1 / A1.6 blisters dans un paquet de carton avec des instructions pour un usage médical. 2 paquets de carton dans un film de polypropylène.

Capsules 150 mg

Pour 10 capsules dans un blister A1 / A1. 6 ampoules dans un paquet de carton avec instructions pour un usage médical.

Conditions de stockage:

Conserver dans l'emballage d'origine dans un endroit sec à une température ne dépassant pas 25 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002830

Date d'enregistrement:21.01.2015

Date d'expiration:21.01.2020

Le propriétaire du certificat d'inscription:Boehringer Ingelheim International GmbHBoehringer Ingelheim International GmbH Allemagne

Fabricant: & nbsp

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA, GmbH & Co.KG Allemagne

Représentation: & nbspBehringer Ingelheim, LLCBehringer Ingelheim, LLC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp22.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Vargatef® (Vargatef®)