Temomide - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Le témozolomide est un composé alkylant d'imidazotétrazine ayant une activité antitumorale. En entrant dans la circulation systémique, à des valeurs de pH physiologiques, il subit une conversion chimique rapide pour former le composé actif monométhyltriazoimidazolecarboxamide (MTIC). On pense que la cytotoxicité du MTIC est principalement due à l'alkylation de la guanine en position O⁶ et l'alkylation supplémentaire dans le N⁷. Apparemment, les lésions cytotoxiques qui en résultent comprennent (déclenchent) le mécanisme de réduction aberrante du résidu méthyle. La dose maximale tolérable (DMT) chez les enfants et les adultes est la même et est de 1000 mg / m² pour un cycle de traitement.

Pharmacocinétique

Le témozolomide après ingestion est rapidement absorbé et est rapidement excrété du corps par l'urine. Témozolomide pénètre rapidement dans le cerveau du sang barrière et entre dans le liquide céphalorachidien. La concentration maxima (Смах) dans le plasma est atteinte en moyenne dans 0.5-1.5 heures (le plus tôt - dans 20 minutes) après la prise du médicament; La demi-vie (T1 / 2) du plasma est d'environ 1,8 heure. La clairance, le volume de distribution dans le plasma et T1 / 2 sont indépendants de la dose. Témozolomide se lie faiblement aux protéines (12-16%). Après l'administration orale du médicament, l'excrétion avec les fèces pendant 7 jours est de 0,8%, ce qui indique qu'il est complètement absorbé. Le principal moyen d'éliminer le témozolomide est par les reins. 24 heures après l'administration orale, environ 5 à 10% de la dose sont déterminés inchangés dans l'urine; le reste est récupéré sous forme de chlorhydrate de 4-amino-5-imidazole-carboxamide (APC), d'acide temozolomidova ou de métabolites polaires non identifiés.

Admission avec de la nourriture provoque une diminution de C_max de 33% et une diminution de la surface sous la courbe "concentration-temps" (AUC) sur 9%.

La clairance du médicament dans le plasma ne dépend pas de l'âge, de la fonction rénale ou du tabagisme. Le profil pharmacocinétique du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée est similaire à celui des individus ayant une fonction hépatique normale.

Chez les enfants, l'indicateur AUC plus élevé que chez les adultes.

Les indications:

- le glioblastome multiforme nouvellement découvert (traitement combiné par radiothérapie suivi d'une monothérapie adjuvante);

- gliome malin (glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique) en présence d'une rechute ou d'une progression de la maladie après un traitement standard;

- un mélanome malin métastatique commun (en tant qu'agent thérapeutique de première ligne).

Contre-indications

- hypersensibilité au témozolomide ou à d'autres composants du médicament, ainsi qu'à la dacarbazine;

- myélosuppression sévère;

- Grossesse;

- période de lactation;

- les enfants jusqu'à l'âge de 3 ans (pour un malin gliome récurrent ou progressif) ou jusqu'à 18 ans (pour un glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué ou un mélanome malin);

- maladies héréditaires rares telles que l'intolérance au galactose, la carence en lactase ou la malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:

- un âge plus avancé (plus de 70 ans);

- insuffisance rénale ou hépatique marquée.

Grossesse et allaitement:contre-indiqué

Dosage et administration:

Le médicament Temomide est pris par voie orale, à jeun, au moins 1 heure avant les repas. La dose prescrite doit être prise en utilisant le plus petit nombre possible de capsules. Les capsules ne peuvent pas être ouvertes ou mâchées, elles doivent être avalées entières, lavées avec un verre d'eau.

Le glioblastome multiforme nouvellement découvert

Traitement des patients adultes (plus de 18 ans): traitement primaire conduite en combinaison avec la radiothérapie. Le médicament Temomid est utilisé dans une dose de 75 mg / m²tous les jours pendant 42 jours en même temps que la radiothérapie (30 fractions pour une dose totale de 60 Gy). La réduction de dose n'est pas recommandée, mais le médicament peut être interrompu selon la tolérabilité. Le renouvellement du médicament est possible pendant toute la période de traitement combiné de 42 jours et jusqu'à 49 jours, mais seulement si toutes les conditions suivantes sont remplies:

-numéro absolu des neutrophiles n'est pas inférieur à 1500 / μl,

-le nombre de plaquettes - pas moins de 100 000 / μl,

-le critère général de toxicité (CTC) n'est pas supérieur à 1 degré (sauf pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).

Pendant le traitement, un test sanguin doit être effectué chaque semaine, en comptant le nombre de cellules.

Les recommandations pour la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Temomide pendant la phase combinée du traitement sont données dans le Tableau 1.

Tableau 1. Recommandations pour la réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Temomide en radiothérapie

Critère de toxicité	Pause en prenant le médicament Temomide *	Résiliation de Temomide
Nombre absolu de neutrophiles	> 500 / μL, mais <1500 / μl	<500 / μL
La numération plaquettaire	> 10000 / μL, mais <100 000 / μL	<10000 / μL
Toxicité non hématologique CTC (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements)	2 degré	3 ou 4 degré

* Le renouvellement de la préparation de Temomide est possible si toutes les conditions suivantes sont remplies: nombre absolu de neutrophiles non inférieur à 1500 / μL, numération plaquettaire - pas moins de 100 000 / μL, critère de toxicité totale (CTC) non supérieur à 1 degré (sauf alopécie, nausées et vomissements).

Thérapie adjuvante est nommé 4 semaines après l'achèvement de la thérapie de combinaison et est réalisée sous la forme de 6 cycles supplémentaires.

1- le cycle: La préparation Temomid est appliquée à la dose de 150 mg / m² pendant 5 jours suivi d'une interruption de traitement de 23 jours.

2- le cycle: la dose de Temomide peut être augmentée à 200 mg / m² par jour, à condition que lorsque le premier cycle de traitement non toxicité toxicité (selon l'échelle toxicité CTC) ne dépasse pas 2 degrés (sauf pour l'alopécie, des nausées et des vomissements), et le nombre absolu de neutrophiles était d'au moins 1500 / ml , et le nombre de plaquettes - pas moins de 100000 / mkl. Si la dose de Temomid du 2ème cycle n'a pas été augmentée, elle ne doit pas être augmentée et dans les cycles suivants. Si le deuxième cycle, la dose était de 200 mg / m, dans la même dose quotidienne de médicament est affecté, et dans les cycles suivants (pas de toxicité). Dans chaque cycle, la préparation de Temomid de réception a été réalisée pendant 5 jours consécutifs suivis de 23 jours de repos.

Des recommandations pour la réduction de la dose dans la phase adjuvante du traitement sont données dans les tableaux 2 et 3.

Le 22ème jour du traitement (21 jours après la première dose de Temomide)
il est nécessaire de faire un test sanguin en comptant le nombre de cellules.

L'abolition ou la réduction de la dose de Temomide doit être effectuée conformément au tableau 3.

Tableau 2.Étapes de la dose de Temomide avec traitement adjuvant

Étape	Dose (mg / m / jour)	Remarque
-1	100	Réduction de la dose en tenant compte de la toxicité antérieure (voir tableau 3)
0	150	Dose pendant le 1er cycle
1	200	Dose pendant 2-6 cycles (en l'absence
1	200	toxicité)

Tableau 3. Recommandations pour la réduction de dose ou l'arrêt de Temomil avec un traitement adjuvant

Critère de toxicité	Réduire la dose de préparation de Temomide par 1 étape (voir le Tableau 2)	Résiliation de Temomide
Nombre absolu de neutrophiles	<1000 / μL	*
La numération plaquettaire	<50000 / μL	*
Toxicité non hématologique CTC (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements)	3 degrés	4 degrés *

* Le médicament Temomide doit être arrêté si une réduction de dose <100 mg / m²et aussi en cas de récidive de toxicité non hématologique du 3ème degré (sauf alopécie, nausées et vomissements) après réduction de dose.

Gliome malin progressif ou récurrent sous forme de glioblastome multiforme ou d'astrocytome anaplasique (traitement des adultes et des enfants de plus de 3 ans). Un mélanome malin métastasant commun (traitement des adultes).

Les patients qui n'avaient pas auparavant subi de chimiothérapie, le médicament Temomide nommé à une dose de 200 mg / m² 1 fois par jour pendant 5 jours consécutifs, suivi d'une pause dans la prise du médicament pendant 23 jours (la durée totale d'un cycle de traitement est de 28 jours). Pour les patients ayant déjà subi une chimiothérapie, la dose initiale est de 150 mg / m² 1 par jour; dans le deuxième cycle, la dose peut être augmentée à 200 mg / m² par jour pendant 5 jours, à condition que le premier jour du cycle suivant, le nombre absolu de neutrophiles ne soit pas inférieur à 1500 / μl, et le nombre de plaquettes n'est pas inférieur à 100 000 / μl.

Recommandations pour modifier la dose de Temomide traitement gliome malin progressif ou récurrent ou mélanome malin

Pour commencer le traitement avec Temomide est possible seulement avec un nombre absolu de neutrophiles> 1500 / μL et des plaquettes> 100.000 / μL. Un test sanguin clinique complet doit être effectué le 22ème jour (le 21ème jour après avoir pris la première dose), mais au plus tard 48 heures après ce jour; puis - chaque semaine jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles soit supérieur à 1500 / μL, et le nombre de plaquettes ne dépasse pas 100 000 / μl. Avec un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1000 / μL ou de plaquettes inférieur à 50 000 / μl pendant tout cycle de traitement, la dose du cycle suivant doit être réduite d'une étape. Les doses possibles: 100 mg / m², 150 mg / m² et 200 mg / m². La dose minimale recommandée est de 100 mg / m².

La durée du traitement est de 2 ans maximum. Si des signes de progression de la maladie apparaissent, le traitement par Temomide doit être arrêté.

Effets secondaires:

Le glioblastome multiforme (patients adultes) a été détecté pour la première fois.

Le tableau ci-dessous (Tableau 4) montre les effets secondaires observés dans le traitement des patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué pendant les phases de traitement combiné et adjuvant au cours des essais cliniques (la relation causale entre prise médicamenteuse et effets secondaires n'a pas été établie).

La distribution des fréquences des effets secondaires a été faite selon la gradation suivante: très souvent> 10%, souvent> 1% et <10%, rarement> 0,1% et <1%.

Tableau 4

Classe System-Organ	La fréquence réactions	La nature de la réaction
Classe System-Organ	La fréquence réactions	Phase combinée de traitement (avec radiothérapie) n = 288	phase de traitement adjuvant n = 224
Infections et invasions	souvent	candidose de la cavité buccale, herpès simplex, pharyngite, infection de la plaie, autre infection	candidose de la cavité buccale, une autre infection
Infections et invasions	rarement		herpès simplex, herpès zoster, syndrome pseudo-grippal
Du sang lymphatique système	souvent	leucopénie, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie	anémie, neutropénie fébrile, leucopénie, thrombocytopénie
Du sang lymphatique système	rarement	anémie, neutropénie fébrile	lymphopénie, pétéchies
Cordialement vasculaire système	souvent	œdème, incl. jambes, hémorragies	œdème des jambes, hémorragie, thrombose veineuse profonde
Cordialement vasculaire système	rarement	rythme cardiaque, augmentation de la pression artérielle, hémorragie cérébrale	œdème, incl. périphérique, embolie de l'artère pulmonaire
Système respiratoire	souvent	toux, dyspnée	toux, dyspnée
Système respiratoire	rarement	pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures	pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures

		façons, la congestion nasale	voies, sinusite, bronchite
Endocrine système	rarement	Le syndrome d'Isenko-Cushing	Le syndrome d'Isenko-Cushing
Peau et graisse sous-cutanée, sein	Souvent	alopécie, éruption cutanée	alopécie, éruption cutanée
	souvent	dermatite, peau sèche, érythème, démangeaisons de la peau, gonflement du visage	sécheresse, démangeaisons de la peau
	rarement	réactions photosensibilité, trouble de la pigmentation, exfoliation	érythème, altération de la pigmentation, transpiration excessive, douleur dans la poitrine, enflure du visage
Système nerveux	Souvent	mal de tête	mal de tête, convulsions
	souvent	anxiété, labilité émotionnelle, insomnie, étourdissements, trouble de l'équilibre, troubles de la concentration, confusion et diminution de la conscience, convulsions, troubles de la mémoire, neuropathie, paresthésie, somnolence, trouble de la parole, tremblements	anxiété, dépression, émotif labilité, insomnie, vertiges, perturbation de l'équilibre, violation de concentration d'attention, confusion, troubles de la parole, hémiparésie, aggravation, troubles neurologiques (non spécifiés), neuropathie, paresthésie, somnolence, tremblements
	rarement	apathie, troubles du comportement, dépression, hallucinations, troubles de la perception, troubles extrapyramidaux, dysphasie, ataxie, troubles de la marche, hémiparésie, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologiques (non spécifiés), état épileptique, paresthésie, parasymie, soif	hallucinations, ataxie, amnésie, troubles de la marche, hémiplégie, hyperesthésie, troubles sensoriels

Oporno moteur Personnel	souvent	arthralgie, faiblesse musculaire	arthralgie, douleur musculo-squelettique, myalgie, faiblesse musculaire
Oporno moteur Personnel	rarement	maux de dos, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, myopathie	mal de dos, myopathie
Le corps de la vue	souvent	Vision floue	vision floue, diplopie, limitation du champ visuel
Le corps de la vue	rarement	douleur dans les yeux, hémianopsie, déficience visuelle, diminution de l'acuité visuelle, limitation des champs visuels	douleur dans les yeux, yeux secs, acuité visuelle réduite
Génito-urinaire système	souvent	mictions fréquentes, incontinence urinaire	incontinence urinaire
Génito-urinaire système	rarement	impuissance	dysurie, aménorrhée, ménorragie, saignement vaginal, vaginite
Les organes de l'ouïe et vestibulaire système	souvent	déficience auditive	déficience auditive, bourdonnement dans les oreilles
Les organes de l'ouïe et vestibulaire système	rarement	douleur dans l'oreille, hyperactivité, bourdonnement dans les oreilles, otite moyenne	surdité, mal d'oreille, vertiges
Le système digestif	Souvent	anorexie, constipation, nausée, vomissement	anorexie, constipation, nausée, vomissement
	souvent	augmentation de l'activité ALT, hyperglycémie, perte de poids, douleurs abdominales, diarrhée, indigestion. Dysphagie, stomatite, un trouble du goût	augmentation de l'activité de l'ALT, perte de poids, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, stomatite, bouche sèche, trouble du goût
	rarement	hypokaliémie, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, gain de poids, décoloration de la langue, augmentation de l'activité des gamma- glutamyl transférase ACTE, des enzymes hépatiques	hyperglycémie, prise de poids, ballonnements, incontinence fécale, hémorroïdes, gastro-entérite, maladies dentaires
Organisme dans son ensemble	Souvent	Fatigue	Fatigue
Organisme dans son ensemble	souvent	fièvre, syndrome de la douleur, dommages causés par l'irradiation, réaction allergique	fièvre, syndrome de la douleur, dommages causés par l'irradiation, réaction allergique

rarement

"les bouffées de chaleur",

asthénie,

asthénie, aggravation

détérioration

des frissons

Etat,

état, frissons

Indicateurs de laboratoire: La myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie) est un effet secondaire dose-limitant. Parmi les patients des deux groupes (traitement combiné et traitement adjuvant), des neutrophiles, y compris la neutropénie, ont été notés dans 8% des cas, et les numérations plaquettaires, y compris la thrombocytopénie, dans 14% des cas.

Gliome malin progressif ou récurrent (adultes et enfants de plus de 3 ans) ou mélanome malin (adultes).

Les phénomènes indésirables listés ci-dessous sont répartis selon la fréquence d'occurrence selon la gradation suivante: très souvent (> 10% des cas), souvent (> 1% et <10%), rarement (> 0.1% et <1% ), rarement (> 0,01% et <0,1%) et très rarement (<0,01%).

De la part du système hématopoïèse: très souvent - la thrombocytopénie, la neutropénie, la lymphopénie; rarement - la pancytopénie, la leucopénie, l'anémie. L'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse s'est généralement développée au cours des premiers cycles de traitement, avec un maximum compris entre 21 et 28 jours; la récupération s'est produite, habituellement dans les 1-2 semaines. Aucun signe de myélosuppression cumulative n'a été noté.

De la part du système digestif: très souvent - nausée, vomissement, constipation, anorexie; souvent - la diarrhée, la douleur abdominale, l'indigestion, la perversion du goût. Les plus fréquents étaient des nausées et des vomissements. Dans la plupart des cas, ces événements étaient de 1 à 2 (d'intensité légère à modérée) et étaient traités indépendamment ou contrôlés par un traitement antiémétique standard. La fréquence des nausées et des vomissements sévères est de 4%.

Du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - somnolence, vertiges, paresthésie, asthénie.

De la peau et du tissu adipeux sous-cutané: souvent - éruption cutanée, démangeaisons, alopécie, pétéchies; très rarement - urticaire, exanthème, érythrodermie, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.

Du système immunitaire: très rarement - les réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie.

Autre: très souvent - fatigue accrue; souvent - perte de poids, essoufflement, fièvre, frissons, malaise général; rarement - l'hypokaliémie, l'augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, le gain de poids; infections opportunistes rares, y compris la pneumonie causée par Pneumocystis carinii; très rarement observé le développement du syndrome myélodysplasique (MDS) et des processus malins secondaires, y compris la leucémie, et a également noté l'angioedème, le développement de pancytopenia prolongé avec le risque de développer l'anémie aplasique et l'infertilité irréversible.

Surdosage:

Lors de l'utilisation du médicament à des doses de 500, 750, 1000 et 1250 mg / m² (la dose totale reçue pour un cycle de traitement de 5 jours). La toxicité limitant la dose était la toxicité hématologique, qui a été notée lors de la prise de toute dose, mais était plus prononcée avec des doses plus élevées.

Un cas de surdosage (prenant une dose de 2000 mg par jour pendant 5 jours) a été décrit, ce qui a entraîné une pancytopénie, une pyrexie, une défaillance multiviscérale et la mort. Lors de la prise du médicament pendant plus de 5 jours (jusqu'à 64 jours), entre autres effets secondaires, l'oppression hématopoïétique a été observée, compliquée ou non compliquée par l'infection, dans certains cas prolongée et sévère, avec une issue fatale.

Traitement: l'antidote du témozolomide n'est pas connu. Il est recommandé un contrôle hématologique et, si nécessaire, un traitement symptomatique.

Interaction:

La prise de témozolomide avec de la ranigidine n'entraîne pas de modification cliniquement significative du degré d'absorption du témozolomide.

La réception conjointe avec la dexaméthasone, la prochlorpérazine, la phénytoïne, la carbamazépine, l'ondansétron, les antagonistes des récepteurs Hg-histamine ou le phénobarbital ne modifie pas la clairance du témozolomide.

L'administration conjointe avec l'acide valproïque entraîne une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.

Des études sur les effets du témozolomide sur le métabolisme et l'excrétion d'autres médicaments n'ont pas été menées. En raison de le témozolomide Il n'est pas métabolisé dans le foie et se lie faiblement aux protéines, son effet sur la pharmacocinétique des autres médicaments est peu probable.

L'utilisation de témozolomide avec d'autres médicaments qui inhibent l'hématopoïèse de la moelle osseuse peut augmenter la probabilité de myélosuppression.

Instructions spéciales:

Un traitement prophylactique antiémétique est recommandé avant le début du traitement combiné (avec radiothérapie) et est fortement recommandé pendant le traitement adjuvant du glioblastome muliforme nouvellement diagnostiqué. Si des nausées ou des vomissements surviennent pendant le traitement par Temomide, il est recommandé d'administrer un traitement antiémétique par la suite. Les médicaments antiémétiques peuvent être pris avant et après la prise de Temomide. Même si des vomissements se sont développés dans les 2 heures suivant la prise de Temomide, le même jour ne doit pas être répété.

En raison du risque accru de développer une pneumonie causée par Pneumocystis carinii, chez les patients recevant un traitement combiné par radiothérapie dans les 42 jours (jusqu'à 49 jours), ces patients sont recommandés pour effectuer un traitement préventif contre le pathogène Pneumocystis carinii. Bien que le développement plus fréquent de la pneumonie causée par Pneumocystis carinii, est associée à de plus longues périodes de traitement par le témozolomide, néanmoins, une vigilance accrue vis-à-vis du développement possible de la PCP doit être démontrée pour tous les patients recevant du Temomide, en particulier en association avec des glucocorticoïdes.

Les paramètres pharmacocinétiques du témozolomide chez les personnes ayant une fonction hépatique normale et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de gravité légère ou modérée sont comparables. Les données sur l'utilisation du témozolomide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) ou un dysfonctionnement rénal ne sont pas disponibles. Sur la base des données sur l'étude des propriétés pharmacocinétiques du témozolomide, il semble peu probable que les patients, même avec une altération marquée de la fonction hépatique ou rénale, aient besoin de réduire la dose du médicament. Cependant, lorsque le médicament est utilisé

Temomide chez ces patients devrait être prudent.

Les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement par Temomide et au moins 6 mois après l'obtention du diplôme devraient utiliser des méthodes de contraception fiables.

En raison du risque d'infertilité irréversible, dans le contexte du traitement par Temomide, les patients masculins avant le début du traitement, si nécessaire, sont invités à discuter de la possibilité de cryoconservation des spermatozoïdes.

Si le contenu de la capsule (poudre) pénètre dans la peau ou les muqueuses, il faut les laver avec une grande quantité d'eau.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf.and fourrure:Certains des effets secondaires du médicament, tels que la somnolence et la fatigue, peuvent nuire à la capacité de conduire des véhicules ou d'effectuer des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Capsules 5 mg, 20 mg, 100 mg, 250 mg.

5 capsules par conteneur de polyéthylène.

Un récipient avec l'instruction d'utilisation est placé dans une boîte en carton pack.

Emballage:(5) - récipients en polyéthylène (1) - emballages en carton

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec et protégé de la lumière à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-006145/10

Date d'enregistrement:30.06.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:Jodas Expo Pvt.LtdJodas Expo Pvt.Ltd Inde

Fabricant: & nbsp

NOVALEK PHARMACEITIQUE, Pvt. Ltd. Inde

Représentation: & nbspJodas Expoim, société ouverteJodas Expoim, société ouverte

Date de mise à jour de l'information: & nbsp16.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Temomide (Temomid)