Temozolomide - mode d'emploi, dose, effets indésirables, contre-indications

Le témozolomide est un composé alkylant d'imidazotétrazine ayant une activité antitumorale. En entrant dans la circulation systémique, à des valeurs de pH physiologiques, il subit une conversion chimique rapide pour former le composé actif monométhyltriazoimidazolecarboxamide (MTIC). On pense que la cytotoxicité du MTIC est principalement due à l'alkylation de la guanine en position O⁶ et l'alkylation supplémentaire dans le N⁷. Apparemment, des dommages cytotoxiques apparaissent. par conséquent, inclure (déclencher) le mécanisme de réduction aberrante du résidu méthylique.La dose maximale tolérable (DMT) chez les enfants et les adultes est la même et est de 1000 mg / m² pour un cycle de traitement.

Pharmacocinétique

Le témozolomide après ingestion est rapidement absorbé et est rapidement excrété du corps par l'urine. Témozolomide pénètre rapidement la barrière hémato-encéphalique et pénètre dans le liquide céphalo-rachidien. La concentration maximale (C_max) dans le plasma est atteint en moyenne 0,5-1,5 h (le plus tôt - en 20 min) après avoir pris le médicament. Admission avec de la nourriture provoque une diminution de C_max environ 33% et une diminution de la surface sous la courbe "concentration-temps" (AUC) environ 9%: La période de demi-émission (T1 / 2) du plasma est nEnviron 1,8 heures. La clairance, le volume de la distribution dans le plasma et T1 / 2 ne dépendent pas de la dose. Témozolomide se lie faiblement aux protéines - environ 12-16%. Après l'administration orale du médicament, l'excrétion avec les fèces pendant 7 jours est de 0,8%, ce qui indique qu'il est complètement absorbé. La principale façon d'enlever temozolbmida - à travers le rein. 24 heures après l'administration orale, environ 5 à 10% de la dose sont déterminés inchangés dans l'urine; le reste est dérivé comme le chlorhydrate de 4-amino-5-imidazole-carboxamide (APC), l'acide temozolomidic ou les métabolites polaires non identifiés. La clairance du médicament dans le plasma ne dépend pas de l'âge, de la fonction rénale ou du tabagisme. Le profil pharmacocinétique du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée est similaire à celui des individus ayant une fonction hépatique normale. Chez les enfants, l'indicateur AUC plus élevé que chez les adultes.

Les indications:

- le glioblastome multiforme nouvellement découvert (traitement combiné par radiothérapie suivi d'une monothérapie adjuvante);

- gliome malin (glioblastome multiforme ou astrocytome anaplasique) en présence d'une rechute ou d'une progression de la maladie après un traitement standard;

- un mélanome malin métastatique commun (en tant qu'agent thérapeutique de première ligne).

Contre-indications

- hypersensibilité au témozolomide ou à d'autres composants du médicament, ainsi qu'à la dacarbazine;

- myélosuppression sévère;

- grossesse;

- période de lactation;

- enfants de moins de 3 ans (pour un gliome malin récurrent ou évolutif) ou jusqu'à 18 ans (pour un glioblastome multiforme ou un mélanome malin nouvellement diagnostiqué);

- maladies héréditaires rares, telles que l'intolérance au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.

Soigneusement:

- un âge plus avancé (plus de 70 ans);

- insuffisance rénale ou hépatique marquée.

Grossesse et allaitement:contre-indiqué

Dosage et administration:

Le médicament est pris par voie orale, sur un estomac vide, pas. moins d'une heure avant les repas. La dose prescrite doit être prise en utilisant le plus petit nombre possible de capsules. Les capsules ne peuvent pas être ouvertes ou mâchées, elles doivent être avalées entières, lavées avec un verre d'eau.

Le glioblastome multiforme nouvellement découvertTraitement des patients adultes (plus de 18 ans): traitement primaire conduite en combinaison avec. Radiothérapie. Le médicament Temozolomide est utilisé à la dose de 75 mg / m²quotidiennement pendant 42 jours en même temps que le rayonnement thérapie (30 fractions dans une dose totale de 60 Gy). La réduction de dose n'est pas recommandée, mais le médicament peut être interrompu selon la tolérabilité. Le renouvellement du médicament est possible pendant toute la période de traitement combiné de 42 jours et jusqu'à 49 jours, mais seulement sous réserve de toutes les conditions énumérées ci-dessous:

-numéro absolu des neutrophiles n'est pas inférieur à 1500 / μl,

-le nombre de plaquettes - pas moins de 100 000 / μl,

-le critère général de toxicité (commun toxicité Critères - CTC) pas plus haut que 1 degré (sauf pour l'alopécie, la nausée et le vomissement).

Pendant le traitement, un test sanguin doit être effectué chaque semaine, en comptant le nombre de cellules.

Les recommandations pour la réduction de dose ou l'arrêt du Témozolomide pendant la phase combinée du traitement sont données dans le Tableau 1.

Tableau 1. Recommandations pour la réduction de dose ou l'annulation de médicament Témozolomide lorsqu'il est combiné avec la radiothérapie

Critère de toxicité	Interruption de la prise de Témozolomide *	Fin de l'admission préparation Témozolomide
Nombre absolu de neutrophiles	> 500 / μL, mais <1500 / μl	<500 / μL
La numération plaquettaire	> 10000 / μL, mais <100 000 / μL	<10000 / μL
Toxicité non hématologique CTC (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements)	2 degré	3 ou 4 degré


* Reprise de la prise du médicament Témozolomide il est possible que toutes les conditions énumérées ci-dessous soient remplies: le nombre absolu de neutrophiles n'est pas inférieur à 1500 / μl, le nombre de plaquettes n'est pas inférieur à 100.000 / μl, le critère général de toxicité (CTC) n'est pas supérieur à 1 degré (sauf pour l'alopécie, les nausées et les vomissements).

Thérapie adjuvante est nommé 4 semaines après l'achèvement de la thérapie de combinaison et est réalisée sous la forme de 6 cycles supplémentaires.

1- le cycle: le médicament Témozolomide est utilisé à la dose de 150 mg / m² pendant 5 jours suivi d'une interruption de traitement de 23 jours.

2- le cycle: la dose de témozolomide peut être augmentée à 200 mg / m² par jour, à condition qu'au cours du premier cycle de traitement, la gravité de la toxicité non hématologique (conformément à l'échelle de toxicité STS) n'excède pas 2 degrés (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements) à. ce nombre absolu de neutrophiles n'était pas inférieur à 1500 / ul et le nombre de plaquettes n'était pas inférieur à 100 000 / ul. Si la dose de témozolomide n'a pas augmenté au cours du deuxième cycle, elle ne devrait pas être augmentée même dans les cycles suivants. Si au 2ème cycle la dose était de 200 mg / m², à la même dose quotidienne, le médicament est prescrit pour les cycles suivants (en l'absence de toxicité). Dans chaque cycle, la préparation de Témozolomide est administrée pendant 5 jours consécutifs avec une pause de 23 jours. Des recommandations pour la réduction de la dose dans la phase adjuvante du traitement sont données dans les tableaux 2 et 3.
Le 22ème jour du traitement (21 jours après la prise de la première dose de Thymozolomide), un test sanguin doit être effectué pour compter le nombre de cellules.
Abolition ou réduction de la dose du médicament Témozolomide devrait être réalisée, guidée par le tableau 3.
Tableau 2. Niveaux de dose de la préparation Témozolomide avec un traitement adjuvant

Étape	Dose (mg / m / jour)	Remarque
-1	100	Réduction de la dose en tenant compte de la toxicité antérieure (voir tableau 3)
0	150	Dose pendant le 1er cycle
1	200	La dose pendant 2-6 cycles (en l'absence de toxicité)

Tableau 3. Recommandations pour la réduction de la dose ou le retrait du médicament Témozolomide avec adjuvant

Critère de toxicité	Réduire la dose du médicament Témozolomide pour 1 étape (voir le tableau 2)	Fin de l'admission préparation Témozolomide
Nombre absolu de neutrophiles	<1000 / μL	*
La numération plaquettaire	<50000 / μL	*
Toxicité non hématologique CTC (à l'exception de l'alopécie, des nausées et des vomissements)	3 degrés	4 degrés *

* Une drogue Témozolomide devrait être aboli si une réduction de dose <100 mg / m²et aussi en cas de récidive de toxicité non hématologique du 3ème degré (sauf alopécie, nausées et vomissements) après réduction de dose.

Gliome malin progressif ou récurrent sous forme de glioblastome multiforme ou d'astrocytome anaplasique (traitement des adultes et des enfants de plus de 3 ans). Un mélanome malin métastatique commun (traitement des adultes).

Les patients qui n'avaient pas auparavant subi de chimiothérapie, le médicament Témozolomide est prescrit à la dose de 200 mg / m² 1 fois par jour pendant 5 jours consécutifs avec une pause consécutive à la prise du médicament.pendant 23 jours (la durée totale d'un cycle de traitement est de 28 jours). Pour les patients ayant déjà subi une chimiothérapie, la dose initiale est de 150 mg / m² 1 par jour; dans le deuxième cycle, la dose peut être augmentée à 200 mg / m² par jour pendant 5 jours, à condition que le premier jour du cycle suivant, le nombre absolu de neutrophiles ne soit pas inférieur à 1500 / μl, et le nombre de plaquettes n'est pas inférieur à 100 000 / μl.

Recommandations pour modifier la dose du médicament Témozolomide dans le traitement de progressive ou récurrente. gliome malin ou mélanome malin

Commencer le traitement médicamenteux Témozolomide il est possible seulement avec un nombre absolu de neutrophiles> 1500 / μL et des plaquettes> 100.000 / μL. Un test sanguin clinique complet doit être effectué le 22ème jour (le 21ème jour après la prise, la première dose), mais au plus tard 48 heures après ce jour; de plus - chaque semaine, jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles deviennewe 1500 / mkl, et le nombre de plaquettes ne dépasse pas 100 000 / μL. À un nombre absolu de neutronsboues moins de 1000 / μL ou. plaquettes de moins de 50 000 / μl pendant tout cycle de traitement, la dose du cycle suivant doit être réduite d'une étape. Les doses possibles: 100 mg / m², 150 mg / m² et 200 mg / m². La dose minimale recommandée est de 100 mg / m².

La durée du traitement est de 2 ans maximum. Quand il y a des signes de progression de la maladie, le traitement médicamenteux Témozolomide devrait être interrompu.

Effets secondaires:

Le glioblastome multiforme (patients adultes) a été détecté pour la première fois.

Le tableau ci-dessous (Tableau 4) montre les effets secondaires observés dans le traitement des patients atteints de glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué au cours des phases de traitement combinées et adjuvantes au cours des essais cliniques sur le témozolamide.

La distribution des fréquences des effets secondaires a été faite selon la gradation suivante: très souvent> 10%, souvent> 1% et <10%, rarement> 0,1% et <1%.

Tableau 4

Classe System-Organ	La fréquence réactions	La nature de la réaction
Classe System-Organ	La fréquence réactions	phase de traitement combinée (avec radiothérapie) n = 288	phase de traitement adjuvant n = 224
Infections et invasions	souvent	candidose de la muqueuse buccale, herpès simplex, pharyngite, infection de la plaie, autre infection	Candidose de la muqueuse buccale, une autre infection
Infections et invasions	rarement		herpès simplex, herpès zoster, syndrome pseudo-grippal
Sang et lymphatique système	souvent	leucopénie, lymphopénie, neutropénie, thrombocytopénie	anémie, neutropénie fébrile, leucopénie, thrombocytopénie
Sang et lymphatique système	rarement	anémie, neutropénie fébrile	lymphopénie, pétéchies
Cordialement vasculaire système	souvent	œdème, incl. inférieur les membres, hémorragie	œdème des membres inférieurs, hémorragie, thrombose veineuse profonde
Cordialement vasculaire système	rarement	rythme cardiaque, augmentation de la pression artérielle, hémorragie cérébrale	œdème, in. t.ch. périphérique, embolie de l'artère pulmonaire
Système respiratoire	souvent	toux * essoufflement	toux, dyspnée

	rarement	pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, congestion nasale	pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, bronchite
Endocrine système	rarement	Le syndrome d'Isenko-Cushing	Le syndrome d'Isenko-Cushing
Peau et graisse sous-cutanée, sein	très souvent	alopécie, éruption cutanée	alopécie, éruption cutanée
	souvent	dermatite, peau sèche, érythème, démangeaisons de la peau, gonflement du visage	sécheresse, démangeaisons de la peau
	rarement	réactions photosensibilité, trouble de la pigmentation, exfoliation	érythème, altération de la pigmentation, transpiration excessive, douleur dans la poitrine, enflure du visage
Système nerveux	très souvent	mal de tête	mal de tête, convulsions
	souvent	anxiété, labilité émotionnelle, insomnie, étourdissements, trouble de l'équilibre, troubles de la concentration, confusion et dépression, convulsions, troubles de la mémoire, neuropathie, paresthésie, somnolence, troubles de la parole, tremblements	anxiété, dépression, labilité émotionnelle, insomnie, vertiges, déséquilibre, altération de la concentration, confusion, trouble de la parole, hémiparésie, aggravation, troubles neurologiques (non spécifié), neuropathie, paresthésie, somnolence, tremblements
	rarement	apathie, troubles du comportement, dépression, hallucinations, troubles de la perception, troubles extrapyramidaux, dysphasie, ataxie, troubles de la marche, hémiparésie, hyperesthésie, hypoesthésie, troubles neurologiques (non spécifiés), état épileptique, paresthésie, parasymie, soif	hallucinations, ataxie, amnésie, troubles de la marche, hémiplégie, hyperesthésie, troubles de la sensibilité / troubles sensoriels

Oporno moteur Personnel	souvent	arthralgie, faiblesse musculaire	arthralgie, douleur musculo-squelettique, myalgie, faiblesse musculaire
	rarement	maux de dos, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, myopathie	mal de dos, myopathie
Le corps de la vue	souvent	Vision floue	vision floue, diplopie, limitation du champ visuel
Le corps de la vue	rarement	douleur dans les yeux, hémianopsie, déficience visuelle, diminution de l'acuité visuelle, limitation des champs visuels	douleur dans les yeux, yeux secs, acuité visuelle réduite
Génito-urinaire système	souvent	mictions fréquentes, incontinence urinaire	incontinence urinaire
Génito-urinaire système	rarement	impuissance	dysurie, aménorrhée, ménorragie, saignement vaginal, vaginite
L'organe de l'ouïe et de l'équilibre	souvent	déficience auditive	déficience auditive, bourdonnement dans les oreilles
L'organe de l'ouïe et de l'équilibre	rarement	douleur dans l'oreille, hyperactivité, bourdonnement dans les oreilles, otite moyenne	surdité, mal d'oreille, vertiges
Digestif système	très souvent	anorexie, constipation, nausée, vomissement	anorexie, constipation, nausée, vomissement
	souvent	augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase, douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, stomatite, trouble du goût	activité accrue de l'alanine aminotransférase, diarrhée, dyspepsie, dysphagie, stomatite, bouche sèche, altération du goût
	rarement	augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, décoloration de la langue, glutamyltransférase, aspartate aminotransférase, enzymes hépatiques	ballonnements, incontinence fécale, hémorroïdes, gastro-entérite, maladies dentaires
Organisme dans son ensemble	très souvent	Fatigue	Fatigue
Organisme dans son ensemble	souvent	fièvre, syndrome de douleur, dommages d'irradiation, réaction allergique, hyperglycémie, perte de poids	fièvre, syndrome de la douleur, 'dommages d'irradiation, réaction allergique, perte de poids

		rarement	hypokaliémie, «bouffées de chaleur», asthénie, aggravation de la maladie, frissons,	hyperglycémie, prise de poids, asthénie, aggravation de la maladie, frissons
			gain de poids

Indicateurs de laboratoire: La myélosuppression (neutropénie et thrombocytopénie) est un effet secondaire dose-limitant. Parmi les patients des deux groupes (avec traitement combiné et adjuvant), des taux de toxicité des neutrophiles 3 et 4, y compris neutropénie, ont été notés dans 8% des cas et dans les numérations plaquettaires, y compris la thrombocytopénie, dans 14% des cas.

Gliome malin progressif ou récurrent (adultes et enfants de plus de 3 ans) ou mélanome malin (adultes).

Les phénomènes indésirables listés ci-dessous sont répartis selon la fréquence d'occurrence selon la gradation suivante: très souvent (> 10% des cas), souvent (> 1% et <10%), rarement (> 0.1% et <1% ), rarement (> 0,01% et <0,1%) et très rarement (<0,01%).

De la part du système hématopoïèse: très souvent - la thrombocytopénie, la neutropénie, la lymphopénie; rarement - la pancytopénie, la leucopénie, l'anémie. L'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse s'est généralement développée au cours des premiers cycles de traitement, avec un maximum compris entre 21 et 28 jours; la récupération s'est produite, habituellement dans les 1-2 semaines. Aucun signe de myélosuppression cumulative n'a été noté.

De la part du système digestif: très souvent - nausée, vomissement, constipation, anorexie; souvent - la diarrhée, la douleur abdominale, l'indigestion, la perversion du goût. Les plus fréquents étaient des nausées et des vomissements. Dans la plupart des cas, ces événements étaient de 1 à 2 (d'intensité légère à modérée) et étaient traités indépendamment ou contrôlés par un traitement antiémétique standard. La fréquence des nausées et des vomissements sévères est de 4%.

Du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - somnolence, vertiges, paresthésie, asthénie.

Du côté du coaiyu et du tissu adipeux sous-cutané: souvent - éruption cutanée, démangeaisons, alopécie, pétéchies; très rarement - urticaire, exanthème, érythrodermie, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.

Du système immunitaire: très rarement - les réactions allergiques, y compris l'anaphylaxie.

Autre: très souvent - fatigue accrue; souvent - perte de poids, essoufflement, fièvre, frissons, malaise général; rarement - hypokaliémie, activité accrue de la phosphatase alcaline, augmentationwMasse corporelle; infections opportunistes rares, y compris la pneumonie causée par Pneumocystis carinii; très rarement observé le développement du syndrome myélodysplasique (MDS) et des processus malins secondaires, y compris la leucémie, et a également noté l'angioedème, le développement de pancytopenia prolongé avec le risque de développer l'anémie aplasique et l'infertilité irréversible.

Surdosage:

Lors de l'utilisation du médicament à des doses de 500, 750, 1000 et 1250 mg / m² (la dose totale reçue pour un cycle de traitement de 5 jours). La toxicité limitant la dose était la toxicité hématologique, qui a été notée lors de la prise de toute dose, mais était plus prononcée avec des doses plus élevées. Un cas de surdosage (prenant une dose de 2000 mg par jour pendant 5 jours), qui a entraîné une pancytopénie, de la pyrexie, des insuffisance et mort. Lorsque vous prenez le médicament plus de 5 jours (jusqu'à 64 jours), parmi d'autres symptômes de surdosage, une oppression hématopoïétique a été observée, compliquée ou non compliquée par l'infection, dans certains cas prolongée et sévère, avec une issue fatale.

Traitement; l'antidote du témozolomide n'est pas connu. Il est recommandé un contrôle hématologique et, si nécessaire, un traitement symptomatique.

Interaction:

L'administration de témozolomide avec de la ranitidine n'entraîne pas de modification cliniquement significative du degré d'absorption du témozolomide.

La réception conjointe de la dexaméthasone, de la prochlorpérazine, de la phénytoïne, de la carbamazépine, de l'ondansétron, des antagonistes des récepteurs H2-histaminiques ou du phénobarbital ne modifie pas la clairance du témozolomide.

L'administration conjointe avec l'acide valproïque entraîne une diminution faible mais statistiquement significative de la clairance du témozolomide.

Des études sur les effets du témozolomide sur le métabolisme et l'excrétion d'autres médicaments n'ont pas été menées. En raison de le témozolomide Il n'est pas métabolisé dans le foie et se lie faiblement aux protéines plasmatiques, son effet sur la pharmacocinétique d'autres médicaments est peu probable.

L'utilisation de témozolomide avec d'autres médicaments qui inhibent l'hématopoïèse de la moelle osseuse peut augmenter la probabilité de myélosuppression.

Instructions spéciales:

Un traitement prophylactique antiémétique est recommandé avant le début du traitement combiné (avec la radiothérapie) et est fortement recommandé pendant le traitement adjuvant du glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué.Si le contexte du traitement de la toxicomanie Témozolomide il y a des nausées ou des vomissements, il est recommandé, lors des réceptions subséquentes, d'effectuer une thérapie antirétrovirale. Les médicaments antiémétiques peuvent être pris avant et après la prise du médicament Témozolomide. Même si les vomissements se sont développés dans les 2 premières heures après la prise du médicament Témozolomide, répétez la réception de la drogue le même jour ne devrait pas être.

En raison du risque accru de développer une pneumonie causée par Pneumocystis carinii, chez les patients recevant un traitement combiné par radiothérapie pendant 42 jours (jusqu'à 49 jours), il est recommandé à ces patients d'effectuer un traitement préventif contre le pathogène Pneumocystis carinii. Bien que le développement plus fréquent de la pneumonie causée par Pneumocystis carinii, est associée à un traitement plus long avec le témozolomide, néanmoins, une vigilance accrue au développement possible de la PCP doit être démontrée pour tous les patients recevant le médicament. Témozolomide, en particulier en combinaison avec des glucocorticostéroïdes. Les paramètres pharmacocinétiques du témozolomide chez les personnes ayant une fonction hépatique normale et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de gravité légère ou modérée sont comparables. Les données sur l'utilisation du témozolomide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) ou un dysfonctionnement rénal ne sont pas disponibles. Sur la base des données sur l'étude des propriétés pharmacocinétiques du témozolomide, il semble peu probable que les patients, même avec une altération marquée de la fonction hépatique ou rénale, aient besoin de réduire la dose du médicament. Cependant, lors de l'utilisation du médicament Témozolomide chez ces patients doivent être prudents.

Hommes et femmes en âge de procréerozraCent pendant le traitement avec la drogue Témozolomideet au moins 6 mois après l'obtention du diplôme devrait utiliser des méthodes de contraception fiables.

En raison du risque d'infertilité irréversible, dans le contexte du traitement médicamenteux Témozolomide, les patients masculins avant le début du traitement, si nécessaire, il est recommandé de discuter de la possibilité de cryoconservation des spermatozoïdes.

Si le contenu de la capsule (poudre) pénètre dans la peau ou les muqueuses, il faut les laver avec une grande quantité d'eau.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Certains des effets secondaires du médicament, tels que la somnolence et la fatigue, peuvent nuire à la capacité de conduire des véhicules ou d'effectuer des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Capsules de 20 mg, 100 mg et 250 mg.

Pour 5 et 20 capsules dans une bouteille en plastique. 1 bouteille avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Emballage:(20) - bouteilles en plastique (1) - packs carton
(5) - bouteilles en plastique (1) - packs carton

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-009048/10

Date d'enregistrement:31.08.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:ARS, LLC ARS, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

VMG Pharmaceuticals, Private Ltd. Inde

Représentation: & nbspARS, LLCARS, LLC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp16.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Témozolomide (Témozolomide)