Xarelto - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeRivaroxabanRivaroxaban

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Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

1 comprimé pelliculé contient:

Substance active: rivaroxaban micronisé - 10 mg

Excipients: cellulose microcristalline - 40 mg, croscarmellose sodique - 3 mg, hypromellose 5cP - 3 mg, lactose monohydraté - 27,90 mg, stéarate de magnésium - 0,60 mg, laurylsulfate de sodium - 0,50 mg; enveloppe: oxyde de fer rouge colorant - 0,015 mg, hypromellose 15 cp - 1500 mg, macrogol 3350 - 0,500 mg, dioxyde de titane - 0,485 mg.

La description:

Comprimés ronds biconvexes de couleur rose recouverts d'une membrane pelliculaire; la méthode d'extrusion est gravée: d'un côté - un triangle avec une désignation de dosage (10), de l'autre - une croix de Bayer ferme. Type de comprimés dans la fracture: une masse homogène de blanc, entourée d'une coquille de rose.

Groupe pharmacothérapeutique:Inhibiteurs directs du facteur Xa

ATX: & nbsp

B.01.A.F Inhibiteurs directs du facteur Xa

B.01.A.F.01 Rivaroxaban

Pharmacodynamique:Mécanisme d'action

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct très sélectif du facteur Xa, qui a une biodisponibilité élevée lorsqu'il est ingéré.

L'activation du facteur X avec la formation du facteur Xa par les voies de coagulation interne et externe joue un rôle central dans la cascade de la coagulation.

Effets pharmacodynamiques

Une inhibition dose-dépendante du facteur Xa a été observée chez l'homme. Rivaroxaban a un effet dose-dépendant sur le temps de prothrombine et est étroitement corrélé avec les concentrations plasmatiques (r = 0,98) si Neoplastin est utilisé pour l'analyse. Lors de l'utilisation d'autres réactifs, les résultats seront différents. Le temps de prothrombine doit être mesuré en secondes, car l'INR (ratio normalisé international) est calibré et certifié uniquement pour les dérivés de la coumarine et ne peut pas être utilisé pour d'autres anticoagulants. Chez les patients subissant une chirurgie orthopédique importante, le 5 / 95ème percentile du temps de prothrombine (néoplastine) 2-4 heures après la prise de la pilule (c'est-à-dire au maximum) varie de 13 à 25 secondes.

Aussi rivaroxaban augmentation dose-dépendante du temps de thromboplastine partielle activée (aHTT) et résultat HepTest; Cependant, ces paramètres ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.

Pendant le traitement par le rivaroxaban, la surveillance des paramètres de la coagulation sanguine n'est pas requise. Cependant, s'il y a une justification clinique à cela (par exemple, un surdosage du médicament ou une chirurgie d'urgence), la concentration de rivaroxaban peut être mesurée en utilisant un test quantitatif calibré de l'anti-facteur Xa (par exemple, STA - Liquid Anti-Xa, fabricant de Diagnostics de Stag CAC, France ou similaire).

Chez les hommes et les femmes de plus de 50 ans en bonne santé, l'allongement de l'intervalle QT sous l'influence du rivaroxaban n'a pas été observé.

Pharmacocinétique

Absorption et biodisponibilité

La biodisponibilité absolue du rivaroxaban après une dose de 10 mg est élevée (80-100%).

Le rivaroxaban est rapidement absorbé; concentration maximale (C_max) est atteint 2-4 heures après la prise de la pilule.

Lors de la prise de rivaroxaban à la dose de 10 mg avec de la nourriture, il n'y a pas eu de changement dans l'ASC (aire sous la courbe concentration-temps) et C_max (concentration maximale). Rivaroxaban dans une dose de 10 mgs peut être administré pour l'usage pendant les repas ou indépendamment de la prise de nourriture.

La pharmacocinétique du rivaroxaban est caractérisée par une variabilité individuelle modérée; La variabilité individuelle (coefficient de variation) est de 30 à 40%, sauf pour le jour de la chirurgie et le lendemain, lorsque la variabilité de l'exposition est élevée (70%).

L'absorption du rivaroxaban dépend du site de libération dans le tractus gastro-intestinal (GIT). La baisse de 29% et 56% de la CUA et C_max, respectivement, comparé à l'utilisation du comprimé entier, il a été observé lorsque le granulé de rivaroxaban était libéré dans l'intestin grêle distal ou le côlon ascendant. Éviter l'introduction de rivaroxaban dans le tractus gastro-intestinal distal à l'estomac, car cela peut conduire à une diminution de l'absorption et, en conséquence, l'exposition du médicament.

L'étude a évalué la biodisponibilité (ASC et C_max) 20 mg de rivaroxaban pris à l'intérieur sous la forme d'un comprimé broyé mélangé à de la purée de pomme ou en suspension dans l'eau, injecté dans un tube gastrique puis recevant des aliments liquides, comparativement à la prise complète. Les résultats ont démontré un profil pharmacocinétique prévisible dose-dépendante du rivaroxaban, avec la biodisponibilité à l'admission mentionnée ci-dessus compatible avec celle des doses plus faibles de rivaroxaban.

Distribution

Dans le corps humain, la plupart des rivaroxaban (92-95%) se lient aux protéines plasmatiques, le principal composant de liaison est la sérum albumine. Le volume de distribution est modéré, Vss est d'environ 50 litres.

Métabolisme et excrétion

Lorsqu'il ingère environ les 2/3 de la dose prescrite, le rivaroxaban est métabolisé puis excrété par les reins et par l'intestin à parts égales. La dose 1/3 restante est excrétée par excrétion rénale directe sous forme inchangée, principalement en raison de la sécrétion rénale active.

Le rivaroxaban est métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP2J2, ainsi que par des mécanismes indépendants du système cytochrome. Les principaux sites de biotransformation sont l'oxydation du groupe morpholino et l'hydrolyse des liaisons amides.

Selon les données in vitro rivaroxaban est un substrat pour la protéine P-gp (P-glycoprotéine) et les protéines Bcrp (protéine de résistance au cancer du sein).

Inchangé rivaroxaban est le seul composé actif dans le plasma humain, les métabolites circulants significatifs ou actifs dans le plasma ne sont pas détectés. Rivaroxaban, une clairance systémique d'environ 10 l / h, peut être attribuée à des médicaments à faible clairance. Avec l'élimination du rivaroxaban du plasma, la demi-vie finale est de 5 à 9 heures pour les jeunes patients et de 11 à 13 heures pour les patients âgés.

Sexe / Personnes âgées (plus de 65 ans)

Chez les patients âgés, les concentrations de rivaroxaban dans le plasma sont plus élevées que chez les patients jeunes, l'ASC moyenne est environ 1,5 fois supérieure aux valeurs correspondantes chez les patients jeunes, principalement en raison d'une diminution apparente de la clairance rénale et totale.

Chez les hommes et les femmes, des différences cliniquement significatives en pharmacocinétique n'ont pas été détectées.

Masse corporelle

Un poids corporel trop petit ou trop important (moins de 50 kg et plus de 120 kg) n'affecte que légèrement la concentration de rivaroxaban dans le plasma (la différence est inférieure à 25%).

Enfance

Les données sur cette catégorie d'âge sont absentes.

Différences interethniques

Des différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie chez les patients d'origine européenne, afro-américaine, latino-américaine, japonaise ou chinoise n'ont pas été observées.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du rivaroxaban a été étudié chez des patients répartis selon la classification de Child-Pugh (selon les procédures standard dans les essais cliniques). Classification Child-Pugh vous permet d'évaluer le pronostic des maladies hépatiques chroniques, principalement la cirrhose. Chez les patients devant subir un traitement anticoagulant, un facteur critique particulièrement important de dysfonction hépatique est une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation dans le foie. Étant donné que cet indicateur ne correspond qu'à l'un des cinq critères cliniques / biochimiques qui constituent la classification de Child-Pew, le risque de saignement n'est pas clairement lié à cette classification. Le traitement de ces patients avec des anticoagulants devrait être abordé indépendamment de la classe Child-Pugh.

Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie du foie associée à une coagulopathie, ce qui entraîne un risque cliniquement significatif de saignement.

Chez les patients atteints de cirrhose hépatique avec insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), la pharmacocinétique du dérivé du prospectivol n'a que légèrement différé (en moyenne, l'ASC du rivaroxaban a été multipliée par 1,2) par les valeurs correspondantes du groupe témoin. Il n'y avait pas de différences significatives dans les propriétés pharmacodynamiques entre les groupes.

Chez les patients atteints de cirrhose et d'insuffisance hépatique modérée (classe B par Child-Pugh), l'ASC moyenne du rivaroxaban était significativement élevée (2,3 fois) par rapport aux volontaires sains en raison d'une clairance significativement réduite du médicament. La suppression de l'activité du facteur Xa était plus prononcée (2,6 fois) que chez les volontaires sains. Le temps de prothrombine était également 2,1 fois plus élevé que chez les volontaires sains. En mesurant le temps de prothrombine, une voie de coagulation externe comprenant les facteurs de coagulation VII, X, V, II et I, qui sont synthétisés dans le foie, est évaluée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sont plus sensibles au rivaroxaban, conséquence d'une relation plus étroite entre les effets pharmacodynamiques et les paramètres pharmacocinétiques, en particulier entre la concentration et le temps de prothrombine.

Les données sur les patients avec l'insuffisance hépatique de classe C selon la classification de Child-Pugh sont absentes.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, une augmentation de la concentration de rivaroxaban dans le plasma sanguin a été observée, inversement proportionnelle à une diminution de la fonction rénale, estimée par la clairance de la créatinine.

Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine 80-50 ml / min, clairance de la créatinine <50-30 ml / min ou clairance de la créatinine <30-15 ml / min), 1,4-, 1,5- et 1,6- augmentation du pli des concentrations plasmatiques de rivaroxaban (AUC), respectivement, par rapport aux volontaires sains.

L'augmentation correspondante des effets pharmacodynamiques était plus prononcée.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 80-50 ml / min, une clairance de la créatinine <50-30 ml / min et une clairance de la créatinine <30-15 ml / min, l'inhibition globale de l'activité du facteur Xa a augmenté de 1,5, 1,9 et volontaires sains; le temps de prothrombine dû à l'action du facteur Xa est également de 1,3, 2,2 et 2,4 fois, respectivement.

Les données sur l'utilisation du rivaroxaban chez les patients dont la clairance de la créatinine est <30-15 ml / min sont limitées et il faut donc prendre des précautions lors de l'utilisation du médicament dans cette catégorie de patients. Données sur l'utilisation du rivaroxaban chez les patients présentant une clairance de la créatinine <15 ml / min sont absents, et par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament dans cette catégorie de patients.

Les indications:

Prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients subissant de grandes interventions chirurgicales orthopédiques sur les membres inférieurs.

Contre-indications

- Hypersensibilité au rivaroxaban ou à tout excipient contenu dans le comprimé.

- Hémorragie active cliniquement significative (par exemple, saignement intracrânien, saignement gastro-intestinal).

- Dommages ou pathologie associés à un risque accru de saignement majeur (p. Ex. Ulcération gastro-intestinale récente ou récente, présence de tumeurs malignes à haut risque hémorragique, traumatisme récent du cerveau ou de la moelle épinière, chirurgie récente du cerveau, rachis cordes ou yeux, hémorragie intracrânienne récente, veines variqueuses diagnostiquées ou soupçonnées de l'œsophage, malformations artério-veineuses, anévrismes vasculaires ou grand anus paludique de la structure des vaisseaux du cerveau ou de la moelle épinière.

- Un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant, par exemple, l'héparine non fractionnée (HNF), les héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), les dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc.), les anticoagulants oraux (warfarine, apixaban, dabigatran, etc.), sauf lorsque le patient est transféré d'un traitement ou d'un traitement par Xarelto®, ou lorsque l'HNF est administrée à faible dose pour maintenir la perméabilité du cathéter veineux ou artériel central.

- Maladie hépatique associée à une coagulopathie, qui entraîne un risque cliniquement significatif de saignement, y compris chez les patients atteints de cirrhose des classes B et C de la classification de Child-Pugh.

- La grossesse et la période d'allaitement.

- Enfants et adolescents de moins de 18 ans (l'efficacité et la sécurité des patients de ce groupe d'âge ne sont pas établies).

- Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <15 ml / min) (il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du rivaroxaban dans cette catégorie de patients).

- L'intolérance héréditaire au lactose ou au galactose (par exemple, déficit congénital en lactase ou malabsorption du glucose et du galactose), puisque le lactose fait partie de ce médicament.

Soigneusement:

Avec prudence devrait utiliser le médicament:

- Dans le traitement des patients présentant un risque accru de saignement (y compris tendance congénitale ou acquise au saignement, hypertension artérielle sévère incontrôlée, ulcère gastrique et ulcère duodénal au stade aigu, ulcère gastrique et duodénal récent, rétinopathie vasculaire, atteinte récemment intracrânienne ou hémorragie intracérébrale, avec la pathologie des vaisseaux de la moelle épinière ou du cerveau, après une intervention chirurgicale récente sur le cerveau, la moelle épinière ou les yeux, avec une hémorragie pulmonaire ronhoektazah ou de l'histoire).

- Dans le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50-30 ml / min), recevant simultanément des médicaments qui augmentent la concentration de rivaroxaban dans le plasma sanguin.

- Des précautions doivent être prises lors du traitement des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30-15 ml / min), en raison de la maladie sous-jacente, ces patients sont exposés à un risque accru de saignement et de thrombose.

- Rivaroxaban n'est pas recommandé chez les patients recevant un traitement systémique avec des agents azolés antifongiques (p. ex., le kétoconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. ex. le ritonavir). Ces médicaments sont de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. En conséquence, ces médicaments peuvent augmenter la concentration de rivaroxaban dans le plasma à un niveau cliniquement significatif (en moyenne 2,6 fois), ce qui augmente le risque de saignement.

Le fluconazole (préparation antifongique du groupe azole), supprimant modérément l'isoenzyme CYP3A4, a moins d'effet sur l'élimination du rivaroxaban et peut être utilisé en association avec le rivaroxaban (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»).

- Les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30-15 ml / min) ou un risque accru de saignement et les patients recevant un traitement systémique concomitant avec des agents azolés antifongiques ou des inhibiteurs de protéase du VIH doivent être étroitement surveillés après le début du traitement. complication sous forme de saignement.Ce contrôle peut inclure un examen physique régulier des patients, une surveillance attentive de la plaie chirurgicale à séparer par drainage et des mesures périodiques du taux d'hémoglobine. Toute diminution de l'hémoglobine ou de la pression artérielle, pour laquelle il n'y a pas d'explication, est la base pour trouver la source de saignement.

- Les patients recevant des médicaments qui affectent l'hémostase (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens, anti-agrégats ou autres agents antithrombotiques).

- Chez les patients à risque d'exacerbation de l'ulcère peptique de l'estomac et du duodénum, la mise en place d'un traitement préventif anti-ulcéreux peut être justifiée.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

L'efficacité et la sécurité de Xarelto® chez les femmes enceintes n'ont pas été établies.

Les données provenant d'animaux de laboratoire ont montré une toxicité prononcée du rivaroxaban pour l'organisme maternel en raison de l'action pharmacologique du médicament (par exemple des complications sous la forme d'hémorragies) et entraînant une toxicité pour la reproduction. Le potentiel tératogène primaire n'a pas été détecté.

En raison du risque possible de saignement et de la capacité à pénétrer le placenta rivaroxaban contre-indiqué pendant la grossesse.

Les femmes ayant une capacité de reproduction préservée devraient utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par le rivaroxaban.

Allaitement maternel

L'efficacité et l'innocuité de Xarelto® chez les femmes pendant l'allaitement n'ont pas été établies.

Les données provenant d'animaux expérimentaux montrent que rivaroxaban excrété dans le lait maternel. Rivaroxaban Il ne peut être utilisé qu'après l'abolition de l'allaitement.

La fertilité

Des études ont montré que rivaroxaban n'affecte pas la fertilité masculine et féminine chez les rats. Des études sur l'effet du rivaroxaban sur la fertilité chez l'humain n'ont pas été menées.

Dosage et administration:

À l'intérieur, indépendamment de l'apport alimentaire.

Afin de prévenir la TEV lors d'opérations orthopédiques importantes, il est recommandé de prescrire 1 comprimé 10 mg 1 fois par jour.

Durée du traitement:

- 5 semaines après une opération importante sur l'articulation de la hanche;

- 2 semaines après une opération importante sur l'articulation du genou.

La dose initiale doit être prise 6-10 heures après l'opération, à condition que l'hémostase soit atteinte.

Si le patient n'est pas capable d'avaler le comprimé entier, le comprimé Xarelto® peut être broyé et mélangé avec de l'eau ou des aliments liquides, tels que la purée de pomme, immédiatement avant l'ingestion.

Un comprimé de Xarelto® écrasé peut être administré par un tube gastrique. La position de la sonde dans le tube digestif doit faire l'objet d'un accord préalable avec le médecin avant de prendre Xarelto®. Le comprimé broyé doit être injecté dans une petite quantité d'eau à travers un tube gastrique, après quoi une petite quantité d'eau doit être introduite afin de laver les résidus de médicament des parois de la sonde.

Si une dose est manquée, le patient doit prendre rivaroxaban immédiatement et le jour suivant continuer le traitement pour 1 comprimé par jour, comme avant.

Groupes de patients individuels

La correction de la dose, en fonction de l'âge du patient (plus de 65 ans), du sexe, du poids corporel ou du groupe ethnique n'est pas requise.

Patients avec insuffisance hépatique

Le rivaroxaban est contre-indiqué chez les patients atteints d'une maladie du foie accompagnée d'une coagulopathie, ce qui entraîne un risque cliniquement significatif de saignement.

Les patients avec d'autres maladies du foie n'ont pas besoin de changements de dose.

Les données cliniques limitées disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) indiquent une augmentation significative de l'activité pharmacologique du médicament. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C selon Child-Pugh), aucune donnée clinique n'est disponible.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Lorsque le rivaroxaban est prescrit à des patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 80-50 ml / min et clairance de la créatinine <50-30 ml / min), une réduction de dose n'est pas nécessaire.

Les données cliniques limitées disponibles démontrent une augmentation significative des concentrations de rivaroxaban chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30-15 ml / min). Pour traiter cette catégorie de patients rivaroxaban devrait être utilisé avec prudence.

L'utilisation du rivaroxaban n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est <15 mL / min.

Transfert de patients d'antagonistes de la vitamine K (AVK) à Xarelto®

Lors du transfert d'un patient avec AVK vers Xarelto®, la valeur INR augmente faussement après la prise de Xarelto®. À cet égard, l'indicateur INR ne peut pas être utilisé pour contrôler l'effet anticoagulant de Xarelto®.

Transfert de patients avec Xarelto® aux antagonistes de la vitamine K (AVC)

Il y a une possibilité d'un effet anticoagulant insuffisant lors du transfert des patients de Xarelto® à AVK. Dans la période de transition associée au transfert vers un autre anticoagulant, il est nécessaire de fournir un effet anticoagulant continu et suffisant. Il convient de garder à l'esprit que Xarelto® peut contribuer à une augmentation de l'INR.

Lors du transfert d'un patient de Xarelto® à AVK, les deux médicaments doivent être administrés simultanément jusqu'à ce que l'INR atteigne une valeur ≥2,0. Au cours des deux premiers jours de la période de transition, une dose standard d'AVC doit être utilisée, puis guidée par la valeur de l'INR. Pendant la période d'administration conjointe de Xarelto® et d'AVK, l'INR doit être déterminé au plus tôt 24 heures (après la précédente, mais avant la prochaine dose de Xarelto®). Après l'annulation de Ksarelto®, la définition de l'INR avec un degré de fiabilité suffisant est possible 24 heures après la dernière dose du médicament (voir «Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction»).

Transfert de patients d'anticoagulants par voie parentérale à Xarelto®

Xarelto® doit être pris 0 à 2 heures avant l'administration prévue de la dose suivante de médicament parentéral héparine non fractionnée).

Transfert de patients avec Xarelto® à des anticoagulants parentéraux

Arrêtez de prendre Xarelto® et injectez la première dose d'anticoagulant par voie parentérale pendant l'utilisation prévue de la prochaine dose de Xarelto®.

Effets secondaires:

L'innocuité de Xarelto® a été évaluée dans quatre essais de phase III portant sur 6097 patients subissant une chirurgie orthopédique importante aux extrémités inférieures (endoprothèses totales de l'articulation du genou ou de la hanche) et 3997 patients hospitalisés pour des raisons médicales traités avec Xarelto® 10 mg pendant 39 jours. dans trois essais de phase III de la TEV impliquant 4556 patients prenant soit 15 mg de Xarelto® deux fois par jour pendant 3 semaines, suivis par la prise de 20 mg de médicament une fois par jour ou 20 mg une fois par jour, la durée du traitement étant de 21 mois.

En outre, dans deux essais de phase III portant sur 7750 patients, des données de sécurité ont été obtenues chez des patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire ayant reçu au moins une dose de Xarelto® pendant 41 mois, ainsi que chez 10225 patients atteints de SCA recevant au moins dose de 2,5 mg (deux fois par jour) ou 5 mg (deux fois par jour) de Xarelto® en plus de la thérapie avec l'acide acétylsalicylique ou l'acide acétylsalicylique avec le clopidogrel ou la ticlopidine, la durée du traitement va jusqu'à 31 meU gt;

Compte tenu du mécanisme d'action, l'utilisation de Xarelto® peut s'accompagner d'un risque accru de saignement latent ou évident de tous les organes et tissus pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Le risque de saignement peut augmenter chez les patients souffrant d'hypertension non contrôlée et / ou en association avec des médicaments qui affectent l'hémostase. Les symptômes, les symptômes et la gravité (y compris les issues fatales possibles) varient en fonction de la localisation, de la gravité ou de la durée du saignement et / ou de l'anémie.

Les complications hémorragiques peuvent se manifester par la faiblesse, la pâleur, le vertige, le mal de tête, la dyspnée et une augmentation du volume ou du choc du membre, qui ne peut pas être expliquée par d'autres causes. Dans certains cas, les symptômes de l'ischémie myocardique, tels que la douleur thoracique et l'angine de poitrine, sont le résultat d'une anémie.

Avec la réception de Xarelto®, il a été rapporté des complications connues dues à des saignements graves, tels que le syndrome de l'espace interfacial et l'insuffisance rénale. Par conséquent, lors de l'évaluation de l'état d'un patient recevant des anticoagulants, la possibilité d'hémorragie doit être envisagée.

Les données généralisées sur la fréquence des réactions indésirables enregistrées pour Xarelto® sont données ci-dessous. Dans les groupes séparés par la fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Selon la fréquence de survenue, des réactions indésirables très fréquentes (≥ 1/10), fréquentes (≥ 1/100 et <1/10), peu fréquentes (≥ 1/1000 et <1/100) et rares ont été identifiées (≥ 1 / 10000 et <1/1000).

Toutes les réactions indésirables survenues au cours de la période de traitement chez les patients ayant participé à des essais cliniques de phase III

Violations du système sanguin et lymphatique

Souvent: anémie (y compris les paramètres de laboratoire pertinents)

Rarement: thrombocytémie (y compris une numération plaquettaire élevée)^UNE

Maladie cardiaque

Rarement: tachycardie

Les violations de la part de l'organe de la vue

Souvent: hémorragie oculaire (y compris hémorragie de la conjonctive)

Troubles du système digestif

Souvent: saignement des gencives, saignements gastro-intestinaux (y compris saignements rectaux), douleurs dans la région du tractus gastro-intestinal, dyspepsie, nausées, constipation^UNE, diarrhée, vomissements^UNE

Peu fréquent: bouche sèche

Troubles du côté du foie

Peu fréquent: trouble de la fonction hépatique

Rarement: jaunisse

Troubles systémiques et réactions au site d'injection

Souvent: fièvre^UNE, œdème périphérique, diminution de la force musculaire totale et de la tonicité (y compris faiblesse, asthénie)

Rarement: détérioration du bien-être général (y compris le malaise)

Rarement: œdème local^UNE

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent: réactions allergiques, dermatite allergique

Blessures, empoisonnements et complications procédurales

Souvent: hémorragies après les procédures (y compris l'anémie postopératoire et les saignements de la plaie), hématome en excès avec une ecchymose

Peu fréquent: décharge d'une blessure^UNE

Rarement: pseudoanévrysme vasculaire^DE

Résultats de recherche

Souvent: augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques"

Peu fréquent: augmentation de la concentration de bilirubine, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline^UNE, augmentation de l'activité LDH^UNE, augmentation de l'activité lipase^UNE, augmentation de l'activité de l'amylase^UNE, une augmentation de l'activité GGT^UNE

Rarement: augmentation de la concentration de bilirubine conjuguée (avec ou sans augmentation concomitante de l'activité de l'ALT)

Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Souvent: douleurs dans les membres^UNE

Peu fréquents: hémarthrose

Rarement: une hémorragie dans les muscles

Les perturbations du système nerveux

Souvent: vertiges, maux de tête

Peu fréquent: hémorragie intracérébrale et intracrânienne, évanouissement à court terme

Troubles des reins et des voies urinaires

Souvent: saignement du tractus urogénital (y compris une hématurie et une ménorragie)^À), insuffisance rénale (y compris augmentation des taux de créatinine, augmentation des taux d'urée) ^UNE

Perturbations des voies respiratoires

Souvent: épistaxis, hémoptysie

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: démangeaisons (y compris des cas rares de démangeaisons généralisées), éruptions cutanées, ecchymoses, hémorragies cutanées et sous-cutanées

Rarement: urticaire

Troubles vasculaires

Souvent: réduction marquée de la pression artérielle, hématome

^UNE ont été observés après de grandes opérations orthopédiques

^À enregistré avec le traitement de TEV comme très fréquent chez les femmes de moins de 55 ans

^DE ont été enregistrés comme rares dans la prévention de la mort subite et de l'infarctus du myocarde chez les patients après un syndrome coronarien aigu (après des interventions percutanées).

Au cours de la surveillance post-enregistrement, des cas de réactions indésirables listés ci-dessous ont été rapportés, dont le développement avait un lien temporaire avec l'administration de Xarelto®. Il n'est pas possible d'évaluer la fréquence de survenue de telles réactions indésirables dans le cadre du suivi post-enregistrement.

Système immunitaire affaibli: angioedème, œdème allergique. Dans le cadre des essais cliniques de phase III (ECR), ces effets indésirables ont été considérés comme peu fréquents (> 1/1000 à <1/100).

Perturbations du foie: cholestase, hépatite (y compris les lésions hépatocellulaires). Dans le cadre de RCT Phase III, de tels effets indésirables ont été considérés comme rares (> 1/10 000 à <1/1 000).

Troubles du système sanguin et lymphatique: thrombocytopénie. Dans le contexte de la phase III de l'ECR, de tels effets indésirables ont été considérés comme peu fréquents (> 1/1000 à <1/100).

Les violations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: la fréquence est inconnue - le syndrome d'augmentation de la pression sous-fasciale (compartiment-syndrome) en raison d'une hémorragie dans les muscles.

Troubles des reins et des voies urinaires: la fréquence est inconnue - insuffisance rénale / insuffisance rénale aiguë due à un saignement, conduisant à une hypoperfusion rénale.

Surdosage:

Il a été rapporté que de rares cas de surdosage jusqu'à 600 mg sans complications sous la forme de saignements ou d'autres réactions indésirables. En raison d'une absorption limitée, un effet de saturation est attendu sans augmentation supplémentaire de la teneur moyenne en rivaroxaban dans le plasma à des doses hyperthermiques de 50 mg ou plus.

L'antivotype spécifique du rivaroxaban est inconnu.

En cas de surdosage, pour réduire l'absorption du rivaroxaban, Charbon actif.

Compte tenu de la liaison intense aux protéines plasmatiques, on s'attend à ce que rivaroxaban ne sera pas affiché pendant la dialyse.

Si des complications surviennent sous forme de saignement, la procédure suivante doit être reportée ou le traitement doit être annulé, selon la situation. La demi-vie du rivaroxaban est d'environ 5-13 heures (voir rubrique "Pharmacocinétique"). Le traitement doit être choisi individuellement, en fonction de la gravité et de la localisation du saignement.

Si nécessaire, un traitement symptomatique approprié peut être utilisé, par exemple, compression mécanique (par exemple, en cas de saignement nasal sévère), hémostase chirurgicale avec contrôle hémorragique, réhydratation et soutien hémodynamique, produits sanguins (masse érythrocytaire ou plasma frais congelé, en fonction de l'anémie concomitante ou de la coagulopathie) ou des plaquettes.

Si les mesures ci-dessus ne conduisent pas à l'élimination des saignements, un procoagulant spécifique, par exemple un concentré de complexe prothrombique, un concentré de complexe prothrombique activé ou un facteur VIIa recombinant (rfVIIa) peut être attribué.

Cependant, à ce jour, l'expérience de l'utilisation de ces médicaments dans le traitement des patients recevant rivaroxaban, est très limité.

Attendu que Sulfate de protamine et la vitamine K n'affectera pas l'activité anticoagulante du rivaroxaban.

L'expérience avec l'acide tranexamique est limitée et il n'y a aucune expérience avec l'acide aminocaproïque et l'aprotinine chez les patients recevant Xarelto®. Justification scientifique de l'opportunité ou de l'expérience de l'utilisation d'un médicament hémostatique systémique desmopressine les patients recevant Xarelto® sont absents.

Interaction:

Interactions pharmacocinétiques

L'élimination du rivaroxaban est principalement médiée par le métabolisme du foie par le système du cytochrome P450 (CYP3A4, CYP2J2) et par l'excrétion rénale de la substance médicamenteuse inchangée par les systèmes P-gp / Bcrp (protéine de résistance au cancer du sein) (voir la section "Pharmacocinétique").

Le rivaroxaban n'inhibe ni n'induit l'isoenzyme CYP3A4 et d'autres isoformes importantes du cytochrome.

L'application simultanée de rivaroxaban et d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine peut entraîner une diminution de la clairance rénale et hépatique et ainsi augmenter significativement l'impact systémique.

L'utilisation combinée du rivaroxaban et du kétoconazole antifongique azole (400 mg une fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, a entraîné une augmentation de 2,6 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de la moyenne. C_maxrivaroxaban 1,7 fois, ce qui était accompagné d'une augmentation significative des effets pharmacodynamiques du médicament.

L'administration simultanée de rivaroxaban et d'inhibiteur de protéase du ritonavir ritonavir (600 mg deux fois par jour), un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, a entraîné une augmentation de 2,5 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de la moyenne. C_max rivaroxaban 1,6 fois, ce qui s'est accompagné d'une augmentation significative des effets pharmacodynamiques du médicament.

Concernant rivaroxaban n'est pas recommandé chez les patients recevant un traitement systémique avec des agents azolés antifongiques ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (voir la section «Attention»).

Il est attendu que d'autres médicaments qui inhibent fortement l'une des voies d'élimination du rivaroxaban - impliquant le CYP3A4 ou la P-glycoprotéine - augmenteront la concentration de rivaroxaban dans le plasma à des valeurs moins significatives.

La clarithromycine (500 mg deux fois par jour), supprimant fortement l'isoenzyme CYP3A4 et supprimant modérément la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation des valeurs de l'ASC de 1,5 fois et C_maxrivaroxaban 1,4 fois. Cette augmentation est de l'ordre de la variabilité normale de l'ASC et C_max et est considéré comme cliniquement insignifiant.

L'érythromycine (500 mg 3 fois par jour), supprimant modérément l'isoenzyme CYP3A4 et la P-glycoprotéine, a provoqué une augmentation de l'ASC et C_max rivaroxaban en 1,3 fois. Cette augmentation est de l'ordre de la variabilité normale de l'AUC et C_max et est considéré comme cliniquement insignifiant.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤80-50 ml / min) l'érythromycine (500 mg 3 fois par jour) a entraîné une augmentation de l'ASC du rivaroxaban 1,8 fois C_max dans 1,6 fois en comparaison avec les patients avec la fonction normale des reins ne recevant pas le traitement concomitant. Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50-30 ml / min) l'érythromycine augmenté les valeurs de l'ASC du rivaroxaban 2,0 fois et C_max dans 1,6 fois en comparaison avec les patients avec la fonction normale des reins ne recevant pas le traitement concomitant (voir la section "avec prudence").

Le fluconazole (400 mg une fois par jour), supprimant modérément l'isoenzyme CYP3A4, a provoqué une augmentation des valeurs de l'ASC de 1,4 fois et C_max rivaroxaban en 1,3 fois. Cette augmentation est de l'ordre de la variabilité normale de l'AUC et C_max et est considéré comme cliniquement insignifiant.

Éviter l'application simultanée de rivaroxaban avec la dronédarone en raison de données cliniques limitées sur l'utilisation conjointe.

L'administration conjointe de rivaroxaban et de rifampicine, qui est un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, a entraîné une diminution de l'ASC moyenne du rivaroxaban d'environ 50% et une diminution parallèle de ses effets pharmacodynamiques. L'utilisation combinée du rivaroxaban avec d'autres inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou préparations de millepertuis) peut également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rivaroxaban. La réduction des concentrations de rivaroxaban dans le plasma est cliniquement non significative.

Interactions pharmacodynamiques

Après l'administration concomitante d'énoxaparine sodique (dose unique de 40 mg) et de rivaroxaban (dose unique de 10 mg), un effet de sommation a été observé pour l'activité anti-facteur Xa, sans effets additionnels de sommation sur les tests de coagulation sanguine (prothrombine temps, aTTV). L'énoxaparine n'a pas modifié la pharmacocinétique du rivaroxaban.

Après l'administration concomitante de rivaroxaban à la dose de 15 mg et de naproxène à 500 mg, on n'a pas observé de prolongation cliniquement significative du temps de saignement. Néanmoins, chez les individus, une réponse pharmacodynamique plus prononcée est possible.

Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre le rivaroxaban à la dose de 15 mg et le clopidogrel (dose de choc de 300 mg suivie de doses d'entretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été observée chez certains patients. sélectine ou récepteur GPIIb / IIIa.

Transfert de patients de la warfarine (INR 2.0 à 3.0) à rivaroxaban (20 mg) ou avec du rivaroxaban (20 mg) warfarine (INR 2.0 à 3.0) était accompagnée d'une augmentation plus qu'additive du temps de prothrombine / INR (Neoplastin) (dans certains cas jusqu'à 12), alors que les effets des modifications du TCA, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène ) étaient additives.

Pour évaluer les effets pharmacodynamiques de Xarelto® pendant la période de transition, une analyse de l'activité du facteur anti-Xa, PiCT et HepTest peut être effectuée si les indices déterminés dans leur évolution n'ont pas été affectés warfarine.

Dès le 4ème jour après le retrait de la warfarine, toutes les analyses (y compris PV, aCTT, inhibition de l'activité du facteur Xa et EPT) reflètent exclusivement l'effet Xarelto® (voir la section «Application et posologie»).

Pour évaluer les effets pharmacodynamiques de la warfarine pendant la période de transition, la mesure de l'INR mesurée au moment de Cmin rivaroxaban (24 heures après la prise du rivaroxaban) peut être utilisée, car à ce moment l'effet du rivaroxaban sur les résultats de l'analyse est minime.

L'interaction pharmacocinétique entre la warfarine et Xarelto® n'a pas été détectée.

L'interaction médicamenteuse de Xarelto® avec un antagoniste de la vitamine K (AVK) avec la phénindione n'a pas été étudiée. Il est recommandé d'éviter autant que possible le transfert des patients du traitement par Xarelto vers le traitement par AVK avec la phénindione et inversement.

Il y a une expérience limitée dans le transfert de patients sous traitement par AVK avec acénocoumarol à Xarelto®.

S'il est nécessaire de transférer un patient de la thérapie Xarelto à la thérapie AVK avec la phénindione ou l'acénocoumarol, des précautions particulières doivent être prises, un suivi quotidien de l'action pharmacodynamique des médicaments (INR, temps de prothrombine) doit être effectué immédiatement avant la dose suivante. Xarelto®.

S'il y a un besoin de transférer un patient de la thérapie AVK avec de la phénindione ou de l'acénocoumarol à la thérapie Xarelto®, des précautions particulières doivent être prises, le contrôle de l'action pharmacodynamique des médicaments n'est pas requis.

Utilisation concomitante d'autres médicaments

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée avec l'utilisation simultanée du rivaroxaban avec le midazolam (substrat CYP3A4), la digoxine (substrat de la glycoprotéine P) ou l'atorvastatine (substrat CYP3A4 et P-gp).

L'interaction cliniquement significative avec la nourriture n'a pas été notée.

Incompatibilité

Inconnu

Effet sur les paramètres de laboratoire

L'effet sur les résultats des échantillons sur les paramètres de coagulation (temps de prothrombine, aHTB, HepTest) correspond à ce qui est attendu, en tenant compte du mécanisme d'action de Xarelto®.

Instructions spéciales:

L'utilisation de Xarelto® n'est pas recommandée chez les patients recevant un traitement systémique concomitant avec des agents antifongiques azolés (p. Ex. Le kétoconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (p. Ex. Le ritonavir). Ces médicaments sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. Ainsi, ces médicaments peuvent augmenter la concentration de rivaroxaban dans le plasma sanguin à des valeurs cliniquement significatives (2,6 fois en moyenne), ce qui peut augmenter le risque de saignement.

Cependant, un médicament antifongique azole fluconazole, un inhibiteur modéré du CYP3A4, a un effet moins prononcé sur l'exposition au rivaroxaban et peut être utilisé simultanément avec celui-ci (voir «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction»).

Xarelto® doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (QC 49-30 ml / min) recevant des médicaments concomitants pouvant entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de rivaroxaban (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml / min), la concentration de rivaroxaban dans le plasma peut être significativement augmentée (1,6 fois en moyenne), ce qui peut entraîner un risque accru de saignement. En raison de la maladie sous-jacente, ces patients présentent un risque accru de saignement et de thrombose (voir «Attention»).

En raison de la quantité limitée de données cliniques, Xarelto ® doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de CQ 29-15 ml / min.

Les données cliniques sur l'utilisation du rivaroxaban chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CQ <15 mL / min) ne sont pas disponibles. Par conséquent, l'utilisation de Xarelto® chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubrique «Posologie et administration», «Pharmacocinétique», «Pharmacodynamique»).

Les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère ou un risque accru de saignement, ainsi que les patients recevant un traitement systémique concomitant avec des antifongiques azolés ou des inhibiteurs de la protéase du VIH, doivent être soigneusement surveillés afin de détecter tout signe de saignement après le début du traitement.

L'utilisation de Xarelto® dans les interventions chirurgicales pour la fracture du fémur proximal n'a pas été étudiée dans des essais cliniques interventionnels. Des données cliniques limitées ont été obtenues dans des études observationnelles chez des patients subissant des interventions chirurgicales pour des fractures des membres inférieurs, y compris des fractures du fémur proximal.

Xarelto®, comme les autres agents antithrombotiques, doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de saignement, notamment:

- les patients présentant une tendance congénitale ou acquise à saigner;

- les patients présentant une hypertension artérielle sévère non contrôlée;

- les patients présentant un ulcère peptique et un ulcère duodénal au stade de l'exacerbation;

- les patients qui ont récemment subi un ulcère gastrique et un ulcère duodénal;

- les patients atteints de rétinopathie vasculaire;

- les patients ayant récemment subi une hémorragie intracrânienne ou intracérébrale;

- les patients présentant une pathologie des vaisseaux du cerveau ou de la moelle épinière;

- les patients qui ont récemment subi une chirurgie du cerveau, de la moelle épinière ou des yeux;

- Patients avec une bronchectasie ou une hémorragie pulmonaire dans l'anamnèse.

Des précautions doivent être prises si le patient reçoit simultanément des médicaments qui affectent l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ou d'autres médicaments antithrombotiques.

Les patients présentant un risque d'ulcère gastrique et d'ulcère duodénal 12 peuvent recevoir un traitement préventif approprié.

Avec une diminution inexplicable de l'hémoglobine ou de la tension artérielle, vous devez rechercher une source de saignement.

En ce qui concerne le traitement par le rivaroxaban, l'allongement de l'intervalle QT n'a pas été observé.

Lors de la réalisation d'une ponction lombaire et d'une anesthésie péridurale / rachidienne chez des patients recevant des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire pour la prévention des complications thromboemboliques, il existe un risque de développer un hématome péridural ou rachidien pouvant entraîner une paralysie prolongée. Le risque de ces événements est encore accru par l'utilisation de cathéters permanents ou l'utilisation concomitante de médicaments qui affectent l'hémostase. Un traumatisme dans l'exécution d'une ponction péridurale ou spinale ou d'une ponction répétée peut également augmenter le risque. Les patients doivent être surveillés afin d'identifier les signes ou les symptômes de troubles neurologiques (p. Ex. Engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonction de l'intestin ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont détectés, un diagnostic et un traitement d'urgence sont nécessaires. Le médecin doit comparer les avantages et les risques potentiels avant d'effectuer une chirurgie rachidienne, de recevoir des anticoagulants ou de se préparer à recevoir des anticoagulants pour la prévention de la thrombose. Afin de réduire le risque potentiel de saignement associé à l'utilisation concomitante du rivaroxaban et de l'anesthésie péridurale / rachidienne ou de la ponction lombaire, il convient de prendre en compte le profil pharmacocinétique du rivaroxaban. Il est préférable d'installer ou de retirer le cathéter épidural ou la ponction lombaire lorsque l'effet anticoagulant du rivaroxaban est jugé faible. Le cathéter péridural est retiré au plus tôt 18 heures après l'administration de la dernière dose de Xarelto®. Xarelto® ne doit pas être prescrit plus de 6 heures après le retrait du cathéter péridural. En cas de ponction traumatique, le rendez-vous de Xarelto® doit être reporté de 24 heures.

Si une intervention invasive ou une intervention chirurgicale est nécessaire, Xarelto® doit être arrêté au moins 24 heures avant l'intervention, si possible, et sur la base d'un rapport médical.

Si la procédure ne peut pas être reportée, un risque accru de saignement doit être évalué par rapport à la nécessité d'une intervention urgente.

Admission Xarelto® doit être repris après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, sous réserve de la disponibilité d'indicateurs cliniques appropriés et d'une hémostase adéquate (voir rubrique "Propriétés pharmacologiques / Métabolisme et excrétion").

Données de sécurité issues d'études précliniques

À l'exception des effets associés à l'intensification de l'action pharmacologique (saignement), aucun risque humain spécifique n'a été détecté dans l'analyse des données précliniques obtenues dans des études d'innocuité pharmacologique.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Lors de l'utilisation de Xarelto®, il y a eu des cas d'évanouissement et d'étourdissements (voir la section «Effet secondaire»). Les patients qui éprouvent ces réactions défavorables ne devraient pas conduire des véhicules et travailler avec des machines en mouvement.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés 10 mg.

Emballage:

En production chez Bayer AG, Allemagne:

Pour 5 ou 10 comprimés par ampoule de Al / PP ou Al / PVC-PVDC.1 blister avec 5 comprimés, 1, 3 ou 10 blisters avec 10 comprimés dans une boîte en carton avec les instructions d'utilisation.

Dans la production de Bayer Helskar Manufakchuring Srl, Italie:

Pour 10 comprimés dans des blisters de Al / PP ou Al / PVC-PVDC.

Pour 3 ou 10 blisters avec 10 comprimés dans une boîte en carton, avec les instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-009820/09

Date d'enregistrement:03.12.2009 / 31.10.2017

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Bayer AGBayer AG Allemagne

Fabricant: & nbsp

BAYER, AG Allemagne

BAYER HealthCare Manufacturing, S.r.L. Italie

Représentation: & nbspBAYER, AOBAYER, AO

Date de mise à jour de l'information: & nbsp05.02.2018

Instructions illustrées

Instructions

Xarelto® (Xarelto®)