Zaltrap® (Zaltrap®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeAfleiberceptAfleibercept
Médicaments similairesDévoiler
  • Zaltrap®
    Solution d / infusion dans / dans 
    Sanofi-Aventis France     France
  • Eilea®
    Solution c / cavité 
    Bayer AG     Allemagne
    • Forme de dosage: & nbspconcentrer pour solution pour perfusion
    Composition:

    Dans 1 ml de solution à diluer pour perfusion contient:

    substance active: l'aflibercept - 25,00 mg;

    Excipients: dihydrogénophosphate de sodium monohydraté 0,5774 mg, hydrogénophosphate de sodium heptahydraté 0,2188 mg, acide citrique monohydraté 0,0444 mg citrate de sodium dihydraté 1,4088 mg chlorure de sodium 5,84 mg acide chlorhydrique 0,1 M 0,1 M ou solution d'hydroxyde de sodium 0,1 M à pH 5,9-6,5, saccharose - 200,00 mg, polysorbate 20 - 1,00 mg, eau pour injection jusqu'à 1 ml.

    La description:Liquide transparent incolore ou jaune clair.
    Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral.
    ATX: & nbsp

    L.01.X.X   Autres agents antinéoplasiques

    L.01.X.X.44   Afleibercept

    Pharmacodynamique:

    L'Aflicibercept est une protéine de fusion recombinante, consistant à VEGF (facteurs de croissance vasculaire endothéliale) parties des domaines extracellulaires du récepteur VEGF 1 et le récepteur VEGF 2, connecté au domaine Fc (fragment d'une immunoglobuline cristallisable) g1 (IgGl) droits.

    Aflicibercept est produit en utilisant la technologie de l'ADN recombinant en utilisant le système d'expression des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) K-1. Afleibercept est une glycoprotéine chimérique ayant une masse moléculaire de 97 kDa, la glycosylation de la protéine ajoute 15% au poids moléculaire total, ce qui donne un poids moléculaire total de 115 kDa d'aflibercept.

    Facteur de croissance vasculaire endothélial A (VEGF-UNE), facteur de croissance vasculaire endothélial B (VEGF-B) et facteur de croissance placentaire (P1GF) faire référence à VEGF-famille de facteurs angiogéniques pouvant agir comme des facteurs mitogènes, chimiotactiques et perméabilisants vasculaires forts pour les cellules endothéliales. Acte VEGF-UNE est réalisée à travers deux récepteurs tyrosine kinases - VEGFR-1 et VEGFR-2, situé à la surface des cellules endothéliales. P1GF et VEGF-B se lier uniquement au récepteur tyrosine kinase VEGFR-1, qui, en plus d'être à la surface des cellules endothéliales, est également présent à la surface des leucocytes. Activation excessive de ces récepteurs VEGF-UNE peut entraîner une néovascularisation pathologique et une augmentation de la perméabilité vasculaire. P1GF concerne également le développement de la néovascularisation pathologique et l'infiltration de la tumeur par des cellules inflammatoires.

    L'aflibercept agit comme un "récepteur-piège" soluble, qui se lie à VEGF-UNE avec une plus grande affinité que les récepteurs natifs VEGF-UNE, En outre, il se lie également à des ligands apparentés VEGF-B et P1GF. Aflibercept se lie à l'humain VEGF-UNE, VEGF-B et P1GF avec la formation de complexes inertes stables qui ne possèdent pas d'activité biologique. Agissant comme un "piège" pour les ligands, aflibercept empêche la liaison des ligands endogènes à leurs récepteurs correspondants, et bloque ainsi la signalisation à travers ces récepteurs.

    Aflibercept inhibe l'activation du récepteur VEGF et la prolifération des cellules endothéliales, supprimant ainsi la formation de nouveaux vaisseaux fournissant des tumeurs avec de l'oxygène et des nutriments.

    Aflibercept est associé à VEGF-UNE (constante de dissociation d'équilibre (Cd) - 0,5 pmol pour VEGF-UNE165 et 0,36 pmol pour VEGF-UNE121), de P1GF droits (CD 39 pmol pour P1GF-2), de VEGF-B droits (CD 1,92 pmol) pour former un complexe inerte stable qui n'a pas d'activité biologique pouvant être déterminée. L'utilisation de l'aflibercept chez des souris présentant des tumeurs xénotransplantées ou allogreffées a inhibé la croissance de divers types d'adénocarcinomes.

    Chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique, qui avaient déjà reçu une chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine (avec l'administration préalable de bevacizumab ou sans l'administration préalable de bevacizumab), un traitement chimiothérapeutique Zaltrap® /FOLFIRI [fluorouracile, irinotecan, folinate de calcium] démontrée augmentation statistiquement significative de l'espérance de vie par rapport au régime chimiothérapeutique FOLFIRI.

    Pharmacocinétique

    Absorption

    Dans des études précliniques menées sur des modèles tumoraux, des doses biologiquement actives d'afiberbertsept ont été corrélées avec les doses nécessaires pour créer des concentrations d'aflibercept circulant libre circulant dans le flux sanguin systémique, dépassant les concentrations circulantes dans le flux sanguin systémique de l'aflibercept, associées à VEGF. Les concentrations de circulation dans la circulation sanguine systémique associée à VEGF à augmenter son augmentation de dose jusqu'à la majorité des VEGF n'est pas connecté.Une nouvelle augmentation de la dose d'aflibercept conduit à une augmentation dose-dépendante de la concentration d'aflibercept libre circulant dans la circulation systémique et seulement à une légère augmentation supplémentaire de la concentration de l'aflibercept. VEGF l'aflibercept.

    Chez les patients, Zaltrap® est administré à la dose de 4 mg / kg de poids corporel par voie intraveineuse toutes les 2 semaines pendant lesquelles il existe un excès de concentration d'aflibercept libre circulant au-dessus de la concentration d'aflibercept associée à VEGF.

    A la dose recommandée de 4 mg / kg de poids corporel, des concentrations bihebdomadaires d'aflibercept libre proches des concentrations d'équilibre ont été atteintes au cours du second cycle de traitement avec peu ou pas d'accumulation (facteur d'accumulation 1,2 à l'équilibre par rapport à l'aflibercept libre) à la première introduction).

    Distribution

    Le volume de distribution de l'aflibercept libre à l'état d'équilibre est de 8 litres.

    Métabolisme

    Comme aflibercept est une protéine, il n'y a pas eu de recherche sur son métabolisme. Attendu que aflibercept sera divisé en petits peptides et en acides aminés individuels.

    Élimination

    La circulation dans le flux sanguin systémique est libre aflibercept, est principalement associé à VEGF-famille avec la formation de complexes inactifs stables. On s'attend à ce que, comme d'autres grandes protéines associées à VEGF et libre aflibercept sera progressivement éliminé du flux sanguin systémique en raison d'autres mécanismes biologiques, tels que le catabolisme protéolytique.

    À des doses supérieures à 2 mg / kg, la clairance de l'afiberbertsept libre était de 1,0 L / jour avec une demi-vie terminale de 6 jours.

    Les protéines de haut poids moléculaire ne sont pas excrétées par les reins, de sorte que l'excrétion rénale de l'aflibercept devrait être minime.

    Linéarité / non-linéarité de l'élimination

    En relation avec la liaison cible de l'aflibercept avec sa "cible" (endogène VEGF), gratuit aflibercept à des doses inférieures à 2 mg / kg ont montré une diminution rapide (non linéaire) de sa concentration dans la circulation sanguine systémique, apparemment associée à sa forte affinité de liaison à endogène VEGF. Dans l'intervalle de dose de 2 à 9 mg / kg, la clairance de l'aflibercept libre devient linéaire, apparemment en raison de mécanismes de clairance biologique insaturés tels que le catabolisme protéique.

    Groupes de patients spéciaux

    Enfants

    Le profil pharmacocinétique de l'aflibercept chez les enfants n'est pas établi.

    Patients âgés

    L'âge n'affecte pas la pharmacocinétique de l'aflibercept.

    Identité de genre

    Malgré les différences dans l'élimination de l'afiberceptse libre et le volume de distribution chez les hommes et les femmes, il n'y avait pas de différences liées au sexe dans son exposition systémique lorsqu'il est administré à une dose de 4 mg / kg de poids corporel.

    Indice de masse corporelle

    Le poids corporel a influencé la clairance de l'afiberbertsept libre et le volume de distribution. Ainsi, chez les patients pesant plus de 100 kg, l'exposition systémique à l'aflibercept a augmenté de 29%.

    Course

    La race et l'origine ethnique n'ont pas affecté la pharmacocinétique de l'aflibercept.

    Patients avec insuffisance hépatique

    Les études officielles sur l'utilisation de Zaltrap® chez les patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été menées.

    Chez les patients avec légère (la concentration de bilirubine totale dans le sang <1,5 VEN [limite supérieure de la norme] pour toutes les valeurs de l'activité de l'aspartate aminotransférase [ACTE] et signifie (la concentration de bilirubine totale dans le sang> 1,5-3 VEN à toutes les valeurs d'activité ACTE) l'insuffisance hépatique n'a pas révélé de changement dans la clairance de l'aflibercept. Il n'y a pas de données sur la pharmacocinétique de l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (concentration totale de bilirubine dans le sang> 3 X VGN pour toutes les valeurs d'activité ACTE).

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Les études officielles sur l'utilisation de Zaltrap® chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'ont pas été réalisées.

    Il n'y avait pas de différences dans l'exposition systémique (zone sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" [AUC]) afiberbertsept libre chez les patients atteints d'insuffisance rénale de divers degrés de sévérité avec l'utilisation de Zaltrap ® à une dose de 4 mg / kg de poids corporel.

    Les indications:

    Cancer colorectal métastatique (MCRC) (chez les patients adultes), résistant à la chimiothérapie contenant de l'oxaliplatine ou évoluant après son utilisation (préparation de Zaltrap® en association avec un schéma comprenant: irinotecan, fluorouracile, folinate de calcium (FOLFIRI)).

    Contre-indications

    - Hypersensibilité à l'aflibercept ou à l'un des adjuvants de Zaltrap®.

    - Saignement sévère.

    - Hypertension artérielle, non susceptible de correction médicamenteuse.

    - Insuffisance cardiaque chronique III-IV classe (selon la classification NYHA).

    - Insuffisance hépatique sévère (manque de données d'application).

    - Application ophtalmique ou introduction au vitré (en rapport avec les propriétés hyperosmotiques de la préparation Zaltrap®).

    - Grossesse.

    - Période d'allaitement

    - Les enfants et l'adolescence jusqu'à 18 ans (en raison de l'absence d'expérience suffisante d'utilisation).

    Contre-indications à l'utilisation de l'irinotécan, fluorouracile et folinate de calcium, voir les instructions pour leur utilisation.

    Soigneusement:

    - Degré sévère d'insuffisance rénale.

    - Hypertension artérielle.

    - Maladies cliniquement significatives du système cardiovasculaire (cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque chronique) je-II classe par classification NYHA).

    - Age des personnes âgées.

    - État général> 2 points sur l'échelle de notation pour évaluer l'état général du patient ECOG (Groupe mixte des oncologues de l'Est).

    Grossesse et allaitement:

    Grossesse

    Les données sur l'utilisation de l'aflibercept chez les femmes enceintes sont absentes. Des études menées chez l'animal ont révélé des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'aflibercept. Puisque l'angiogenèse est importante pour le développement de l'embryon, l'inhibition de l'angiogenèse avec l'administration de Zaltrap® peut entraîner des effets indésirables pour le développement de la grossesse. L'utilisation de Zaltrap® pendant la grossesse et chez les femmes pouvant être enceintes n'est pas recommandée.

    Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse pendant le traitement par Zaltrap® et elles doivent être informées du risque d'effets indésirables de Zaltrap® sur le fœtus.

    Les femmes en âge de procréer et les hommes fertiles devraient utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et, au moins, jusqu'à 6 mois après la dernière dose de traitement.

    Il existe une possibilité d'altération de la fertilité chez les hommes et les femmes au cours du traitement par l'aflibercept (d'après les données obtenues lors d'études menées sur des singes, chez les mâles et les femelles). aflibercept altération de la fertilité, complètement réversible après 8-18 semaines).

    Période d'allaitement

    Des études cliniques visant à évaluer l'effet de Zaltrap® sur la production de lait maternel, l'isolement de l'aflibercept dans le lait maternel et ses effets sur les nourrissons n'ont pas été menées.

    On ne sait pas si aflibercept Cependant, étant donné qu'il est impossible d'exclure la possibilité de pénétration de l'aflibercept dans le lait maternel, ainsi que la possibilité de développer des réactions indésirables graves provoquées par l'aflibercept chez les nourrissons, il est nécessaire de: abandonner l'allaitement ou ne pas utiliser Zaltrap® (en fonction de l'importance du médicament pour la mère).

    Dosage et administration:

    La préparation Zaltrap® est administrée en perfusion intraveineuse d'une heure avec l'administration subséquente d'un traitement chimiothérapeutique. FOLFIRI. La dose recommandée de Zaltrap®, utilisée en association avec des schémas chimiothérapeutiques FOLFIRI, est de 4 mg / kg de poids corporel.

    Schéma de chimiothérapie FOLFIRI:

    le premier jour du cycle - perfusion intraveineuse simultanée Yun cathéter d'irinotécan à la dose de 180 mg / m2 pendant 90 min et du folinate de calcium (racémates droitiers et gauchers) à la dose de 400 mg / m2 pendant 2 heures, suivi d'une administration intraveineuse (bolus) de fluorouracile à la dose de 400 mg / m2, suivie d'une perfusion intraveineuse continue de fluorouracile à la dose de 2 400 mg / m2 pour 46 heures.

    Les cycles de chimiothérapie sont répétés toutes les deux semaines.

    Le traitement par Zaltrap® doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou le développement d'une toxicité inacceptable.

    Recommandations pour corriger le schéma posologique / retarder le traitement

    Le traitement par Zaltrap® doit être arrêté:

    - avec le développement de saignements graves;

    - avec le développement de la perforation des parois du tractus gastro-intestinal (GIT);

    - quand une fistule est formée;

    - avec le développement de la crise hypertensive ou l'encéphalopathie hypertensive;

    - avec le développement de complications thromboemboliques artérielles;

    - avec le développement du syndrome néphrotique ou de la microangiopathie thrombotique;

    - avec le développement de réactions d'hypersensibilité sévères (y compris bronchospasme, dyspnée, angioedème, anaphylaxie);

    - lorsque la cicatrisation est endommagée, nécessitant une intervention médicale;

    - avec le développement du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible (SOSE), également connu sous le nom de leucoencéphalopathie postérieure réversible (BPCO).

    Au moins 4 semaines avant l'opération prévue, Zaltrap® doit être temporairement arrêté.

    Report de la chimiothérapie / FOLFIRI

    Neutropénie ou thrombocytopénie

    Application du régime chimiothérapeutique Zaltrap® /FOLFIRI devrait être reportée jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles dans le sang périphérique soit augmenté à> 1,5 x 109/ l et / ou le nombre de plaquettes dans le périphérique le sang n'augmente pas jusqu'à> 75 x 109/ l

    Réactions d'hypersensibilité légères ou modérées (y compris les rougeurs de la peau, les éruptions cutanées, l'urticaire et les démangeaisons)

    Il est nécessaire de suspendre temporairement le traitement jusqu'à l'arrêt de la réaction. Si nécessaire, des glucocorticostéroïdes et / ou des antihistaminiques peuvent être utilisés pour arrêter la réaction d'hypersensibilité.

    Dans les cycles suivants, la question de la prémédication avec des glucocorticostéroïdes et / ou

    antihistaminiques.

    Réactions d'hypersensibilité sévères (y compris bronchospasme, dyspnée, angio-œdème et anaphylaxie)

    L'utilisation du régime chimiothérapeutique Zaltrap® /FOLFIRI et conduire une thérapie visant à arrêter la réaction d'hypersensibilité.

    Report du traitement par Zaltrap® et correction de sa dose

    Augmentation de la pression artérielle

    Il est nécessaire de suspendre temporairement l'utilisation de Zaltrap ® jusqu'à la maîtrise de l'augmentation de la pression artérielle.

    Avec le développement répété d'une augmentation prononcée de la tension artérielle, l'utilisation du médicament doit être suspendue jusqu'à ce que le contrôle de l'augmentation de la tension artérielle soit atteint et que Zaltrap ® atteigne jusqu'à 2 mg / kg de poids corporel lors des cycles suivants.

    Protéinurie

    (voir la section "Instructions spéciales")

    Il est nécessaire de suspendre l'utilisation de Zaltrap ® en protéinurie> 2 g / jour, la reprise du traitement est possible après la réduction de la protéinurie à <2 g / jour.

    Avec le deuxième développement de protéinurie> 2 g / jour, l'utilisation de Zaltrap® doit être suspendue jusqu'à ce que la protéinurie <2 g / jour soit réduite, et dans les cycles suivants, elle soit réduite à 2 mg / kg de poids corporel.

    Correction des doses de chimiothérapie FOLFIRI lorsqu'il est utilisé avec Zaltrap ®

    Stomatite lourde et syndrome d'érythrodèse palmo-plantaire

    Il est nécessaire de réduire la dose de bolus et de perfusion de fluorouracile de 20%.

    Diarrhée sévère

    Il est nécessaire de réduire la dose d'irinotécan de 15-20%.

    Si une diarrhée sévère se développe à plusieurs reprises, le cycle suivant doit en outre réduire la dose de bolus et de perfusion de fluorouracile de 20%.

    Si la diarrhée sévère persiste avec une diminution des doses des deux médicaments, cesser l'utilisation FOLFIRI.

    Si nécessaire, un traitement avec des médicaments anti-diarrhéiques et une reconstitution des pertes de fluide et d'électrolyte peuvent être effectués.

    Neutropénie fébrile et septicémie neutropénique

    Dans les cycles suivants, la dose d'irinotécan doit être réduite de 15 à 20%.

    En cas de développement répété au cours des cycles suivants, le bolus et la perfusion de fluorouracile doivent être réduits de 20%.

    L'utilisation du facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) peut être envisagée.

    Pour plus d'informations sur la toxicité de l'irinotécan, du fluorouracile et du folinate de calcium, voir les instructions d'utilisation.

    Utilisation du médicament dans des groupes de patients spécifiques

    Enfants

    La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques ne sont pas établies.

    Patients âgés

    Les patients plus âgés ne sont pas tenus d'ajuster la dose de Zaltrap®.

    Patients avec insuffisance hépatique

    Des études officielles sur l'utilisation de Zaltrap® chez des patients insuffisance hépatique n'a pas été réalisée. Sur la base des données cliniques, l'exposition systémique de l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Des données cliniques suggèrent qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose d'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Des études officielles sur l'utilisation de Zaltrap® chez des patients altération de la fonction rénale n'a pas été effectuée. Sur la base des données cliniques, l'exposition systémique de l'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée était similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les données cliniques suggèrent qu'il n'est pas nécessaire de corriger la dose initiale d'aflibercept chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il y a très peu de données sur l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, donc lorsque l'utilisation du médicament chez ces patients devrait être prudent.

    Recommandations pour la préparation de solutions et leur introduction

    Le médicament doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux.

    N'administrez pas de concentré non dilué. Ne pas injecter par voie intraveineuse (ni rapide ni lente).

    La préparation Zaltrap® n'est pas destinée à l'administration intravitréenne.

    Comme avec toutes les préparations parentérales, une solution diluée de Zaltrap® doit être inspectée visuellement pour les particules non diluées ou la décoloration avant l'administration.

    Les solutions diluées de la préparation Zaltrap® doivent être administrées à l'aide de sets pour perfusions intraveineuses faites des matériaux suivants:

    - Chlorure de polyvinyle (PVC) contenant du phtalate de diéthylhexyle (DEHP);

    - le chlorure de polyvinyle, qui ne contient pas de DEHP, mais contient du trioctyltrimellitate (TOTM);

    - le polypropylène;

    - polyéthylène, recouvert de l'intérieur en PVC;

    - polyuréthane.

    Les sets pour les perfusions intraveineuses doivent contenir des filtres de polyéther sulfone ayant un diamètre de pores de 0,2 μm. N'utilisez pas de filtres en polyfluorure de vinylidène (PVDF) ou en nylon.

    En raison du manque d'études de compatibilité, Zaltrap® ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants, à l'exception de la solution de chlorure de sodium à 0,9% et de la solution de dextrose à 5%.

    Préparation de la solution pour perfusion et traitement du médicament

    Recommandations pour la manipulation sûre du médicament

    La solution pour perfusion de Zaltrap® doit être préparée par un professionnel de la santé dans des conditions aseptiques, en observant les procédures pour une manipulation sûre du médicament.

    Préparation d'une solution pour perfusions

    - N'utilisez pas le flacon avec le médicament s'il y a des particules non dissoutes dans la solution concentrée ou s'il y a un changement de couleur.

    - Utiliser des récipients d'infusion en PVC contenant du DEHP ou de la polyoléfine (sans PVC ni DEHP).

    - Seulement pour l'introduction de perfusion intraveineuse due à l'hyperosmolarité (1000 mOsm / kg) du concentré de Zaltrap®.

    - Le médicament n'est pas destiné à l'injection dans le vitré.

    - Le concentré Zaltrap ® doit être dilué. Extraire la quantité requise de concentré Zaltrap ® et diluer au volume requis de solution à 0,9% de chlorure de sodium pour injection ou de solution à 5% de dextrose pour injection. La concentration d'aflibercept dans la solution pour perfusion après dilution du concentré de la préparation Zaltrap® doit être comprise entre 0,6 et 8 mg / ml.

    - D'un point de vue microbiologique, la solution diluée de Zaltrap® doit être utilisée immédiatement, sa stabilité physique et chimique est maintenue jusqu'à 24 heures à une température de 2-8 ° C et jusqu'à 8 heures à 25 ° C.

    Recyclage

    Les flacons de Zaltrap® sont destinés à un usage unique. Toute quantité de produit non utilisé restant dans le flacon doit être éliminée conformément aux exigences en vigueur en Russie. Ne pas percer le flacon avec une aiguille une fois que l'aiguille a été insérée dans celui-ci.

    Effets secondaires:

    Les réactions indésirables les plus fréquentes (HP) (tous les degrés de gravité, avec une fréquence> 20%), observés au moins 2% plus souvent avec l'utilisation du schéma chimiothérapeutique Zaltrap ® /FOLFIRI, qu'avec l'utilisation d'un régime chimiothérapeutique FOLFIRI, étaient les suivants HP (par ordre décroissant d'incidence): leucopénie, diarrhée, neutropénie, protéinurie, activité accrue ACTE, stomatite, fatigue, thrombocytopénie, activité accrue de l'alanine aminotransférase (ALT), augmentation de la pression artérielle, perte de poids, diminution de l'appétit, saignements de nez, douleurs abdominales, dysphonie, augmentation de la créatininémie et céphalées.

    Le plus commun HP 3-4 degrés de gravité (avec une fréquence> 5%), observés au moins 2% plus souvent avec l'utilisation du régime chimiothérapeutique Zaltrap® / FOLFIRI en comparaison avec le régime chimiothérapeutique FOLFIRI, étaient les suivants HP (par ordre décroissant d'incidence): neutropénie, diarrhée, augmentation de la pression artérielle, leucopénie, stomatite, fatigue, protéinurie et asthénie.

    En général, l'arrêt du traitement en raison de la survenue d'événements indésirables (tous les degrés de gravité) a été observé chez 26,8% des patients recevant le traitement chimiothérapeutique Zaltrap® / FOLFIRI comparativement à 12,1% des patients qui ont reçu régime chimiothérapeutique FOLFIRI. Le plus commun réactions indésirables qui ont entraîné le refus du traitement chez> 1% des patients recevant le traitement chimiothérapeutique Zaltrap® / FOLFIRI, asthénie / fatigue, infections, diarrhée, déshydratation, augmentation de la pression artérielle, stomatite, complications thromboemboliques veineuses, neutropénie et protéinurie.

    La correction de la dose de Zaltrap® (réduction de la dose et / ou omission d'administration) a été réalisée dans 16,7% des cas. Des retards dans les cycles subséquents de traitement de plus de 7 jours ont été observés chez 59,7% des patients ayant reçu le traitement de chimiothérapie Zaltrap® / FOLFIRI comparativement à 42,6% des patients recevant un traitement chimiothérapeutique. FOLFIRI.

    Des décès d'autres causes, autres que la mort par progression de la maladie, observés dans les 30 jours suivant le dernier cycle du régime chimiothérapeutique étudié, ont été enregistrés chez 2,6% des patients recevant le traitement chimiothérapeutique Zaltrap® / FOLFIRI et 1,0% des patients recevant le régime chimiothérapeutique FOLFIRI. La cause du décès des patients ayant reçu un traitement chimiothérapeutique Zaltrap® /FOLFIRI, il y avait une infection (y compris une septicémie neutropénique) chez 4 patients; déshydratation chez 2 patients; hypovolémie chez 1 patient; encéphalopathie métabolique chez 1 patient; maladies respiratoires (insuffisance respiratoire aiguë, pneumonie par aspiration et embolie pulmonaire) chez 3 patients; troubles du tractus gastro-intestinal (saignement des ulcères duodénaux, inflammation du tractus gastro-intestinal, obstruction intestinale complète) chez 3 patients; issue fatale de causes inconnues chez 2 patients.

    Voici les HP et les anomalies de laboratoire observées chez les patients ayant reçu le traitement de chimiothérapie Zaltrap FOLFIRI avec leur division selon les classes système-organe conformément à la classification du dictionnaire médical pour l'activité normative-légale MedDRA. Soumis ci-dessous HP ont été définies comme des réactions cliniques indésirables ou des écarts par rapport à la norme des indicateurs de laboratoire, ayant une fréquence supérieure à 2% (pour HP de tous les degrés de gravité) dans le groupe de traitement avec aflibercept par rapport au groupe placebo dans une étude menée chez des patients atteints de MCRC. Intensité HP classé selon NCI CTC (Échelle d'évaluation des critères de toxicité courants de l'Institut national du cancer) version 3.0.

    Fréquence d'occurrence HP a été déterminé conformément à la classification OMS comme suit: très souvent:> 10%; souvent:> 1% - <10%; rarement:> 0,1% - <1%; rarement:> 0,01 %-<0,1 %; très rarement: <0,001%, fréquence inconnue - il n'est pas possible de déterminer la fréquence d'apparition en fonction des données disponibles.

    Maladies infectieuses et parasitaires

    Souvent: infection (tous les degrés de gravité), y compris les infections des voies urinaires, la rhinopharyngite de l'infection des voies respiratoires supérieures; pneumonie, infection sur le site d'insertion du cathéter; infections dentaires.

    Souvent: infections neutropéniques / septicémie (tous les degrés de gravité et> 3 degrés de gravité).

    Violations du système sanguin et lymphatique

    Souvent: leucopénie (tous les degrés de gravité et> 3 degrés de gravité); neutropénie, (tous les degrés de gravité et> 3 degrés de gravité); thrombocytopénie (tous les degrés de gravité).

    Souvent: neutropénie fébrile de tous les degrés de sévérité et> 3 degrés de sévérité; thrombocytopénie> 3 degrés de sévérité.

    Troubles du système immunitaire

    Souvent: réactions d'hypersensibilité (tous les degrés de gravité).

    Rarement: réactions d'hypersensibilité> 3 degrés de gravité.

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Souvent: diminution de l'appétit (tous les degrés de gravité).

    Souvent: déshydratation (tous les degrés de gravité et> 3 degrés de gravité); appétit diminué> 3 degrés de gravité.

    Les perturbations du système nerveux

    Souvent: mal de tête (tous les degrés de gravité).

    Souvent: maux de tête> 3 degrés de gravité.

    Rarement: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (BPCO).

    Troubles vasculaires

    Souvent: augmentation de la pression artérielle (tous les degrés de sévérité) (chez 54% des patients ayant eu une augmentation de la pression artérielle> 3 degrés de sévérité, l'augmentation de la TA s'est développée au cours des deux premiers cycles de traitement); saignement / hémorragie (tous les degrés de sévérité), avec le type d'hémorragie le plus fréquent était de petits saignements de nez (1-2 degrés de gravité).

    Souvent: complications thromboemboliques artérielles (ATEO) (telles que les troubles aigus de la circulation cérébrale, y compris les accidents ischémiques cérébraux transitoires, l'angine, le thrombus intracardiaque, l'infarctus du myocarde, la thromboembolie artérielle et la colite ischémique) (tous les degrés de sévérité); complications thromboemboliques veineuses (VTEO) (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) tous les degrés de gravité; saignement> 3 degrés de gravité, parfois mortelle, y compris saignement gastro-intestinal, hématurie, saignement après des procédures médicales.

    Fréquence inconnue: les patients recevant Zaltrap® ont reçu des rapports d'hémorragies intracrâniennes sévères et d'hémorragie / hémoptysie pulmonaire, y compris des décès.

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

    Souvent: essoufflement (tous les degrés de gravité), saignements de nez (tous les degrés de gravité), dysphonie (tous les degrés de gravité).

    Souvent: douleur dans l'oropharynx (tous les degrés de sévérité), rhinorrhée (rhinorrhée seulement 1-2 degrés de sévérité a été observée).

    Rarement: dyspnée> 3 degrés de sévérité, saignement de nez> 3 degrés de sévérité, dysphonie> 3 degrés de sévérité, douleur dans l'oropharynx> 3 degrés de sévérité.

    Troubles du tube digestif

    Souvent: Diarrhée (tous les degrés de gravité et> 3 degrés de gravité); stomatite (tous les degrés de sévérité et> 3 degrés de sévérité), douleurs abdominales (tous les degrés de sévérité), douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen (tous les degrés de gravité).

    Souvent: douleur abdominale> 3 degrés de gravité, douleur dans le haut de l'abdomen> 3 degrés de gravité; hémorroïdes (de tous les degrés de gravité); saignement du rectum (tous les degrés de gravité); douleur dans le rectum (tous les degrés de gravité); mal aux dents (tous degrés de gravité); stomatite aphteuse (tous les degrés de gravité); la formation de fistules (anale, intestinale, externe intestinale, colique-vaginale, intestinale) (tous les degrés de gravité).

    Rarement: formation de fistules gastro-intestinales> 3 degrés de gravité, perforation des parois du tractus gastro-intestinal de tous les degrés de sévérité et> 3 degrés de sévérité, y compris des perforations fatales de la paroi gastro-intestinale; saignement du rectum> 3 degrés de sévérité; stomatite aphteuse> 3 degrés de sévérité; douleur dans le rectum> 3 degrés de gravité.

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

    Souvent: syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (tous degrés de sévérité).

    Souvent: hyperpigmentation de la peau (tous les degrés de sévérité), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire> 3 degrés de sévérité.

    Troubles des reins et des voies urinaires

    Souvent: protéinurie (par des données cliniques et de laboratoire combinées) (tous les degrés de gravité), augmentant la concentration sérique de créatinine (tous les degrés de gravité).

    Souvent: protéinurie> 3 degrés de sévérité.

    Rarement: le syndrome néphrotique. Un patient présentant une protéinurie et une augmentation de la pression artérielle chez 611 patients traités par chimiothérapie Zaltrap® /FOLFIRI, a été diagnostiqué avec une microangiopathie thrombotique.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration

    Souvent: conditions asthéniques (tous les degrés de gravité); sensation de fatigue (tous les degrés de gravité et> 3 degrés de gravité).

    Souvent: états asthéniques (> 3 degrés de gravité).

    Rarement: violation de la cicatrisation (divergence des bords de la plaie, échec de l'anastomose) (tous les degrés de gravité et> 3 degrés de gravité).

    Données de laboratoire et instrumentales

    Souvent: activité accrue ACTE, ALT (tous les degrés de gravité), perte de poids (tous les degrés de gravité).

    Souvent: activité accrue ACTE, ALT> 3 degrés de gravité, perte de poids> 3 degrés de gravité.

    La fréquence HP dans des groupes de patients spéciaux

    Patients âgés

    Chez les patients âgés (> 65 ans), l'incidence de la diarrhée, des étourdissements, de l'asthénie, de la perte de poids et de la déshydratation était plus de 5% plus élevée que chez les patients plus jeunes. Les patients âgés devraient être étroitement surveillés pour le développement de la diarrhée et / ou la déshydratation possible.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère au moment du début de l'utilisation de Zaltrap®, l'incidence HP était comparable à celle chez les patients sans dysfonctionnement rénal au moment de l'application de Zaltrap®. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, l'apparition de HP pas de la part des reins dans son ensemble était comparable à celle chez les patients sans insuffisance rénale, sauf pour> 10% d'excès de la fréquence du développement de la déshydratation (tous les degrés de gravité).

    Immunogénicité

    Comme tous les autres médicaments à base de protéines, l'afiberbertsept présente un risque potentiel d'immunogénicité. En général, d'après les résultats de toutes les études cliniques oncologiques, aucun des patients n'avait un titre élevé d'anticorps contre l'aflibercept.

    Surdosage:

    Les informations sur l'innocuité de Zaltrap® à des doses supérieures à 7 mg / kg toutes les 2 semaines ou à 9 mg / kg une fois toutes les 3 semaines ne sont pas disponibles. Le plus commun HP, observé à ces régimes de dosage étaient similaires à HP, observé avec l'utilisation du médicament à des doses thérapeutiques.

    Il n'y a pas d'antidote spécifique pour Zaltrap ®. En cas de surdosage, les patients ont besoin d'un traitement d'entretien, en particulier de la surveillance et du traitement de l'hypertension artérielle et de la protéinurie. Le patient doit être sous surveillance médicale attentive afin d'identifier et de contrôler HP (voir la section "Effet secondaire").

    Interaction:

    Il n'y avait pas d'études officielles sur l'interaction médicamenteuse avec Zaltrap®.

    Dans des études comparatives, les concentrations d'aflibercept libre et lié en association avec d'autres médicaments étaient similaires à celles de l'aflibercept en monothérapie, ce qui indique que ces combinaisonsoxaliplatine, cisplatine, fluorouracile, irinotecan, docétaxel, pemetrexed, gemcitabine, et erlotinib) n'affectent pas la pharmacocinétique de l'aflibercept.

    À son tour, aflibercept n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'irinotécan, du fluorouracile, de l'oxaliplatine, du cisplatine, du docétaxel, du pemetrexed, de la gemcitabine et de l'erlotinib.

    Instructions spéciales:

    Avant de commencer le traitement et avant chaque nouveau cycle de traitement par l'aflibercept, il est recommandé d'effectuer un test sanguin général avec la définition de la formule leucocytaire. Le premier développement de neutropénie> 3 gravité devrait envisager l'utilisation thérapeutique de G-CSF, en outre, chez les patients qui ont un risque accru de développer des complications neutropéniques, l'introduction de G-CSF est recommandée pour la prévention de la neutropénie.

    Les patients doivent être sous observation constante pour les signes et les symptômes de saignements gastro-intestinaux et autres graves. Vous ne pouvez pas entrer aflibercept patients avec des saignements graves.

    Les patients doivent être surveillés pour les signes et symptômes de perforation de la paroi gastro-intestinale.Dans le cas de développement de la perforation des parois du tube digestif, le traitement par aflibercept doit être arrêté.

    Avec le développement de fistules, le traitement par aflibercept doit être interrompu.

    Pendant le traitement par l'aflibercept, il est recommandé de surveiller la pression artérielle toutes les deux semaines, y compris le contrôle de la pression artérielle avant l'administration d'aflibercept, ou plus souvent sur les indications cliniques pendant le traitement par l'aflibercept. En cas d'augmentation de la pression artérielle pendant le traitement par l'aflibercept, un traitement antihypertenseur approprié doit être utilisé et la pression artérielle doit être surveillée régulièrement. En cas d'augmentation excessive de la pression artérielle, le traitement par l'afibercept doit être arrêté jusqu'à ce que la pression artérielle tombe aux valeurs cibles, et dans les cycles suivants, la dose d'aflibercept doit être réduite à 2 mg / kg. Dans le cas d'une crise hypertensive ou d'une encéphalopathie hypertensive, l'administration du médicament aflibercept devrait être interrompu.

    Des précautions doivent être prises lors de l'administration de Zaltrap® à des patients présentant des pathologies cardiovasculaires cliniquement significatives, telles que la cardiopathie ischémique et l'insuffisance cardiaque. Études cliniques sur l'administration de Zaltrap® à des patients atteints d'insuffisance cardiaque III et IV de la classe fonctionnelle selon la classification NYHA sont absents.

    Si le patient développe ATEO, le traitement par aflibercept doit être arrêté.

    Avant chaque administration d'aflibercept, la protéinurie doit être déterminée à l'aide d'une bandelette indicatrice ou en déterminant le rapport protéine / créatinine dans l'urine pour détecter le développement ou l'augmentation de la protéinurie. Les patients ayant un rapport protéine / créatinine dans l'urine> 1 devraient déterminer la quantité de protéines dans l'urine quotidienne.

    Lors du développement d'un syndrome néphrotique ou d'une microangiopathie thrombotique, le traitement par aflibercept doit être arrêté.

    En cas de réaction d'hypersensibilité sévère (y compris bronchospasme, dyspnée, angio-œdème et anaphylaxie), arrêter le traitement et commencer le traitement approprié visant à arrêter ces réactions.

    Si une réaction d'hypersensibilité légère se développe aflibercept (y compris les rougeurs de la peau, les éruptions cutanées, l'urticaire et les démangeaisons) devraient temporairement suspendre le traitement jusqu'à ce que la réaction soit résolue. En cas de nécessité clinique, des glucocorticostéroïdes et / ou des antihistaminiques peuvent être utilisés pour arrêter ces réactions. Dans les cycles suivants, vous pouvez envisager une prémédication avec des glucocorticostéroïdes et / ou des antihistaminiques. Lors de la reprise du traitement des patients présentant des réactions d'hypersensibilité antérieures, des précautions doivent être prises, car certains patients ont présenté un développement répété de réactions d'hypersensibilité, malgré leur prévention, y compris l'utilisation de glucocorticostéroïdes.

    L'utilisation de l'aflibercept doit être suspendue pendant au moins 4 semaines après les interventions chirurgicales majeures et jusqu'à ce que la plaie chirurgicale complète guérisse. Pour les petites interventions chirurgicales, telles que l'installation d'un cathéter veineux central, la biopsie, l'extraction des dents, le traitement par aflibercept peut être démarré / repris après une cicatrisation complète de la plaie. Chez les patients présentant une altération de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale, l'utilisation d'aflibercept doit être interrompue.

    La MPOC peut se manifester par un changement de l'état mental, des crises d'épilepsie, des nausées, des vomissements, des maux de tête et des troubles visuels. Le diagnostic de MPOC est confirmé par un examen cérébral par IRM.

    Chez les patients atteints de BPCO, l'utilisation d'aflibercept doit être interrompue.

    Patients âgés

    Chez les patients âgés (> 65 ans), il existe un risque accru de diarrhée, d'étourdissements, d'asthénie, de perte de poids et de déshydratation. Afin de minimiser le risque, ces patients ont besoin d'une surveillance médicale attentive pour le dépistage précoce et le traitement des signes et des symptômes de la diarrhée et de la déshydratation.

    État général et maladies concomitantes

    Patients avec un indice de l'état général du patient> 2 points (sur une échelle d'évaluation à cinq points [0-4 points] ECOG [Eastern Joint Oncology Group]) ou présentant des comorbidités significatives peuvent présenter un risque plus élevé d'évolution clinique défavorable et nécessiter une surveillance médicale attentive pour la détection précoce de la détérioration clinique.

    Le médicament Zaltrap ® est une solution hyperosmotique, dont la composition est incompatible avec l'introduction dans l'espace intraoculaire. Zaltrap ® ne doit pas être administré dans le vitré.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Il n'y a pas eu d'études sur l'effet de Zaltrap® sur la capacité de conduire ou de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses. Si les patients développent des symptômes qui affectent leur vision et leur capacité à se concentrer, et ralentissent également les réactions psychomotrices, il faut conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses.

    Forme de libération / dosage:

    Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 25 mg / ml.

    Emballage:

    Pour 4 ml de la drogue dans une bouteille de verre incolore (type I), scellé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle avec un bouchon de sertissage en aluminium avec une bague de calage et un disque d'étanchéité. Pour 1 ou 3 bouteilles avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

    Pour 8 ml du médicament dans une bouteille de verre incolore (type I), scellé avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle avec un bouchon de sertissage en aluminium avec une bague de calage et un disque d'étanchéité. 1 bouteille avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

    Conditions de stockage:

    Conserver dans un endroit sombre à une température de 2 ° C à 8 ° C.

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:3 années.
    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-002534
    Date d'enregistrement:15.07.2014
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Sanofi-Aventis FranceSanofi-Aventis France France
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspSanofi Russie, JSCSanofi Russie, JSCRussie
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp15.07.2014
    Instructions illustrées
      Instructions
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