Angiakand - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Hilfsstoffe: vorverkleisterte Maisstärke - 20,3 mg Natriumcroscarmellose (Primelloza) - 3,5 mg, Lactosemonohydrat (Milchzucker) - 64,5 mg Magnesiumstearat - 0,7 mg, Povidon K30 - 3 mg.

Dosierung von 16 mg

1 Tablette enthält:

aktive Substanz: Candesartan Cilexetil 16 mg;

Hilfsstoffe: vorverkleisterte Maisstärke - 23,8 mg Natriumcroscarmellose (Primelloza) - 5 mg, Lactosemonohydrat (Milchzucker) - 90 mg Magnesiumstearat - 1 mg, Povidon K30 - 4,2 mg.

Die Dosierung von 32 mg

1 Tablette enthält:

aktive Substanz: Candesartan Cilexetil 32 mg;

Hilfsstoffeein: Mais vorgelatinierte Maisstärke - 27,5 mg, Croscarmellose-Natrium (Impellose) - 7 mg, Lactose-Monohydrat (Zucker Milch) - 126 mg, Magnesiumstearat -1,5 mg, Povidon-K30 - 6 mg.

Beschreibung:

Tabletten sind weiß oder fast weiß, rund, bikonvex.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Angiotensin-II-Rezeptorantagonist

ATX: & nbsp;

C.09.C.A.06 Candesartan

Pharmakodynamik:

Candesartan ist ein selektiver Antagonist des Angiotensin-II-Rezeptors Typ 1 (AT1-Rezeptoren), bildet eine starke Bindung mit ihnen, gefolgt von einer langsamen Dissoziation. Hat gefäßerweiternde, blutdrucksenkende und harntreibende Wirkung. Zeigt keine agonistischen Eigenschaften (hemmt nicht das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) und führt nicht zur Akkumulation von Bradykinin oder Substanz P, bindet nicht an Rezeptoren anderer Hormone, blockiert nicht die Ionenkanäle, die an der Regulation der kardiovaskulären Funktion beteiligt sind) . Als Folge der Blockierung der AT1-Rezeptoren von Angiotensin II tritt ein kompensatorischer dosisabhängiger Anstieg der Renin-Aktivität, Angiotensin I-Konzentration, Angiotensin II und eine Abnahme der Plasma-Aldosteron-Konzentration auf.

Arterieller Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung beruht auf einer Abnahme des gesamten peripheren Gefäßwiderstands (OPSS), ohne Auswirkung auf die Herzfrequenz (Herzfrequenz). Keine Fälle von schwerer arterieller Hypotonie nach Einnahme der ersten Dosis des Arzneimittels sowie des Syndroms von "Entzug" nach Absetzen der Therapie. Der Beginn der antihypertensiven Wirkung nach Einnahme der ersten Dosis entwickelt sich normalerweise innerhalb von 2 Stunden. Vor dem Hintergrund der anhaltenden Therapie mit dem Medikament in einer festen Dosis wird die maximale Blutdrucksenkung (BP) in der Regel innerhalb von 4 Wochen erreicht und bleibt während der gesamten Behandlung bestehen.

Candesartan erhöht den renalen Blutfluss und verändert oder erhöht nicht die Geschwindigkeit der glomerulären Filtration, während der vaskuläre Widerstand in der Niere und die Filtrationsfraktion reduziert werden.

Beeinflusst die Konzentration von Glukose und das Lipidprofil bei Patienten mit arterieller Hypertonie und Typ-2-Diabetes nicht. Bietet eine dosisabhängige gleichmäßige Abnahme des Blutdrucks.

Alter und Geschlecht haben keinen Einfluss auf die Wirksamkeit des Medikaments.

Chronische Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und einer unteren linksventrikulären Auswurffraktion von weniger als 40% trug die Candesartan - Verabreichung zu einer Reduktion der OPSS - und ODS - Werte bei Kapillardruck in den Lungen, erhöhte Renin-Aktivität und Angiotensin-II-Konzentration im Blutplasma sowie eine Abnahme der Aldosteron-Konzentration.

Pharmakokinetik:

Candesartan ist ein Prodrug zur oralen Verabreichung. Schnell (über Etherhydrolyse) wird in eine pharmakologisch aktive umgewandelt Candesartan. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan nach Einnahme einer Lösung von Candesartancilexetil beträgt etwa 40%. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablettenzubereitung im Vergleich zur oralen Lösung beträgt etwa 34%. Somit beträgt die berechnete absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenform etwa 14% und hängt nicht von der Zeit der Einnahme ab. Die maximale Konzentration (Cmah) im Blutserum ist nach 3-4 Stunden erreicht. Die Konzentration im Blutplasma steigt linear mit steigender Dosis im therapeutischen Intervall (bis zu 32 mg). Das Verteilungsvolumen beträgt 0,13 l / kg. Verbindung mit Blutplasmaproteinen - 99,8%.

Es wird leicht in der Leber metabolisiert (20-30%) unter Beteiligung von Cytochrom P450 Isoenzym CYP2C9 um ein inaktives Derivat zu bilden. Die endgültige Halbwertszeit (T1 / 2) beträgt 9 Stunden.Es sammelt sich nicht an. Die Gesamtclearance beträgt 0,37 ml / min / kg bei einer Nierenclearance von etwa 0,19 ml / min / kg. Es wird über die Nieren und mit Galle hauptsächlich in unveränderter Form, in einem unbedeutenden Ausmaß in Form eines Metaboliten ausgeschieden: durch Nieren (durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion) - 26% in Form von Candesartan und 7% - in der Form eines inaktiven Metaboliten mit Galle - 56% und 10%, beziehungsweise. Nach einer einmaligen Einnahme innerhalb von 72 Stunden werden mehr als 90% der Dosis entnommen.

Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) im Vergleich zu jungen Patienten um 50% bzw. 80% zunehmen. Die antihypertensive Wirkung und das Auftreten von Nebenwirkungen mit dem Medikament hängen jedoch nicht vom Alter der Patienten ab.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden Cmax und AUC Anstieg um 50% bzw. 70%, während T1 / 2 des Medikaments im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht ändert.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion Cmax und AUC Anstieg um 50% bzw. 110%, und T1 / 2 des Arzneimittels ist verdoppelt.

Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen ein Anstieg AUC auf 23%.

Indikationen:

Arterieller Hypertonie.

Chronische Herzinsuffizienz und eingeschränkte systolische Funktion des linken Ventrikels (Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion von weniger als 40%) als Zusatztherapie zu ACE-Hemmern (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) oder intoleranten ACE-Hemmern.

Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Candesartan oder andere Komponenten des Arzneimittels; Mangel an Lactase, Lactoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption; Schwangerschaft; Stillzeit; primärer Hyperaldosteronismus (Therapieresistenz); schwere Leberfunktionsstörung und / oder Cholestase; Alter bis 18 Jahre.

Vorsichtig:

Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml / min), bilaterale Stenose der Nierenarterien, Nierenarterienstenose einer Niere, nach einer Nierentransplantation in der Anamnese, hämodynamisch signifikante Stenose der Aorten- und Mitralklappe, zerebrovaskuläre Erkrankung , ischämische Herzkrankheit, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, vermindertes zirkulierendes Blutvolumen (BCC), Hyperkaliämie.

Schwangerschaft und Stillzeit:

In Tierversuchen wurde eine Nierenschädigung in der Embryonal- und Neugeborenenphase mit Candesartan identifiziert. Es wird angenommen, dass der Mechanismus der Schädigung auf die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zurückzuführen ist.

Im menschlichen Embryo beginnt sich im zweiten Schwangerschaftsdrittel das von der Entwicklung von RAAS abhängige Nierenblut-Versorgungsnetz zu bilden. So erhöht sich das Risiko für den Fetus mit Candesartan im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft. Arzneimittel, die eine direkte Wirkung auf RAAS haben, können bei der Anwendung des Arzneimittels im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft fötale Entwicklungsstörungen verursachen oder sich negativ auf das Neugeborene auswirken, bis zu einem tödlichen Ausgang.

Anhiakand sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung so schnell wie möglich abgebrochen werden. Es ist nicht bekannt, ob Candesartan in der Muttermilch. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen bei Kindern sollte Angiocand während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, unabhängig von der Nahrungsaufnahme, 1 Mal pro Tag.

Arterieller Hypertonie

Die empfohlene Anfangs- und Erhaltungsdosis beträgt 8 mg 1 Mal pro Tag. Patienten, die eine weitere Senkung des Blutdrucks benötigen, wird empfohlen, die Dosis auf 16 mg einmal täglich zu erhöhen. Die maximale Tagesdosis des Medikaments beträgt 32 mg einmal täglich.

Die maximale antihypertensive Wirkung tritt 4 Wochen nach Beginn der Behandlung auf.

Für den Fall, dass die Therapie mit dem Medikament Angiakand nicht zu einer Blutdrucksenkung auf das optimale Zielniveau führt, wird empfohlen, der Therapie ein Thiaziddiuretikum zuzusetzen.

Bei älteren Patienten Korrektur der Anfangsdosis ist nicht erforderlich.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (QC mehr als 30 ml / min) Ändern Sie nicht die Anfangsdosis des Arzneimittels.

Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (SC weniger als 30 ml / min) und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung: Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal pro Tag (möglicherweise unter Verwendung von Candesartan in einer anderen Freisetzungsform).

Chronische Herzinsuffizienz

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 4 mg einmal täglich (möglicherweise unter Verwendung von Candesartan in einer anderen Freisetzungsform).

Die Erhöhung der Dosis auf 32 mg einmal täglich oder bis zur maximal tolerierten Dosis erfolgt durch Verdoppelung im Abstand von mindestens 2 Wochen.

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- und / oder Leberfunktion Ändern Sie nicht die Anfangsdosis des Arzneimittels.

Angiocand kann in Verbindung mit anderen Arzneimitteln, die bei der Therapie von chronischer Herzinsuffizienz verwendet werden, zum Beispiel ACE-Hemmern, Betablockern, Diuretika und Herzglykosiden verwendet werden.

Nebenwirkungen:

Arterieller Hypertonie

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥1 / 100, <1/10):

Aus dem zentralen Nervensystem: Schwindel, Schwäche, Kopfschmerzen.

Vom Muskel-Skelett-System, Bindegewebe: Rückenschmerzen.

Andere: Infektionen der Atemwege.

Laborindikatoren: vermindertes Hämoglobin, Hyperkreatininämie, erhöhte Harnstoffkonzentration im Blut, Hyperkaliämie, Hyponatriämie, erhöhte Aktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT).

Chronische Herzinsuffizienz

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥1 / 100, <1/10):

Von der Seite des Herz-Kreislauf-Systems: deutliche Abnahme des Blutdrucks.

Von der Seite des Harnsystems: Beeinträchtigte Nierenfunktion.

LaboränderungenHyperkreatinämie, erhöhte Harnstoffkonzentration im Blut, Hyperkaliämie.

Während der Anwendung von Candesartan nach Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit - weniger als 1/10 000):

Von Seiten der Organe der Hämatopoese: Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose.

Laborindikatoren: Hyperkaliämie, Hyponatriämie.

Aus dem zentralen Nervensystem: Schwindel, Schwäche, Kopfschmerzen.

Aus dem Verdauungssystem: Übelkeit.

Aus der Leber und den Gallenwegen: erhöhte Aktivität von "Leber" Transaminasen, eine Verletzung der Leberfunktion oder Hepatitis.

Allergische Reaktionen: Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria.

Vom Muskel-Skelett-System, Bindegewebe: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie.

Von der Seite des Harnsystems: eingeschränkte Nierenfunktion, einschließlich akutem Nierenversagen bei prädisponierten Patienten.

Aus dem Atmungssystem: Husten.

Überdosis:

Symptome: deutliche Abnahme des Blutdrucks, Schwindel, Tachykardie.

Behandlung: symptomatisch, den Patienten auf den Rücken legen, die unteren Extremitäten über die Kopfhöhe heben, falls erforderlich - das Volumen des zirkulierenden Blutes (BCC) durch Infusion von 0,9% iger Natriumchloridlösung mit Sympathomimetika erhöhen. Hämodialyse ist unwirksam.

Interaktion:

Bei der kombinierten Anwendung von Candesartan mit Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol / Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedipin und Enalapril wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen festgestellt.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Lithiumpräparaten mit ACE-Hemmern wurde eine reversible Erhöhung der Lithiumkonzentration im Serum und die Entwicklung toxischer Reaktionen berichtet. Nebenwirkungen können bei Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten auftreten. Daher wird empfohlen, den Lithiumspiegel im Serum in Kombination mit diesen Medikamenten zu überwachen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2 (COX-2) -Hemmer und nichtselektiver NSAIDs, z. Acetylsalicylsäure, mehr als 3 g / Tag, kann die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan abnehmen. Wie im Fall von Inhibitoren ACE, gleichzeitiger Einsatz von Antagonisten von Angiotensin-II-Rezeptoren und NSAIDs erhöht das Risiko einer Nierenfunktionsstörung bis zur Entwicklung von Nierenversagen, die bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer Hyperkaliämie führt. Diese Kombination sollte besonders bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Alle Patienten sollten eine ausreichende Menge an Flüssigkeit erhalten. Es ist notwendig, die Nierenfunktion zu überwachen zu Beginn der Therapie und in der Zukunft.

Drogen, die RAAS beeinflussen, können die Konzentration von Harnstoff und Kreatinin im Blut bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie einer einzelnen Niere erhöhen.

Diuretika und andere Antihypertensiva erhöhen das Risiko für die Entwicklung einer arteriellen Hypotonie.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzstoffe und andere Arzneimittel, die den Kaliumspiegel im Serum erhöhen können (z. B. Heparin), erhöhen das Risiko einer Hyperkaliämie.

Candesartan wird in der Leber in einem unbedeutenden Ausmaß metabolisiert (Isoenzym CYP2C9) .Die durchgeführten Studien über die Interaktion zeigten nicht den Einfluss von Candesartan auf Isoenzyme CYP2C9 und CYP3EIN4. Die Wirkung auf andere Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems wurde nicht untersucht.

Spezielle Anweisungen:

Vor und während der Behandlung ist es notwendig, Blutdruck, Nierenfunktion (Kreatinin im Blutplasma), Kalium, Lithium im Blutserum (bei kombinierter Anwendung von Medikamenten) zu überwachen.

Arterielle Hypotonie

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz auf dem Hintergrund der Therapie mit dem Medikament kann Angiakand arterielle Hypotonie entwickeln. Wie bei der Verwendung anderer Arzneimittel, die RAAS beeinflussen, kann die Ursache für die Entwicklung einer arteriellen Hypotonie bei Patienten mit Hypertonie eine Abnahme des BZK sein, wie es bei Patienten beobachtet wurde, die hohe Dosen von Diuretika erhielten. Daher sollte zu Beginn der Therapie auf eine Hypovolämie geachtet werden.

Stenose der Nierenarterie

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der einzelnen Nierenarterien können Arzneimittel, die RAAS beeinflussen, insbesondere ACE-Hemmer, eine Erhöhung der Konzentration von Harnstoff und Kreatinin im Serum verursachen. Ähnliche Effekte können bei der Ernennung von Angiotensin erwartet werden II-Rezeptorantagonisten.

Nierentransplantation

Daten zur Anwendung von Candesartan bei Patienten, die kürzlich eine Nierentransplantation erhalten haben, sind nicht verfügbar.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Vor dem Hintergrund der Therapie mit dem Medikament Angiakand, wie bei der Verwendung anderer Medikamente, die RAAS unterdrücken, kann bei einigen Patienten eine Nierenfunktionsstörung auftreten. Bei der Anwendung des Arzneimittels Angiakand bei Patienten mit arterieller Hypertonie und schwerer Niereninsuffizienz wird empfohlen, den Gehalt an Kalium und Kreatinin im Blutserum regelmäßig zu überwachen. Klinische Erfahrungen mit Candesartan bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium (QC weniger als 15 ml / min) sind begrenzt.

Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz benötigen eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion, insbesondere bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter, sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Mit einer Erhöhung der Dosis des Medikaments wird Anhiakand auch empfohlen, den Gehalt von Kalium und Kreatinin im Blutplasma zu überwachen. Co-Verwaltung mit ACE-Hemmern bei chronischer Herzinsuffizienz

Mit der Anwendung des Medikaments Angiakand in Kombination mit ACE-Hemmern kann das Risiko von Nebenwirkungen, insbesondere Nierenfunktionsstörungen und Hyperkaliämie, zunehmen. In diesen Fällen ist eine sorgfältige Überwachung und Überwachung der Laborindikatoren erforderlich.

Vollnarkose und Chirurgie

Patienten, die Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten erhalten, können infolge einer Blockade von RAAS während der Allgemeinanästhesie und während chirurgischer Eingriffe eine arterielle Hypotonie entwickeln. Sehr selten können Fälle von schwerer arterieller Hypotonie, die intravenöse Flüssigkeit und / oder Vasopressoren erfordern, festgestellt werden.

Stenose der Aorten- und Mitralklappe (hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie)

Bei Patienten mit hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie oder hämodynamisch signifikanter Aorten- und / oder Mitralklappenstenose ist Vorsicht geboten, wenn das Präparat Anghiakand sowie andere Vasodilatatoren verwendet werden.

Primärer Hyperaldosteronismus

Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sind in der Regel gegen eine Therapie mit blutdrucksenkenden Medikamenten resistent, die die Aktivität von RA AS beeinflussen. In diesem Zusammenhang wird das Medikament Angiakand nicht zur Verwendung bei solchen Patienten empfohlen.

Hyperkaliämie

Klinische Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die RAAS betreffen, zeigen, dass die gleichzeitige Anwendung von Candesartan mit kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Kaliumpräparaten oder -substituten oder anderen Arzneimitteln, die den Kaliumgehalt im Blut erhöhen können (z. B. Heparin), zur Entwicklung von Hyperkaliämie bei Patienten mit arterieller Hypertonie.

Sind üblich

Patienten, bei denen vaskulärer Tonus und Nierenfunktion überwiegend von der Aktivität von RAAS abhängen (z. B. Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung, einschließlich Nierenarterienstenose) sind besonders empfindlich gegenüber RAAS-wirksamen Arzneimitteln. Die Verwendung solcher Arzneimittel wird bei diesen Patienten durch akute arterielle Hypotonie, Azotämie, Oligurie und, noch seltener, akutes Nierenversagen begleitet. Die Möglichkeit, diese Effekte zu entwickeln, kann nicht ausgeschlossen werden, wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten verwendet werden. Ein starker Blutdruckabfall bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit oder zerebrovaskulärer Erkrankung ischämischen Ursprungs kann bei der Verwendung von Antihypertensiva zur Entwicklung eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls führen.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Während des Behandlungszeitraums können Schwindel und Schwäche auftreten, daher muss beim Fahren von Fahrzeugen und bei anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten, die eine erhöhte Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, Vorsicht walten.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten 8 mg, 16 mg und 32 mg.

Verpackung:

Mit 7, 10, 20, 28 oder 30 Tabletten in einer Konturen-Gitterbox aus Polyvinylchlorid-Folie und Aluminiumfolie bedruckt lackiert.

1, 2, 3, 4, 8 Konturzellenpackungen mit 7 Tabletten oder 1, 2, 3, 4, 5, 6 Konturzellenpackungen mit 10 Tabletten oder 1, 2, 3 Boxpackungen mit 20 Tabletten oder 1, 2 Konturpackungen mit 28 Tabletten oder 1, 2 Konturpackungen mit 30 Tabletten werden zusammen mit der Gebrauchsanweisung in eine Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

In einem trockenen, vor Licht geschützten Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-001890

Datum der Registrierung:25.10.2012 / 13.03.2015

Haltbarkeitsdatum:25.10.2017

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:CANONFARMA PRODUKTION, CJSC CANONFARMA PRODUKTION, CJSC Russland

Hersteller: & nbsp;

CANONFARMA PRODUKTION, CJSC Russland

Darstellung: & nbsp;CANONFARMA PRODUKTION CJSC CANONFARMA PRODUKTION CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;04.09.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Angiakand (Angiakand)