Tarceva® (Tarceva®)

Erlotinib beim Menschen wird durch Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems hauptsächlich unter Beteiligung des Isoenzyms metabolisiert CYP3EIN4 und in geringerem Maße CYP1A2 und ein pulmonales Isoenzym CYP1EIN1. Es ist möglich, mit Erlotinib in Kombination mit Enzyminhibitoren oder -induktoren sowie mit Arzneimitteln, die durch diese Enzyme metabolisiert werden, in Wechselwirkung zu treten.

Leistungsstarke Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN4 Reduzieren Sie den Metabolismus von Erlotinib und erhöhen Sie seine Konzentration im Plasma. Hemmung des Isoenzym-Metabolismus CYP3EIN4 unter der Wirkung von Ketoconazol (200 mg oral 2 mal täglich für 5 Tage) führte zu einem Anstieg AUC Erlotinib um 86% und C_max auf 69% im Vergleich zu den selben Parametern bei der Aufnahme erlotiniba.

Ciprofloxacin (Inhibitor von Isoenzym CYP3EIN4 und CYP1A2) erhöht AUC und C_max Erlotinib um 39% bzw. 17%. Gleichzeitige Anwendung von Tarceva® mit starken Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN4 oder CYP3EIN4/CYP1A2 wird nur erzeugt, wenn es absolut notwendig ist. Im Falle einer Entwicklung der Toxizität ist es notwendig, die Dosis von Tarceva® zu reduzieren.

Leistungsstarke Induktoren von Isoenzym CYP3EIN4 erhöhen Sie den Metabolismus von Erlotinib und verringern Sie erheblich seine Konzentration im Plasma. Induktion des Metabolismus mit Isoenzym CYP3EIN4 bei gleichzeitiger Zulassung Rifampicin (600 mg oral täglich für 7 Tage) führt zu einer Verringerung des Median AUC Erlotinib in einer Dosis von 150 mg um 69% im Vergleich zur Verabreichung eines einzelnen Erlotinib.

Nach Vorbehandlung mit Rifampicin sowie gleichzeitiger Gabe von Rifampicin und Tarceva® median AUC Erlotinib in einer Dosis von 450 mg beträgt 57,5% AUC Erlotinib in einer Dosis von 150 mg ohne vorherige Therapie mit Rifampicin. Wenn möglich, sollte eine alternative Behandlung ohne Induktion der Isoenzymaktivität durchgeführt werden CYP3EIN4. Gleichzeitige Anwendung von Tarceva® mit starken Isoenzym-Induktoren CYP3EIN4, wie z Rifampicin, wird nur bei absoluter Notwendigkeit durchgeführt, und es ist notwendig, die Dosis von Tarceva® unter sorgfältiger Kontrolle des Sicherheitsprofils auf 300 mg zu erhöhen. Bei guter Verträglichkeit können Sie bei Anwendung des Arzneimittels für mehr als 2 Wochen eine Erhöhung der Dosis in Betracht ziehen unter sorgfältiger Überwachung des Sicherheitsprofils auf 450 mg dosieren (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen"). Höhere Dosen in solchen Situationen wurden nicht untersucht.

Substrate des Isoenzyms CYP3EIN4. Eine vorherige Therapie oder gleichzeitige Verabreichung von Tarceva® beeinträchtigt nicht die Clearance von typischen isoenzymatischen Substraten CYP3EIN4, wie z Midazolam und Erythromycin. Daher der signifikante Einfluss von Tarceva® auf die Clearance anderer Isoenzym-Substrate CYP3EIN4 ist unwahrscheinlich. Es stellte sich heraus, dass die Bioverfügbarkeit von Midazolam bei oraler Aufnahme um 24% reduziert ist, was nicht mit der Wirkung auf die Aktivität des Isoenzyms zusammenhängt CYP3EIN4.

Omeprazol. Die Löslichkeit von Erlotinib ist pH-abhängig. Mit steigendem pH-Wert sinkt die Löslichkeit von Erlotinib. Daher können Arzneimittel, die den pH-Wert im oberen Gastrointestinaltrakt verändern, beeinflusst werdenunde auf die Löslichkeit von Erlotinib und seine Bioverfügbarkeit. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tarceva® und Omeprazol, einem Inhibitor der Protonenpumpe, AUC und Stach Erlotinib waren um 46% bzw. 61% gesunken. TS_max und die Halbwertszeit änderte sich nicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung des Arzneimittels Tarceva® und Ranitidin (300 mg), Blocker H2-gistaminovyh Rezeptoren, AUC und C_max Erlotinib nahm um 33% bzw. 54% ab.

Vermeiden Sie daher, wenn möglich, die gleichzeitige Verabreichung des Tarceva®-Präparats und von Mitteln, die die Sekretion der Drüsen des Magens reduzieren. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Erhöhung der Dosis von Tarceva® bei gleichzeitiger Verabreichung mit solchen Arzneimitteln eine Verringerung seiner Exposition kompensieren kann. In den Fällen, in denen Tarceva® jedoch zu verschiedenen Stunden verabreicht wurde, d. H. Für 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme von Ranitidin (150 mg zweimal täglich), AUC und C_maxErlotinib sank nur um 15% bzw. 17%. Wenn die Notwendigkeit einer Therapie mit diesen Medikamenten sollte die Verwendung von Blockern H bevorzugt werden₂- Histaminrezeptoren, wie z Ranitidinzu verschiedenen Zeiten. Sie sollten das Tarceva®-Präparat mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach Einnahme des Blockers H einnehmen₂- Histaminrezeptoren.

Warfarin, andere Cumarin-Derivate. Patienten, die mit Tarceva® in Kombination mit Cumarinderivaten behandelt wurden, einschließlich Warfarin, erhöhte International Normalized Ratio (INR) und Blutungen, in einigen Fällen tödlich. Bei Patienten, die Cumarinderivate einnehmen, ist es notwendig, die Prothrombinzeit oder INR regelmäßig zu überwachen.

Statine. Tarceva® in Kombination mit Statinen kann die durch Statine verursachte Myopathie verstärken, einschließlich Rhabdomyolyse, die selten beobachtet wurde.

Rauchen. Es sollte empfohlen werden, dass die Raucherentwöhnung bei der Einnahme des Medikaments vermieden werden sollte, da Rauchen, Isoenzyme induzieren CYP1EIN1 und CYP1EIN2, reduziert die Exposition von Erlotinib um 50-60%.

Gemcitabin. Es gab keinen signifikanten Effekt von Gemcitabin auf die Pharmakokinetik von Erlotinib und umgekehrt.

Zubereitungen aus Platin. Erlotinib erhöht die Konzentration von Platin im Blutplasma. Die gleichzeitige Einnahme von Erlotinib mit Carboplatin und Paclitaxel führt zu einem statistisch signifikanten, aber nicht signifikanten klinischen Anstieg AUC von Gesamtplatin um 10,6%. Eine Erhöhung der Exposition von Carboplatin kann mit anderen Faktoren verbunden sein, z. B. einer eingeschränkten Nierenfunktion. Es gab keine signifikante Wirkung von Carboplatin oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von Erlotinib.

Capecitabin. Capecitabin erhöht die Konzentration von Erlotinib im Blutplasma. Die Anwendung von Erlotinib in Kombination mit Capecitabin im Vergleich zur Erlotinib-Monotherapie führt zu einem statistisch signifikanten Anstieg AUC Erlotinib und ein leichter Anstieg von C_max Erlotinib.Es gab keinen signifikanten Effekt von Erlotinib auf die Pharmakokinetik von Capecitabin.

Substrate UGT1EIN1. Weil das Erlotinib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronyltransferase UGT1EIN1, ist es möglich, mit Medikamenten zu interagieren, die Substrate sind UGT1A1 und für die die Konjugationsreaktion mit Glucuronsäure der Hauptweg des Metabolismus ist. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Tarceva® bei Patienten mit niedrigem Expressionsniveau UGT1A1 oder mit genetischen Störungen, die eine Verringerung der Geschwindigkeit der Glucuronisierungsreaktion verursachen (zum Beispiel Gilbert-Syndrom), da eine Erhöhung der Konzentration von Bilirubin im Blutplasma möglich ist.