Erlotinib beim Menschen wird durch Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems metabolisiert, hauptsächlich unter Beteiligung des CYP3A4-Isoenzyms und, in geringerem Maße, von CYP1A2 und des pulmonalen Isoenzyms CYP1A1.Mögliche Wechselwirkung mit der Verwendung von Erlotinib in Kombination mit Inhibitoren oder Induktoren von Isoenzymen, sowie Arzneimitteln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden.
Leistungsstarke Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN4 Reduzieren Sie den Metabolismus von Erlotinib und erhöhen Sie seine Konzentration im Plasma. Hemmung des Isoenzym-Metabolismus CYP3EIN4 unter der Wirkung von Ketoconazol (200 mg oral 2 mal täglich für 5 Tage) führte zu einem Anstieg AUC Erlotinib um 86% und CmOh auf 69% im Vergleich zu den selben Parametern bei der Aufnahme erlotiniba. Ciprofloxacin (Inhibitor von Isoenzym CYP3EIN4 und CYP 1A2) erhöht AUC und CmOh Erlotinib um 39% bzw. 17%. Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib mit potenten Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN4 (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, VoriconazolProtease-Inhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin) oder CYP3EIN4/CYPlA2 wird nur produziert, wenn es unbedingt notwendig ist. Im Falle der Entwicklung der Giftigkeit ist nötig es die Dosis des Präparates zu verringern Erlotinib.
Leistungsstarke Induktoren von Isoenzym CYP3EIN4 erhöhen Sie den Metabolismus von Erlotinib und verringern Sie erheblich seine Konzentration im Plasma. Induktion des Metabolismus mit Isoenzym CYA3EIN4 bei gleichzeitiger Zulassung Rifampicin (600 mg oral täglich für 7 Tage) führt zu einer Verringerung des Median AUC Erlotinib in einer Dosis von 150 mg um 69% verglichen mit der Verabreichung eines einzelnen Erlotinib. Nach Vorbehandlung mit Rifampicin, sowie bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin und Erlotinib, der Median AUC Erlotinib in einer Dosis von 450 mg beträgt 57,5% AUC Erlotinib in einer Dosis von 150 mg ohne vorherige Therapie mit Rifampicin. Gleichzeitige Anwendung von Erlotinib mit starken Isoenzyminduktoren CYP3EIN4, wie z Rifampicin, wird nur wenn unbedingt notwendig gemacht, und man muss die Dosis des Präparates erhöhen Erlotinib bis zu 300 mg unter sorgfältiger Kontrolle des Sicherheitsprofils. Bei guter Verträglichkeit, wenn Sie das Medikament länger als 2 Wochen anwenden, können Sie die Dosis auf 450 mg erhöhen und gleichzeitig das Sicherheitsprofil sorgfältig überwachen (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen"). Höhere Dosen in solchen Situationen wurden nicht untersucht. Eine Reduktion der Erlotinib-Konzentration ist möglich und bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Induktoren CYP3EINB. Phenytoin, Carbamazepin, Barbiturate oder Zubereitungen von Johanniskraut parfümiert. Bei der Verwendung von Induktoren sollte Vorsicht walten gelassen werden CYP3EIN4 und Erlotinib. Wenn möglich, sollte eine alternative Behandlung ohne starke Induktion der Isoenzymaktivität durchgeführt werden CYP3EIN4.
Substrate des Isoenzyms CYP3EIN4. Eine vorherige Therapie oder gleichzeitige Verabreichung von Erlotinib beeinträchtigt nicht die Clearance von typischen CYP3A4 Isoenzymsubstraten, wie z Midazolam und Erythromycin. Daher ist die signifikante Wirkung von Erlotinib auf die Clearance anderer Substrate des CYP3A4-Isoenzyms unwahrscheinlich. Es stellte sich heraus, dass die Bioverfügbarkeit von Midazolam bei oraler Einnahme um 24% reduziert ist, was nicht mit der Wirkung auf das Isoenzym CYP3A4 zusammenhängt.
Medikamente, die den pH-Wert verändern. Die Löslichkeit von Erlotinib ist pH-abhängig. Mit einem Anstieg des pH-Wertes> 5 nimmt die Löslichkeit von Erlotinib ab. Daher können Arzneimittel, die den pH-Wert im oberen Gastrointestinaltrakt verändern, die Löslichkeit von Erlotinib und seine Bioverfügbarkeit beeinflussen. Mit der gleichzeitigen Verabreichung von Erlotinib und Omeprazol, einem Protonenpumpenhemmer, AUC und CmOh Erlotinib nahm um 46% bzw. 61% ab. TSmOh und die Halbwertzeit änderte sich nicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Erlotinib und Ranitidin (300 mg), Blocker H2-gistaminovyh Rezeptoren, AUC und CmOh Erlotinib nahm um 33% bzw. 54% ab. Daher sollte, wenn möglich, die gleichzeitige Verabreichung des Arzneimittels vermieden werden Erlotinib und Drogen, die die Sekretion der Drüsen des Magens reduzieren. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Erhöhung der Dosis des Medikaments Erlotinib bei gleichzeitiger Verabreichung mit solchen Medikamenten kann der Rückgang seiner Exposition kompensieren. Jedoch in Fällen, in denen Erlotinib zu verschiedenen Stunden, d. h. 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme von Ranitidin (150 mg zweimal täglich), AUC und CmOh Erlotinib sank nur um 15% bzw. 17%. Wenn die Notwendigkeit einer Therapie mit diesen Medikamenten sollte die Verwendung von Blockern H bevorzugt werden2-Gistamin-Rezeptoren, wie z Ranitidinzu verschiedenen Zeiten. Du solltest die Droge nehmen Erlotinib mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Verabreichung des H-Blockierungsmittels2-gistaminowyh Rezeptoren.
Warfarin, andere Cumarin-Derivate. Bei Patienten, die erhalten haben Erlotinib in Kombination mit Cumarinderivaten, einschließlich Warfarin, erhöhte International Normalized Ratio (INR) und Blutungen, in einigen Fällen tödlich. Bei Patienten, die Cumarinderivate einnehmen, ist es notwendig, die Prothrombinzeit oder die INR regelmäßig zu überwachen.
Statine. Erlotinib in Kombination mit Statinen kann die durch Statine verursachte Myopathie verstärken, einschließlich Rhabdomyolyse, die selten beobachtet wurde.
Rauchen. Es sollte empfohlen werden, dass die Raucherentwöhnung bei der Einnahme des Medikaments vermieden werden sollte, da Rauchen, Isoenzyme induzieren CYP1A1 und CYP1EIN2, reduziert die Exposition von Erlotinib um 50-60%.
Gemcitabin. Es gab keinen signifikanten Effekt von Gemcitabin auf die Pharmakokinetik von Erlotinib und umgekehrt.
Carboplatin / Paclitaxel. Erlotinib erhöht die Konzentration von Platin im Blutplasma. ODie gleichzeitige Verabreichung von Erlotinib mit Carboplatin und Paclitaxel führt zu einem statistisch signifikanten, aber nicht signifikanten klinischen Anstieg AUC von Gesamtplatin um 10,6%. Eine Erhöhung der Exposition von Carboplatin kann mit anderen Faktoren verbunden sein, z. B. einer eingeschränkten Nierenfunktion. Es gab keine signifikante Wirkung von Carboplatin oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von Erlotinib.
Capecitabin. Capecitabin erhöht die Konzentration von Erlotinib im Blutplasma. Die Anwendung von Erlotinib in Kombination mit Capecitabin im Vergleich zur Erlotinib-Monotherapie führt zu einem statistisch signifikanten Anstieg AUC Erlotinib und ein leichter Anstieg von CmOh Erlotinib. Es gab keinen signifikanten Effekt von Erlotinib auf die Pharmakokinetik von Capecitabin.
Substrate UGT1EIN1. Weil das Erlotinib ist ein Inhibitor der UDP-Glucuronyltransferase UGT1EIN1, ist es möglich, mit Medikamenten zu interagieren, die Substrate sind UGT1EIN1 und für die die Konjugationsreaktion mit Glucuronsäure der Hauptweg des Metabolismus ist. Vorsicht ist geboten, wenn das Medikament verschrieben wird Erlotinib Patienten mit niedrigem Expressionsniveau UGT1EIN1 oder mit genetischen Störungen, die eine Verringerung der Rate der Glucuronisierungsreaktion verursachen (zum Beispiel Gilbert-Syndrom), da eine Erhöhung der Konzentration von Bilirubin im Blutplasma möglich ist.
Erlotinib und Proteasom-Inhibitoren. Nach dem Wirkungsmechanismus von Proteasom - Inhibitoren (zB Bortezomib) kann man einen Effekt auf die Wirkung von EGFR - Inhibitoren erwarten Erlotinib. Diese Interaktion wird durch eine begrenzte Anzahl von klinischen und präklinischen Studien bestätigt, die den Abbau von EGFR durch Proteasomen zeigen.
Erlotinib und Inhibitoren von P-Glykoprotein. Erlotinib ist ein Substrat der aktiven Substanz des Trägers von P-Glykoprotein (P-gp). Die gleichzeitige Anwendung von Erlotinib- und P-gp-Inhibitoren (z. B. Cyclosporin und Verapamil) kann zu einer Veränderung der Verteilung und / oder Elimination von Erlotinib führen. Die Frage nach dieser Arzneimittelinteraktion und toxischen Wirkungen auf das Zentralnervensystem ist nicht angemessen untersucht und daher ist Vorsicht geboten, wenn gleichzeitig Erlotinib- und P-gp-Inhibitoren verwendet werden.