Cirram - Gebrauchsanweisung, Dosen, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzRamucirumabRamucirumab

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Cyramza®

konzentrieren d / Infusion

Eli Lilly Ost SA Schweiz

Dosierungsform: & nbsp;Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung:

1 ml der Zubereitung enthält:

Aktive Substanz: Ramucirumab 10 mg;

Hilfsstoffe: Glycin 9,98 mg, L-histidin 0,65 mg, L-Histidin-Monohydrochlorid - 1,22 mg, Polysorbat 80 - 0,10 mg, Natriumchlorid - 4,38 mg, Wasser zur Injektion - q.s. bis zu 1 ml.

Beschreibung:

Flüssigkeit, von klar bis leicht opalisierend, von farblos bis leicht gelb.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper

ATX: & nbsp;

L.01.X.C Monoklonale Antikörper

Pharmakodynamik:

Ramucirumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der zur Klasse der Immunglobuline gehört IgG1, welches spezifisch an Rezeptor 2 bindet, wie vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) und blockiert die Rezeptorbindung von Typ 2 VEGF mit Liganden VEGF-EIN, VEGF-C und VEGF-D. Typ 2 Rezeptor VEG ist ein Schlüsselmediator der Angiogenese, induziert durch VEGF.

Als Ergebnis, Ramutsirumab hemmt die liganden-stimulierte Aktivierung des Typ-2-Rezeptors VEGF und Komponenten seiner stromabwärts gelegenen Signalkaskade, einschließlich der Mitogen-aktivierten Proteinkinasen p44 / p42, neutralisieren ligandeninduzierte Proliferation und Migration humaner Endothelzellen.

Immunogenität

Wie alle therapeutischen Proteine, Ramutsirumab hat potentielle Immunogenität. Antikörper gegen Ramucirumab wurden bei 2,2% der in die Studie eingeschlossenen Patienten nachgewiesen und mit Ramucirumab behandelt. Bei keinem der Patienten, bei denen Antikörper gegen Ramucirumab gefunden wurden, sind Infusionsreaktionen nicht dokumentiert. Keiner der Patienten zeigte neutralisierende Antikörper gegen Ramucirumab. Daten zur Beurteilung der Wirkung von Antikörpern auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Ramucirumab sind nicht ausreichend.

Pharmakokinetik:

Gemäß den Ergebnissen der Populationsanalyse sind die pharmakokinetischen Parameter von Ramucirumab bei Patienten mit Magenkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und kolorektalem Krebs ähnlich.

Magenkrebs

Bei Monotherapie mit Ramucirumab in einer Dosis von 8 mg / kg alle 2 Wochen die Durchschnittswerte der Mindestkonzentration (C_Mindest) Ramucirumab im Serum von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs machte 49,5 μg / ml (Bereich: 6,3 bis 228 μg / ml) und 74,4 μg / ml (Bereich: 13,8 bis 234 μg / ml) vor der Verabreichung der vierten bzw. siebten Dosis aus .

Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Bei kombinierter Therapie mit Ramucirumab in einer Dosis von 10 mg / kg mit Docetaxel alle 3 Wochen C_Mindest im Serum von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wurden 28,3 μg / ml (Bereich: 2,5-108 μg / ml) und 38,4 μg / ml (Bereich: 3,1-128 μg / ml) vor der Einführung eines dritten und fünften Dosen jeweils.

Kolorektaler Krebs

Bei Kombinationstherapie mit Ramucirumab in einer Dosis von 8 mg / kg mit Irinotecan, Calciumfolinat und Fluorouracil (Therapieschema) FOLFIRI) alle 2 Wochen, C_Mindest der Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom betrugen 46,3 μg / ml (Bereich: 7,7 bis 119 μg / ml) und 65,1 μg / ml (Bereich: 14,5 bis 205 μg / ml) vor der Einführung der dritten und fünften Dosis.

Absaugung

Ramucirumab ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt.

Verteilung

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Ramucirumab im Gleichgewichtszustand beträgt 5,4 Liter.

Stoffwechsel

Der Metabolismus von Ramucirumab wurde nicht untersucht. Antikörper werden hauptsächlich im Katabolismusprozess ausgeschieden.

Ausscheidung

Die durchschnittliche Clearance von Ramucirumab beträgt 0,015 l / h und die mittlere Halbwertszeit (T_1/2) - 14 Tage.

Zeit- und Dosisabhängigkeit

Eine deutliche Abweichung von der Proportionalität der Dosis bei der Untersuchung der Pharmakokinetik von Ramucirumab in Dosen von 6 mg / kg bis 20 mg / kg wurde nicht gefunden. Mit der Einführung von Ramucirumab alle 2 Wochen wurde ein Akkumulationsfaktor von 1,5 beobachtet. Basierend auf den Modellen, die nach der Methode der populationspharmakokinetischen Modellierung erstellt wurden, wird der Gleichgewichtszustand nach der Einführung der sechsten Dosis erreicht.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Basierend auf den Ergebnissen einer Populationsanalyse der Pharmakokinetik, die Unterschiede zwischen der Exposition von Ramucirumab (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, AUC) Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber und Patienten unter 65 Jahren fehlen.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Nierenversagen auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurden nicht durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen einer Populationsanalyse der Pharmakokinetik AUC Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60 ml / min ≤ Kreatinin - Clearance <90 ml / min), mäßiger Niereninsuffizienz (30 ml / min ≤ Kreatinin - Clearance <60 ml / min), schwerer Niereninsuffizienz (Clearance - Kreatinin aus 15 ml / min bis 29 ml / min) und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥ 90 ml / min).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Studien zur Beurteilung der Wirkung von Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab wurden nicht durchgeführt. Basierend auf den Ergebnissen einer Populationsanalyse der Pharmakokinetik AUC bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Gesamt-Bilirubin ist 1,0-1,5-mal höher als die Obergrenze der Norm (VGN) für jede Aktivität von Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG) oder Aktivität HANDLUNG über dem IGN für Gesamtbilirubin nicht mehr als VGN nach den Kriterien des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten (NCI STCEE)) und mäßiger Grad der Leberinsuffizienz (Gesamtbilirubin ist 1,5-3,0 mal höher als UGN bei jeder Aktivität HANDLUNG) war ungefähr das gleiche wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und HANDLUNG unter UGN). Ramucirumab-Studien unter Beteiligung von Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht in ausreichendem Maße durchgeführt.

Andere Patientengruppen

Basierend auf den Ergebnissen einer Populationsanalyse der Pharmakokinetik wurde gezeigt, dass Alter (19 bis 86 Jahre), Geschlecht, Rasse, Körpergewicht, Albuminspiegel die Pharmakokinetik von Ramucirumab nicht beeinflusst.

Indikationen:

- Magenkarzinom oder Adenokarzinom des gastroesophagealtransition in der Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder als Monotherapie bei Patienten mit dem Fortschreiten der Krankheit nach vorangegangener Chemotherapie auf der Grundlage von Präparaten von Platin und Fluoropyrimidin.

- Lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) in Kombinationstherapie mit Docetaxel bei Patienten mit Progression der Erkrankung während oder nach vorangegangener Chemotherapie auf Basis von Platinmedikamenten.

- Metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Irinotecan, Calciumfolinat und Fluorouracil bei Patienten mit Progression der Erkrankung während oder nach vorheriger Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und Fluoropyrimidin.

Kontraindikationen:

> Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einer der Hilfskomponenten des Arzneimittels.

> Patienten mit NSCLC in Gegenwart einer Invasion durch einen Tumor großer Blutgefäße oder Tumorzerfall.

> Alter bis 18 Jahre (Wirksamkeit und Sicherheit nicht festgelegt).

> Schwangerschaft.

> Stillzeit.

Vorsichtig:

Eine arterielle Thromboembolie in der Anamnese; arterieller Hypertonie; Magen-Darm Perforationen in der Anamnese; Blutungen in der Anamnese; verlangsamen den Prozess der Wundheilung (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen"); Leberzirrhose schweren Grades (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Klassifikation); Leberzirrhose mit hepatischer Enzephalopathie; klinisch signifikanter Aszites aufgrund von Leberzirrhose oder hepatorenalem Syndrom; Proteinurie; schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml / min); bei Patienten, die eine Diät mit Einschränkung des Tafelsalzes einhalten.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Frauen im gebärfähigen Alter wird geraten, während der Behandlung mit Ziramza® eine Schwangerschaft zu vermeiden. Patienten sollten über das mögliche Risiko für Schwangerschaft und Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und 3 Monate nach der letzten Ramucirumab-Gabe wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Ramucirumab bei Schwangeren vor. Daten zur Reproduktionstoxizität, die aus Tierversuchen gewonnen wurden, sind nicht ausreichend. Da die Angiogenese für die Aufrechterhaltung der Schwangerschaft und der fötalen Entwicklung äußerst wichtig ist, kann die durch die Einführung von Ramucirumab verursachte Unterdrückung der Angiogenese den Verlauf der Schwangerschaft, einschließlich des Fötus, beeinträchtigen. Im Falle einer Schwangerschaft während der Therapie mit Ramucirumab sollte der Patient über die möglichen Risiken im Zusammenhang mit der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft sowie über das Risiko für den Fetus informiert werden. Die Anwendung des Arzneimittels Ziramza® wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, ebenso nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Informationen über das Eindringen von Ramucirumab in die Muttermilch fehlen. Da das Risiko für Neugeborene / Säuglinge während der Behandlung mit Cirram® und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht ausgeschlossen werden kann, sollte das Stillen abgebrochen werden.

Fruchtbarkeit

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Ramucirumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Basierend auf Ergebnissen aus Tierversuchen kann die Therapie mit Cyramza® die Fertilität beeinträchtigen.

Dosierung und Verabreichung:

Zur intravenösen Infusion.

Die Therapie mit Cyramza ® kann nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Antitumor-Medikamenten verordnet und durchgeführt werden.

Nach der Verdünnung wird das Arzneimittel Ziramza® über einen Zeitraum von etwa 60 Minuten intravenös verabreicht.

Verabreichen Sie das Medikament nicht intravenös Bolus oder als schnelle intravenöse Injektion.

Um die notwendige Infusionsdauer von etwa 60 Minuten zu erreichen, sollte die maximale Infusionsrate 25 mg / min nicht überschreiten oder die Dauer der Infusion sollte erhöht werden. Während der Infusion wird empfohlen, den Zustand des Patienten zu überwachen, um Anzeichen von Infusionsreaktionen zu erkennen. Darüber hinaus ist es notwendig, die Verfügbarkeit geeigneter Reanimationsgeräte sicherzustellen.

Prämedikation

Vor der Infusion von Ramucirumab wird empfohlen, die Prämedikation mit Antihistaminika durchzuführen (z. B. Diphenhydramin). Im Falle eines Patienten, der eine Infusionsreaktion der Stärke 1 oder 2 gemäß der NCI-STAEE-Klassifikation entwickelt, sollte vor allen nachfolgenden Infusionen von Ramucirumab eine Prämedikation durchgeführt werden. Bei wiederholter Entwicklung einer Infusionsreaktion von 1 oder 2 Schweregraden sollte der Patient eine Prämedikation mit Glukokortikosteroiden (zum Beispiel Dexamethason). In der Zukunft sollte vor der nachfolgenden Infusion von Ramucirumab eine Prämedikation mit folgenden Arzneimitteln oder ihren Analoga durchgeführt werden: Antihistaminika (z. B. Diphenhydramin) intravenös, Paracetamol und Dexamethason.

Magenkrebs oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Überganges

Kombinationstherapie mit Paclitaxel

Die empfohlene Dosis von Cyramza® beträgt 8 mg / kg am ersten und am 15. Tag des 28-tägigen Zyklus vor der Paclitaxel-Infusion. Die empfohlene Dosis von Paclitaxel beträgt 80 mg / m² in Form einer intravenösen Infusion für etwa 60 Minuten am 1., 8. und 15. Tag des 28-Tage-Zyklus. Vor jeder Infusion von Paclitaxel sollten sich die Patienten klinischen und biochemischen Bluttests unterziehen, um den Status der Leberfunktion zu beurteilen. Vor jeder Infusion von Paclitaxel sollten die Kriterien in Tabelle 1 beachtet werden.

Tabelle 1. Notwendige Kriterien für jede Infusion von Paclitaxel.

	Kriterien
Neutrophile	1. Tag: ≥ 1,5 x 10⁹/ l 8. und 15. Tag: ≥ 1,0 x 10⁹/ l
Thrombozyten	1. Tag: ≥ 100 x 10⁹/ l 8. und 15. Tag: ≥ 75 x 10⁹/ l
Bilirubin	≤ 1,5 x VGN
AST / Alanin-Aminotransferase (ALT)	Fehlen von Metastasen in der Leber - ALT / AST ≤ 3 x ULN Metastasen beim Leber - ALT / AST ≤ 5 x VLN

Anwendung des Arzneimittels Tsiramza® als Monotherapie

Die empfohlene Dosis von Ciramza® für die Monotherapie beträgt 8 mg / kg, alle 2 Wochen als intravenöse Infusion für etwa 60 Minuten mit einer maximalen Infusionsrate von 25 mg / min.

Lokal oder metastasierendem NSCLC

Die empfohlene Dosis von Cyramza® beträgt 10 mg / kg als intravenöse Infusion für etwa 60 Minuten am Tag 1 des 21-tägigen Zyklus vor der Docetaxel-Infusion. Docetaxel in einer Dosis von 75 mg / m² muss am ersten Tag des 21-tägigen Zyklus für etwa 60 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Metastasierendem Dickdarmkrebs

Die empfohlene Dosis von Cyramza® beträgt 8 mg / kg als intravenöse Infusion für etwa 60 Minuten alle zwei Wochen vor der kombinierten Chemotherapie gemäß der FOLFIRI-Therapie. Vor Beginn der Chemotherapie sollten sich die Patienten einem klinischen Bluttest unterziehen.

Vor der Chemotherapie nach dem FOLFIRI-Schema sollten die Kriterien in Tabelle 2 beachtet werden.

Tabelle 2. Notwendige Kriterien für eine Chemotherapie nach dem FOLFIRI-Schema.

	Kriterien
Neutrophile	≥ 1,5 x 10⁹/ l
Thrombozyten	≥ 100 x 10⁹/ l
Toxische Phänomene aus dem Magen-Darm-Trakt auf dem Hintergrund der Chemotherapie	≤ 1 Grad (gemäß den NCI STCEE-Kriterien)

Dauer der Therapie

Die Therapie mit Cyramza® sollte fortgesetzt werden, bis Anzeichen einer Krankheitsprogression oder die Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität auftreten.

Empfehlungen zur Korrektur des Dosierungsregimes

Infusionsreaktionen

Wenn der Patient eine Infusionsreaktion von 1 oder 2 Schwere entwickelt, reduzieren Sie die Infusionsrate des Medikaments Ziramza® um 50% für die laufende, sowie für alle nachfolgenden Infusionen. Bei Entwicklung einer Infusionsreaktion von 3 oder 4 Schweregraden sollte die Therapie mit Cyramza® sofort und vollständig abgebrochen werden. Arterieller Hypertonie

Vor jeder Verabreichung des Arzneimittels Tsiramza® sollte der Blutdruck unter Therapie entsprechend den klinischen Indikationen überwacht werden. Bei schwerer arterieller Hypertonie sollte die Therapie mit Cyramza® vorübergehend unterbrochen werden, bis eine ausreichende Kontrolle vor dem Hintergrund der medikamentösen Therapie erreicht ist. Wenn eine blutdrucksenkende Therapie nicht zu einem sicheren Blutdruck führt, sollte die Therapie mit Cyramza® vollständig abgesetzt werden.

Proteinurie

Während der Behandlung mit Cirram® sollten Patienten auf Anzeichen einer Entwicklung oder Erhöhung der Proteinurie überwacht werden. Wenn der Proteingehalt im Urin ≥2 + ist, sollte ein täglicher Urin-Test durchgeführt werden. Wenn der Proteingehalt im Urin ≥ 2 g / 24 Stunden beträgt, sollte die Behandlung mit Cyramza® vorübergehend abgebrochen werden. Nach Reduzierung des Proteingehalts im Urin auf <2 g / 24 Stunden sollte die Therapie mit einer Dosisreduktion gemäß Tabelle 3 fortgesetzt werden. Wenn der Proteingehalt wiederholt auf ≥ 2 g / 24 Stunden erhöht wird, wird eine wiederholte Dosisreduktion gemäß Tabelle 1 durchgeführt 3 wird empfohlen. Tabelle 3. Dosisreduktionsarzneimittel Ziramza® für Proteinurie.

Die empfohlene Anfangsdosis von Ziramza®	Die erste Dosisreduktion von Ziramza®	Wiederholte Dosisreduktion von Cirram ®
8 mg / kg	6 mg / kg	5 mg / kg
10 mg / kg	8 mg / kg	6 mg / kg

Wenn der Proteingehalt im Urin> 3 g / 24 Stunden beträgt oder wenn sich das nephrotische Syndrom entwickelt, sollte die Behandlung mit Cyramza® vollständig abgebrochen werden.

Geplante Operationen oder verlangsamen den Prozess der Wundheilung

Die Therapie mit Cyramza® sollte mindestens 4 Wochen vor der geplanten Operation vorübergehend unterbrochen werden. Bei Komplikationen im Zusammenhang mit einer verzögerten Wundheilung sollte die Therapie mit Cyramza® vorübergehend unterbrochen werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist.

Korrektur der Dosierung von Paclitaxel

Basierend auf der vom Patienten festgestellten Toxizität kann die Paclitaxel-Dosis reduziert werden.Bei der Entwicklung einer hämatologischen Toxizität des 4. Schweregrads oder der nicht-hämatologischen Toxizität des 3. Schweregrads im Zusammenhang mit einer Paclitaxeltherapie wird empfohlen, dass gemäß den NCI-CACAE-Kriterien eine Dosis von Paclitaxel um 10 mg / ml reduziert wird. m² für die Dauer aller folgenden Zyklen der Therapie. Die folgende Dosisreduktion von 10 mg / m² Es wird empfohlen, im Falle der Erhaltung oder wiederholten Entwicklung der Toxizität.

Korrektur des Dosierungsregimes FOLFIRJ (Irinotecan, Calciumfolinat und Fluorouracil)

Mit der Entwicklung von bestimmten Manifestationen der Dosistoxizität einzelner Arzneimittel können FOLFIRI-Schemata reduziert werden. Eine Änderung der Dosis jedes einzelnen Präparats des FOLFIRI-Schemas sollte unabhängig voneinander gemäß dem in Tabelle 4 dargestellten Algorithmus durchgeführt werden. Tabelle 5 liefert detaillierte Informationen über die Verzögerung der Verabreichung oder Dosisreduktion von FOLFIRI-Regimes während des nächsten Zyklus über die maximale Schwere bestimmter unerwünschter Ereignisse.

Tabelle 4. Abnahme der FOLFIRI-Dosis.

Das Drogenschema FOLFIRI	Dosisniveau
Das Drogenschema FOLFIRI	Anfangsdosis	-1	-2	-3
Irynnekan	180 mg / m²	150 mg / m²	120 mg / m²	100 mg / m²
5-Fluorouracil-Bolus	400 mg / m²	200 mg / m²	0 mg / m²	0 mg / m²
5-Fluorouracil-Infusion	2400 mg / m² für 46-48 Stunden	2000 mg / m² für 46-48 Stunden	1600 mg / m² für 46-48 Stunden	1200 mg / m² für 46-48 Stunden

Tabelle 5. Änderung der FOLFIRI-Dosis bei der Entwicklung bestimmter unerwünschter Ereignisse

Unerwünschtes Phänomen	Leistung NCI СТСАЕ	Dosisänderung am ersten Tag des Behandlungszyklus nach der Entwicklung von AE
Durchfall	2	Wenn der Schweregrad der Diarrhoe auf ≤ 1 Grad gesunken ist, wird die Dosis von 5-Fluorouracil um 1 Dosis reduziert. Mit der Wiederaufnahme von Durchfall 2 Grad der Expression wird die Dosis von 5-Fluorouracil und Irinotecan um 1 Dosis reduziert.
	3	Wenn der Schweregrad der Diarrhoe auf ≤ 1 Grad gesunken ist, wird die Dosis von 5-Fluorouracil und Irinotecan um 1 Dosis reduziert.
	4	Wenn der Schweregrad der Diarrhoe auf ≤ 1 Grad gesunken ist, wird die Dosis von 5-Fluorouracil und Irinotecan um 2 Dosisstufen reduziert. Wenn Durchfall 4 Schweregrade nicht auf ≤ 1 Grad aufgelöst ist, ist die Verabreichung von 5-Fluorouracil und Irinotecan nicht mehr als 28 Tage vor der Auflösung des Phänomens auf ≤ 1 Grad verzögert.
Neutropenie oder Thrombozytopenie		Wenn die hämatologischen Kriterien in Tabelle 2 erfüllt sind	Wann Nichtkonformität hämatologische Kriterien in Tabelle 2
	2	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.	Die Dosis von 5-Fluorouracil und Irinotecan wird um 1 Dosis reduziert.
	3	Die Dosis von 5-Fluorouracil und Irinotecan wird um 1 Dosis reduziert.	Die Verabreichung von 5-Fluorouracil und Irinotecan wird nicht länger als 28 Tage vor der Auflösung des Phänomens auf ≤ 1 Grad verzögert, dann wird die Dosis von 5-Fluoruracil und Irinotecan um 1 Dosis verringert.
	4	Die Dosis von 5-Fluorouracil und Irinotecan ist um 2 Dosisniveaus reduziert.	Die Verabreichung von 5-Fluorouracil und Irinotecan wird nicht mehr als 28 Tage vor der Auflösung des Phänomens auf ≤ 1 Grad verzögert, dann wird die Dosis von 5-Fluoruracil und Irinotecan um 2 Dosisniveaus reduziert.
Stomatitis / Entzündung der Mundschleimhaut	2	Wenn der Schweregrad der Stomatitis / Entzündung der Mundschleimhaut auf ≤ 1 Grad gesunken ist, wird die Dosis von 5-Fluorouracil um 1 Dosis reduziert. Bei Wiederaufnahme der Stomatitis / Entzündung der Mundschleimhaut des 2. Schweregrades wird die Dosis von 5-Fluorouracil um 2 Dosisstufen reduziert.
	3	Wenn der Schweregrad der Stomatitis / Entzündung der Mundschleimhaut auf ≤ 1 Grad gesunken ist, wird die Dosis von 5-Fluorouracil um 1 Dosis reduziert. Wenn der Schweregrad der Stomatitis / Entzündung der Mundschleimhaut nicht auf ≤ 1 Grad abnahm, verzögerte sich die Verabreichung von 5-Fluorouracil nicht mehr als 28 Tage vor der Auflösung des Phänomens auf ≤ 1 Grad, dann die Dosis von 5 Fluorouracil wird um 2 Dosisstufen reduziert.
	4	Die Verabreichung von 5-Fluorouracil wird nicht mehr als 28 Tage vor der Auflösung des Phänomens auf ≤ 1 Grad verzögert, dann wird die Dosis von 5-Fluorouracil um 2 Dosisniveaus reduziert.
Febrile Neutropenie		Wenn die hämatologischen Kriterien in Tabelle 2 und die Auflösung des Fiebers erfüllt sind		Wenn zwischen den hämatologischen Kriterien in Tabelle 2 und der Auflösung von Fieber eine Diskrepanz besteht
		Die Dosis von 5-Fluorouracil und Irinotecan ist um 2 Dosisniveaus reduziert.		Die Verabreichung von 5-Fluorouracil und Irinotecan wird nicht mehr als 28 Tage vor der Auflösung des Phänomens auf ≤ 1 Grad verzögert, dann wird die Dosis von 5-Fluoruracil und Irinotecan um 2 Dosisniveaus reduziert. Vor dem nächsten Zyklus sollte die Verwendung von koloniestimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden.

* - Die 28-Tage-Frist beginnt am 1. Tag des Zyklus nach der Entwicklung der AE. Korrektur des Dosierungsschemas von Docetaxel

Aufgrund der vom Patienten festgestellten Toxizität kann die Dosis von Docetaxel reduziert werden. Patienten, die während der Behandlung mit Docetaxel eine febrile Neutropenie entwickeln, eine Abnahme der Neutrophilenzahl <500 Zellen / mm³ für mehr als 1 Woche sollten schwere und kumulative Hautreaktionen oder andere nichthämatologische Manifestationen der Toxizität der Grade 3 oder 4 die Docetaxel-Therapie abbrechen, bevor diese Toxizitätsmanifestationen behoben werden. Es wird empfohlen, die Dosis von Docetaxel um 10 mg / m zu reduzieren² für die Dauer aller folgenden Zyklen der Therapie. Die folgende Dosisreduktion von 15 mg / m² Es wird empfohlen, im Falle der Erhaltung oder wiederholten Entwicklung der Toxizität.

Ältere Patienten

In klinischen Studien gab es keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren. Es gibt keine Empfehlungen zur Dosisreduktion.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Studien zur Anwendung des Arzneimittels Ziramza® bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der vorliegenden klinischen Daten kann davon ausgegangen werden, dass Patienten mit Niereninsuffizienz mit leichter, mittlerer oder schwerer Schwere nicht zur Dosisanpassung benötigt werden. Es gibt keine Empfehlungen zur Dosisreduktion.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Studien zur Anwendung des Arzneimittels Ziramza® bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt. Klinischen Daten zufolge kann davon ausgegangen werden, dass Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz zur Anpassung der Dosis nicht benötigt werden. Daten zur Anwendung von Ramucirumab bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz fehlen. Es gibt keine Empfehlungen zur Dosisreduktion.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cyramza® bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt "Gegenanzeigen").

Anleitung zur Zubereitung und Verabreichung einer Infusionslösung

Als Lösungsmittel sollte nur 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden. Cirram ® sollte nicht mit Dextroselösungen verabreicht oder gemischt werden.

Jede Flasche ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Vor der Aufzucht sollte der Inhalt der Durchstechflasche auf mechanische Einschlüsse und Verfärbungen überprüft werden. Wenn mechanische Einschlüsse oder Verfärbungen festgestellt werden, sollte die Flasche nicht verwendet werden.

Um die Sterilität der vorbereiteten Infusionslösung zu gewährleisten, müssen aseptische Methoden eingehalten werden.

Bei Fertigpackungen für die intravenöse Infusion

Basierend auf dem berechneten Volumen von Ramucirumab ist es notwendig, das entsprechende Volumen von 0,9% Natriumchloridlösung aus einem vorgefüllten 250 ml-Infusionsbehälter zu entfernen. Unter Beachtung der aseptischen Methoden das berechnete Volumen von Ramucirumab in einen Behälter zur intravenösen Infusion geben. Das Gesamtvolumen des Inhalts des Behälters sollte 250 ml betragen. Den Behälter zum gleichmäßigen Rühren vorsichtig umdrehen. Lösung für Infusionen Nicht einfrieren oder schütteln. Nicht mit anderen Lösungen verdünnen und nicht gleichzeitig mit anderen Elektrolyten oder Medikamenten verwenden.

Im Falle der Verwendung von leeren Behältern für intravenöse Infusionen

Unter Beachtung aseptischer Methoden ist es erforderlich, das berechnete Volumen von Ramucirumab in einen leeren Behälter für intravenöse Infusionen einzugeben. Gib die entsprechende Menge 0,9% Natriumchloridlösung zu einem Gesamtvolumen von 250 ml hinzu. Den Behälter zum gleichmäßigen Rühren vorsichtig umdrehen. Lösung für Infusionen Nicht einfrieren oder schütteln. Nicht mit anderen Lösungen verdünnen und nicht gleichzeitig mit anderen Elektrolyten oder Medikamenten verwenden.

Die unbenutzte Lösung des Arzneimittels sollte in geeigneter Weise entsorgt werden, da das Präparat Ziramza® keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe enthält.

Es wird empfohlen, das Medikament mit einer Infusionspumpe zu verabreichen. Für die Infusion sollte ein separates Infusionssystem mit einem eingebauten Proteinfilter mit einer Porengröße von 0,22 μm verwendet werden. Am Ende der Infusion sollte das System mit 0,9% Natriumchloridlösung gewaschen werden.

Zubereitete Infusionslösung

Infusionslösung Cyramza®, gemäß den Anweisungen zubereitet, enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe.

Infusionslösung Cyramza® bleibt für 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C oder für 4 Stunden bei Raumtemperatur unter 30 ° C in Bezug auf chemische und physikalische Eigenschaften stabil. Die Lösung sollte jedoch unmittelbar nach der Herstellung verwendet werden, um zu vermeiden mikrobiologische Kontamination. Wenn die resultierende Lösung nicht sofort verwendet werden kann, ist der Benutzer für die Speicherung und weitere Verwendung verantwortlich. Die Haltbarkeit sollte 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C nicht überschreiten, außer wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

Nebenwirkungen:

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Therapie mit Cyramza® (als Monotherapie oder in Kombination mit einer zytotoxischen Chemotherapie) sind gastrointestinale Perforationen, schwere gastrointestinale Blutungen, arterielle thromboembolische Komplikationen.

Es gibt auch häufige unerwünschte Reaktionen: Müdigkeit / Asthenie, Neutropenie, Leukopenie, Durchfall, Stomatitis, Nasenbluten und Bluthochdruck.

In Übereinstimmung mit der Klassifizierung im Medizinischen Wörterbuch für regulatorische Aktivitäten (MedDRA), Nebenwirkungen bei Patienten aufgezeichnet sind verteilt und präsentiert unten in Organsystemen, Häufigkeit der Entwicklung und Schweregrad:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (von ≥ 1/100 bis <1/10)

Selten (von ≥ 1/1000 bis <1/100)

Selten (von ≥ 1/10000 bis <1/1000)

Sehr selten (<1/10000).

Magenkrebs® im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Paclitaxel)

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: sehr oft - Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft - die Hypalbuminämie.

Gefäßerkrankungen: sehr oft - die arterielle Hypertension (einschließlich die Kardiomyopathie bei der Hypertension).

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: sehr oft - Nasenbluten.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Magen-Darm-Blutungen, Stomatitis, Durchfall.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: sehr oft - Proteinurie.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: sehr oft Müdigkeit / Asthenie, periphere Ödeme.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 1% und <5% der Patienten festgestellt wurden, waren gastrointestinale Perforationen (1,2%) und Sepsis (3,1%).

Magenkrebs® als Monotherapie)

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: oft - Hypokaliämie, Hyponatriämie.

Beeinträchtigtes Nervensystem: oft Kopfschmerzen.

Gefäßerkrankungen: sehr oft - die arterielle Hypertension.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Bauchschmerzen, Durchfall.

Die häufigsten Nebenwirkungen wurden in ≥1% und <5% beobachtet. Patienten eingeschlossen: Neutropenie, arterielle thromboembolische Komplikationen, Darmverschluss, Epistaxis und Hautausschlag.

Die häufigsten Nebenwirkungen (einschließlich ≥ 3-Grad-Reaktionen) im Zusammenhang mit einer antiangiogenen Therapie, die bei mit Ziramza® behandelten Patienten beobachtet wurde, sind verschiedene klinische Studien: gastrointestinale Perforationen, Infusionsreaktionen und Proteinurie.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (Cyramza® im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Docetaxel)

Verletzungen des Blut- und LymphsystemsSehr häufig - febrile Neutropenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: Sehr oft - Stomatitis.

Allgemeine Störungen und Störungen am VerabreichungsortSehr häufig - Müdigkeit / Asthenie, Entzündung der Schleimhaut, periphere Ödeme.

Störungen des Atmungssystems, Organe des Thorax und Mediastinum: sehr oft - Nasenbluten.

Gefäßerkrankungen: sehr oft - die arterielle Hypertension.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die von V1% und <5% der Patienten festgestellt wurden, waren: Hyponatriämie (4,8%), Proteinurie (3,3%), gastrointestinale Perforation (1,0%).

Metastasierendem Kolorektalkrebs (Cyramza® als Teil der Kombinationstherapie nach dem Schema FOLFIRI (Irinotecan, Calciumfolinat und Fluorouracil)

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems: Sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie.

Störungen aus dem Magen-Darm-TraktSehr oft - gastrointestinale Blutung, Stomatitis.

Häufige Störungen und Störungen zusammen: Sehr oft - periphere Ödeme.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: oft - Hypoalbuminämie.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: sehr oft - Proteinurie (einschließlich Fälle von nephrotischem Syndrom).

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: Sehr oft - Nasenbluten.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: Sehr oft - das Syndrom palmar-plantarnych der Erythrodysästhesie.

Gefäßerkrankungen: Sehr oft - Bluthochdruck.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥1% und <5% der Patienten berichtet wurden, waren: gastrointestinale Perforation (1,7%).

Überdosis:

Daten zur Überdosierung beim Menschen fehlen. Das Medikament Ziramza® wurde während der Phase-I-Studie in Dosen von bis zu 10 mg / kg alle 2 Wochen verabreicht, wobei die maximal tolerierte Dosis nicht erreicht wurde. Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische Therapie erfolgen.

Interaktion:

Paclitaxel - bei gleichzeitiger Anwendung Ramutsirumab hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel, und Paclitaxel beeinflusst die Pharmakokinetik von Ramucirumab nicht.

Docetaxel - bei gleichzeitiger Anwendung Ramutsirumab hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Docetaxel.

Irynnekan - bei gleichzeitiger Anwendung Ramutsirumab beeinflusst nicht die Pharmakokinetik von Irinotecan und seinem aktiven Metaboliten, SN-38.

Spezielle Anweisungen:

Arterielle thromboembolische Komplikationen

Schwere arterielle thromboembolische Komplikationen, einschließlich Myokardinfarkt, Herzstillstand, Schlaganfall, zerebrale Ischämie, wurden während klinischer Studien aufgezeichnet. Im Falle einer schweren arteriellen thromboembolischen Komplikation sollte die Therapie mit Cyramza® vollständig abgebrochen werden.

Gastrointestinale Perforation

Das Medikament Ziramza® bezieht sich auf eine antiangiogenetische Therapie und kann das Risiko von Magen-Darm-Perforationen erhöhen. Wenn eine gastrointestinale Perforation auftritt, sollte die Therapie mit Cyramza® vollständig abgebrochen werden.

Schwere Blutung

Das Medikament Ziramza® bezieht sich auf eine antiangiogenetische Therapie und kann das Risiko schwerer Blutungen erhöhen. Wenn Blutungen auftreten, Schweregrad 3 oder 4 Medikament Ziramza® sollte vollständig abgesetzt werden. Patienten mit einer Prädisposition für Blutungen, sowie Patienten, die gleichzeitig mit Antikoagulantien oder anderen Arzneimitteln, die das Risiko von Blutungen erhöhen, behandelt werden, ist es notwendig, die klinischen Bluttest und Gerinnungsparameter zu überwachen.

Bei Patienten mit Magenkrebs, die mit Ziramza ® im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Paclitaxel behandelt wurden, und bei Patienten mit mCRC, die mit Ciramza ® im Rahmen einer Kombinationstherapie gemäß dem Schema behandelt wurden FOLFIRIschwere gastrointestinale Blutung einschließlich tödlichem Ausgang wurde festgestellt.

Lungenblutung mit NSCLC

Patienten mit Plattenepithelkarzinomen haben ein erhöhtes Risiko für schwere Lungenblutungen. Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen, die mit Ramucirumab behandelt wurden, zeigte sich jedoch kein Anstieg der pulmonalen Blutung in Grad 5.Patienten mit NSCLC, bei denen in der jüngeren Vergangenheit eine Lungenblutung vorlag (> 2,5 ml oder arterielles Blut), sowie Patienten mit Zeichen der Bildung der Karieshöhle im Tumor (unabhängig vom histologischen Typ) im Anfangsstadium und Patienten mit Anzeichen einer Invasion durch einen Tumor großer Blutgefäße oder einer Tumorkeimung in der Nähe großer Blutgefäße durften nicht an klinischen Studien teilnehmen (siehe "Kontraindikationen"). Die klinische Studie schloss keine NSCLC-Patienten ein, die eine Antikoagulantientherapie nach einem Schema und / oder einer Langzeittherapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmern erhielten. Die Verwendung von Acetylsalicylsäure in Dosen von nicht mehr als 325 mg pro Tag war erlaubt.

Infusionsreaktionen

Im Verlauf der klinischen Studien mit Ramucirumab wurden Infusionsreaktionen beobachtet. Die meisten Reaktionen wurden mit der ersten oder zweiten Infusion des Arzneimittels Ziramza® aufgezeichnet. Während der Infusion ist es notwendig, den Zustand des Patienten zu überwachen, um Anzeichen von Infusionsreaktionen zu erkennen. Symptome können sein: Muskelsteifigkeit / Zittern, Rückenschmerzen / Krämpfe, Brustschmerzen und / oder ein Gefühl von Kompression, Schüttelfrost, Hautrötung, Atemnot, pfeifende Atmung, Hypoxie und Parästhesien. Häufige Fälle können folgende Symptome begleiten: Bronchospasmus, supraventrikulär Tachykardie, arterielle Hypotonie.

Bei Infusionsreaktionen von 3 oder 4 Grad sollte die Behandlung mit Cyramza® sofort und vollständig abgebrochen werden.

Arterieller Hypertonie ^:

Bei Patienten, die mit Cyramza® behandelt wurden, wurde über eine Zunahme schwerer arterieller Hypertonie berichtet. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mit einer antihypertensiven Standardtherapie beendet.

Im Falle einer vorangegangenen Hypertonie bei einem Patienten sollte die Therapie mit Cyramza® erst begonnen werden, nachdem der Blutdruck vollständig kontrolliert wurde. Es wird empfohlen, den Blutdruck während der Therapie mit Ziramza® zu überwachen.

Bei schwerer arterieller Hypertonie sollte die Therapie mit Ramucirumab vorübergehend unterbrochen werden, bis sich der Zustand mit einer blutdrucksenkenden Therapie normalisiert hat. Mit der Entwicklung einer klinisch signifikanten Hypertonie, die nicht mit blutdrucksenkenden Medikamenten kontrolliert werden kann, sollte die Therapie mit Cyramza® vollständig abgesetzt werden.

Verzögerung des Wundheilungsprozesses

Die Wirkung von Ramucirumab auf die Wundheilung bei Patienten mit schweren oder nicht heilenden Wunden wurde nicht untersucht. Während präklinischer Studien an Tieren Ramutsirumab verlangsamte den Prozess der Wundheilung nicht. aber Ramutsirumab bezieht sich auf eine antiangiogenetische Therapie und kann möglicherweise den Heilungsprozess von Wunden negativ beeinflussen. Daher sollte die Therapie mit Ramucirumab mindestens 4 Wochen vor dem geplanten chirurgischen Eingriff vorübergehend gestoppt werden. Die Entscheidung, die Therapie mit Ramucirumab nach der Operation wieder aufzunehmen, sollte aufgrund der klinischen Schlussfolgerung über eine ausreichende Wundheilung getroffen werden.

Wenn der Patient Komplikationen im Zusammenhang mit der Wundheilung erfährt, sollte die Therapie mit Ramucirumab gestoppt werden, bis die Wunde vollständig verheilt ist.

Leberversagen

Ramucirumab sollte bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse B oder C), Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie, klinisch signifikanter Aszites aufgrund von Zirrhose und hepatorenalem Syndrom mit Vorsicht angewendet werden. Bei solchen Patienten Ramutsirumab Sollte nur verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Therapie das mögliche Risiko einer Progression des Leberversagens übersteigt.

Fisteln

Eine Therapie mit Cyramza® kann das Risiko einer Fistelbildung bei Patienten erhöhen. Im Falle einer Fistelbildung sollte die Therapie mit Ramucirumab abgesetzt werden.

Proteinurie

Eine Zunahme der Proteinurie bei Patienten unter Therapie wurde berichtet Medikament Ziramza®. Während der Behandlung mit Cirram® müssen Patienten überwacht werden, um die Entwicklung oder Zunahme von Proteinurie zu erkennen. Wenn der Proteingehalt im Urin ≥2 + ist, sollte ein täglicher Urin-Test durchgeführt werden. Wenn der Proteingehalt im Urin ≥ 2 g / 24 Stunden beträgt, sollte die Behandlung mit Cyramza® vorübergehend abgebrochen werden. Nach Reduzierung des Proteinspiegels im Urin auf <2 g / 24 Stunden sollte die Therapie mit einer Dosisreduktion fortgesetzt werden. Wenn der Proteingehalt wiederholt auf ≥ 2 g / 24 Stunden erhöht wird, wird eine wiederholte Dosisreduktion empfohlen (siehe "Dosierung und Anwendung").

Wenn der Proteingehalt im Urin> 3 g / 24 Stunden beträgt oder wenn sich das nephrotische Syndrom entwickelt, sollte die Behandlung mit Cyramza® vollständig abgebrochen werden.

Stomatitis

Bei Patienten, die das Arzneimittel Ziramza® in Kombination mit Chemotherapeutika erhielten, war die Häufigkeit von Stomatitis-Steigerungen im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, in Kombination mit Chemotherapeutika erhöht. Wenn sich eine Stomatitis entwickelt, sollte sofort mit einer symptomatischen Behandlung begonnen werden.

Niereninsuffizienz

Daten zur Sicherheit der Anwendung von Cirram ® bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von 15 ml / min bis 29 ml / min) sind begrenzt.

Diät mit Beschränkung des Verzehrs von Speisesalz

Jede 10 ml-Flasche enthält etwa 17 mg Natrium und in jeder 50 ml-Flasche etwa 85 mg Natrium. Patienten, die eine Diät mit reduzierter Salzzufuhr einhalten, sollten diese Informationen berücksichtigen.

Therapie mit Cyramza® sollte auf unbestimmte Zeit beendet werden im Falle von:

- Entwicklung von schweren arteriellen thromboembolischen Komplikationen

- Magen-Darm-Perforationen

- Blutung von 3 oder 4 Schweregraden nach den Kriterien NCI СТСАЕ

- Spontane Bildung von Fisteln.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Das Medikament Ziramza® beeinträchtigt nicht die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Maschinen zu arbeiten. Bei Symptomen, die die Konzentration der Aufmerksamkeit und die Geschwindigkeit der psychomotorischen Reaktionen beeinflussen, sollte man davon absehen, den Transport zu steuern und mit Mechanismen zu arbeiten, bis die Wirkung verschwindet.

Formfreigabe / Dosierung:

Konzentrat zur Herstellung einer Lösung für Infusionen von 10 mg / ml.

Verpackung:

Für 10 ml (100 mg / 10 ml) oder 50 ml (500 mg / 50 ml) der Zubereitung in einer farblosen Glasflasche Typ I, verschlossen mit einem Gummistopfen aus Chlorbutyl, Aluminium-Bypass und Polypropylenkappe.

1 Flasche zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C.

Die hergestellte Lösung sollte nicht länger als 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C oder nicht mehr als 4 Stunden bei Raumtemperatur unter 30 ° C gelagert werden.

Nicht einfrieren und nicht schütteln!

Von Kindern fern halten.

In Originalverpackung aufbewahren, um vor Licht zu schützen.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004518

Datum der Registrierung:31.10.2017

Haltbarkeitsdatum:31.10.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Eli Lilly Ost SAEli Lilly Ost SA Schweiz

Hersteller: & nbsp;

ELI LILLY & Unternehmen USA

Darstellung: & nbsp;ELI LILLY EAST SA ELI LILLY EAST SA Schweiz

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;21.11.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Cyramza® (Cyramza®)