Fluorouracil - Gebrauchsanweisung, Dosen, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Analogon von Pyrimidin. Antitumoraktivität ist auf die Umwandlung von Fluoruracil in Geweben zu aktiven Metaboliten zurückzuführen, einschließlich 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5-monophosphat und 5-Fluoruridintriphosphat. Die Wirkung von 5-Fluor-2'-desoxyuridin-5-monophosphat ist mit der Blockierung der Methylierungsreaktion von Desoxyuridsäure und ihrer Umwandlung in Thymidylsäure durch Hemmung der Thymidylatsynthetase verbunden, was zu einem Thymidinmangel und einer Hemmung der DNA-Synthese führt. 5-Fluorouridintrisphosphat wird anstelle von Uridintriphosphat in die RNA eingebaut, was zu einer Störung der RNA-Prozessierung und Proteinsynthese führt.

Einige Stunden nach der Verabreichung ist die Konzentration des Arzneimittels im Tumorgewebe höher als im gesunden Gewebe

Pharmakokinetik:

Dringt durch die Blut-Hirn-Schranke ein. Schnell in den Geweben unter Bildung eines aktiven Metaboliten - Fluorouridinmonophosphat metabolisiert. Die katabole Spaltung tritt in der Leber auf.

Die Halbwertszeit von Fluorouracil in der Anfangsphase beträgt 10-20 Minuten. Die Halbwertszeit in der Endphase kann etwa 20 Stunden betragen, vermutlich aufgrund der Ablagerung von Metaboliten in den Geweben.

Es wird durch die Atemwege freigesetzt - 60-80% in Form von Kohlendioxid, und auch durch die Nieren - 7-20% unverändert.

Indikationen:Darmkrebs, Brustkrebs, Speiseröhre, Magen, Bauchspeicheldrüse, primärer Leberkrebs, Blasenkrebs, Prostata, Eierstock, Zervix, bösartige Kopf- und Halstumoren, Nebennierentumor, Vulvakarzinom, Peniskarzinom, Karzinoid.

ICD-10

II.C64-C68.C67 Bösartige Neubildung der Blase

II.C60-C63.C61 Bösartige Neubildung der Prostata

II.C60-C63.C60 Bösartige Neubildung des Penis

II.C51-C58.C53 Bösartige Neubildung des Gebärmutterhalses

II.C51-C58.C51 Bösartige Neubildung der Vulva

II.C50.C50 Bösartige Neubildung der Brust

II.C15-C26.C26 Bösartige Neubildung von anderen und ungenau angezeigten Verdauungsorganen

II.C15-C26.C25 Bösartige Neubildung des Pankreas

II.C15-C26.C20 Bösartige Neubildung des Rektums

II.C15-C26.C18 Bösartige Neubildung des Dickdarms

II.C15-C26.C16 Bösartige Neubildung des Magens

II.C15-C26.C15 Bösartige Neubildung der Speiseröhre

II.C15-C26.C22.0 Leberzellkarzinom

II.C73-C75.C74 Bösartige Neubildung der Nebenniere

II.C00-C14.C14 Bösartige Neubildung von anderen und ungenau markierten Lokalisationen von Lippe, Mundhöhle und Pharynx

Kontraindikationen:ÜberempfindlichkeitEndstadium der Krankheit, Kachexie, Knochenmarkaplasie (die Anzahl der Leukozyten ist weniger als 5 ·10⁹/ list die Anzahl der Thrombozyten weniger als 100 ·10⁹/ l ), Stomatitis, Ulcus pepticum und ZwölffingerdarmgeschwürDarm-Kolitis, ausgeprägter funktioneller Mangel der Leber und der Nieren, schwere systemische Infektionen (oder die Gefahr ihrer Entwicklung), Schwangerschaft, Stillzeit, schwere Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie; Insuffizienz DihydropyrimidinDehydrogenase (erhöhter Stoffwechsel von Fluorouracil durch anabolen Stoffwechselweg mit erhöhter Zytotoxizität und der Möglichkeit, lebensbedrohliche Nebenwirkungseffekte zu entwickeln - Durchfall, Neurotoxizität, Neutropenie, Stomatitis); Kombination mit Dihydropyrimidin-InhibitorenDehydrogenase (Brivudin, Sorivudin); geschwächte Patienten; postoperativth Zeitraum weniger als 30 Tage nach umfangreichen chirurgischen Eingriffen; Kindheit.

Vorsichtig:

Nieren- und / oder Leberinsuffizienz, akute Infektionskrankheiten viraler, pilzlicher oder bakterieller Art (einschließlich Tuberkulose, Windpocken, Gürtelrose), Knochenmarkinfiltration durch Tumorzellen, vorher intensive Bestrahlung oder Chemotherapie, Kachexie.

Bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten (altersbedingte Nierenfunktionsstörungen sind wahrscheinlicher, was eine niedrigere Dosis erforderlich machen kann).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Aktionskategorie für den Fötus nach FDA-D. In der Schwangerschaft kontraindiziert.

Während der Behandlung sollte das Stillen abgebrochen werden.

Dosierung und Verabreichung:

Der Verabreichungsweg, das Verabreichungsschema und die Dosis werden jeweils individuell bestimmt und hängen von den Indikationen, dem Stadium der Erkrankung, dem Zustand des hämatopoetischen Systems, der Chemotherapie ab. Intravenös Struino oder Tropf, intraarteriell, intrakavitär eingeben.

Intravenös tropfen, 1 g / m2 pro Tag, konstant für 96-120 h; in Kombination mit anderen Medikamenten - 600 mg / m2 intravenös an den Tagen 1 und 8 des Kurses. In Kombination mit Calciumfolinat werden Fluorouracil-Dosen normalerweise um 25-30% reduziert.

Verwenden Sie bei Kindern

Das Medikament wird in Dosen empfohlen für Erwachsene empfohlen. Effizienz und Sicherheit wurden nicht untersucht.

Nebenwirkungen:

Von der Seite Nervensystem und Sinnesorgane: Schwindel, Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, gestörte räumliche Orientierung, Verwirrtheit, Euphorie, Optikusneuritis, Sehbehinderung, Photophobie, Katarakt, übermäßiger Tränenfluss, Stenose der Tränenwege, gestörter Geschmack.

Von der Seite Herz-Kreislauf-System (Hämatopoese, Hämostase): Leukopenie (tritt in der Regel 9-14 Tage nach jedem Kurs, die Anzahl der weißen Blutkörperchen ist nach etwa 30 Tagen wieder hergestellt), Neutropenie (einschließlich hämolytischen), Thrombozytopenie, Arrhythmie, Angina pectoris, Ischämie, Herzinfarkt, Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Thrombophlebitis .

Von der Seite Atmungssystem: Lungenentzündung (Husten, Atemnot), Bronchospasmus.

Von der Seite Organe des Verdauungstraktes: Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen, Mukositis (ulzerative Stomatitis, ulzerative Läsionen der Magen-Darm-Schleimhaut, Ösophagitis, Proktitis), Durchfall, verminderter Appetit, Blutungen aus dem Verdauungstrakt, eingeschränkte Leberfunktion.

Von der Seite Hautfarbe: Trockenheit und rissige Haut; in einigen Fällen - Alopezie (reversibel), partieller Verlust von Nägeln, Hyperpigmentierung im Nagelbett und anderen Körperteilen, palmar-plantare Erythrodysästhesie (Kribbeln in Händen und Füßen, gefolgt von Schmerzen, Rötung und Schwellung), Photosensibilisierung.

Allergische Reaktionen: Hautausschlag, Dermatitis (Juckreiz und Hautausschlag, meist an den Extremitäten und seltener am Körper), anaphylaktischer Schock.

Andere: Infektionen (meist asymptomatisch, seltener - Fieber oder Schüttelfrost, Husten oder Heiserkeit, Schmerzen im unteren Rücken oder seitlich, schmerzhaftes oder schweres Wasserlassen), Muskelschwäche, Epistaxis, Azoospermie, Amenorrhoe, Hyperurikämie.

Überdosis:

Nicht beschrieben. Angeblich zur Erhöhung der Nebenwirkungen: Knochenmarksuppression; schwerer Durchfall und Colitis ulcerosa, schwere Stomatitis, Ulcus pepticum, gastrointestinale Blutung, Neurotoxizität, schwere Hautreaktionen, Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Leukopenie und Agranulozytose).

Die Behandlung ist symptomatisch: koloniestimulierende Faktoren, antibakterielle Medikamente (mit febriler Neutropenie und Colitis ulcerosa), Bluttransfusion und Transfusion von Thrombozytenmasse, Antidiarrhoika, Infusionstherapie (mit Dehydratation).

Interaktion:

Impfstoffe töteten viral - aufgrund der Entwicklung von Immunsuppression unter Verwendung von Fluorouracil kann es zu einer Abnahme der Immunantwort auf den Impfstoff kommen; zwischen dem Ende der Behandlung und der Immunisierung ist es notwendig, das Intervall zu beobachten, das notwendig ist, um die Reaktivität des Organismus wiederherzustellen (abhängig von der Schwere der Immunsuppression, der Art des Impfstoffs und anderen Faktoren - von 3 Monaten bis 1 Jahr).

Lebende virale Impfstoffe - die Verabreichung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Fluorouracil sollte vermieden werden (Immunreaktionsstörung, erhöhte Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen) und innerhalb von 3 Monaten -1 nach dem Ende der Behandlung (abhängig von der Schwere der Immunsuppression, der Art des Impfstoffes und andere Faktoren); Die Impfung mit einem Lebendimpfstoff zur Verhütung von Poliomyelitis sollte auf Personen, die in direktem Kontakt mit dem Patienten stehen, verschoben werden.

Interferon alfa-2b - eine signifikante Erhöhung der Konzentration von Fluorouracil im Blutplasma und eine Abnahme der Clearance.

Calciumfolinat - kann die therapeutischen und toxischen Wirkungen verstärken; kann eine Verringerung der Dosis von Fluorouracil erfordern.

Cumarin-Antikoagulanzien (Warfarin) - kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken; Es ist notwendig, die Dosis des Antikoagulans basierend auf der Prothrombinzeit zu korrigieren.

Metronidazol ist eine Erhöhung der Toxizität von Fluorouracil, wahrscheinlich aufgrund einer Abnahme der Clearance, ohne die Expression seiner cytotoxischen Wirkung in vitro bei kolorektalem Krebs zu erhöhen.

Myelodepressiva, die eine vorhersagbare dosisabhängige Myelotoxizität aufweisen [Abacavir, Azathioprin, Aldesleukin, Alemtuzumab, Altretamin, Amphotericin B (zur systemischen Anwendung), liposomal Amphotericin B, Anastrozol, Busulfan, ValganciclovirVidarabin (bei systemischer Anwendung in hohen Dosen), Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin, Ganciclovir, GemcitabinHydroxyharnstoffpräparate, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, liposomal Daunorubicin, Didanosin, Doxorubicin, liposomal Doxorubicin, Docetaxel, Zidovudin, Zoledronsäure, Idarubicin, ImatinibAlpha-Interferone, Irinotecan, Ifosfamid, Capecitabin, Carboplatin, Carmustin (mit systemischer Anwendung), Clozapin, Colchicin, Lamivudin, Lomustine, Melphalan, Mercaptopurin, Methotrexat, Mitoxantron, MitomycinNatriumiodid I131, Natriumphosphat, Oxaliplatin, PaclitaxelPlikamycin, Procarbazin, PegasgasStrontium [89 Sr] -chlorid, Streptozocin, Temozolomid, TeniposidThioguanin, Thiotepa, Topotecan, Fludarabin, Flucytosin, Chlorambucil, Chloramphenicol, Cyclophosphamid, Cisplatin, Cytarabin, Epirubicin, Etoposid] oder Strahlentherapie - Verbesserung der Myelotoxizität; Bei gleichzeitiger Anwendung von zwei oder mehr Myelo-Depressiva und der Ernennung einer Strahlentherapie oder deren Anamnese kann es notwendig sein, die Dosis von Fluorouracil auf Basis der Parameter des peripheren Blutes zu reduzieren.

Mitomycin - erhöhtes Risiko für hämolytisch-urämisches Syndrom bei Kindern bei gleichzeitiger Anwendung.

Oxaliplatin in Kombination mit Calciumfolinat reduzierte die Fluorouracil-Clearance mit einer Zunahme der Toxizität, die 15 Tage anhielt. Sorivudin ρ ist eine schwere, in einigen Fällen tödliche Leukopenie (ein Sorivudin-Metabolit ist ein Inhibitor der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase, der die Inaktivierung von Fluorouracil blockiert).

Mittel mit unvorhersehbarer, dosisunabhängiger Myelotoxizität [Alemtuzumab, Aminopyrin, Antidepressiva, Trizyklika, Thyreostatika, ValproinsäureDerivate von Hydantoin und Succinimid (Antikonvulsiva), Dapson, Goldverbindungen, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, Carbamazepin, Clozapin, Levamisol, Loxapin, Maprotilin, Mirtazapin, NSAIDs (besonders Phenylbutazon), PenicillaminPentamidin, Pimozid, Primidon, Primarch, Procainamid, Propafenon, Pyrimethamin (in hohen Dosen), Pseudoephedrin, Peginterferon alfa-2b, RituximabSulfamethoxazol, Sulfonamide (mit systemischer Anwendung), SulfasalazinDerivate von Sulfonylharnstoffen (Antidiabetika), Temozolomid, TiclopidinThioxanthene, TrastuzumabTrimethoprim, Felbamat, Phenothiazine, Flecainid, Foscarnet, Chloramphenicol, Cetirizin, Epirubicin] - erhöhte Leukopenie und / oder Thrombozytopenie; Es kann notwendig sein, die Dosis von Fluorouracil basierend auf den Werten des peripheren Blutes zu reduzieren.

Chemisch inkompatibel mit Arzneimitteln, die sauer reagieren und in alkalischer Umgebung instabil sind (Fluorouracil-Lösung reagiert alkalisch), Cytarabin, Diazepam, Droperidol, Doxorubicin und gegebenenfalls andere Anthracycline (in alkalischem Milieu instabil), Calciumfolinat.

Cimetidin (Einnahme für 4 Wochen vor der Anwendung von Fluorouracil) - eine Erhöhung der Konzentration des letzteren im Blutplasma (wahrscheinlich aufgrund der Hemmung der Leberenzymaktivität und einer Abnahme des hepatischen Blutflusses). Mit einer einmaligen Verabreichung von Cimetidin ist dieser Effekt nicht nachgewiesen. Es sollte mit Vorsicht kombiniert werden.

Spezielle Anweisungen:

Die Anwendung von Fluorouracil sollte unter Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit Erfahrung in der Antitumortherapie erfolgen. Patienten sollten mindestens während der ersten Behandlung in einem Krankenhaus sein. Ein zusätzlicher Verlauf von Fluorouracil sollte nur gegeben werden, wenn die Toxizität nach einem vorherigen Verlauf behoben ist.

Fluorouracil wird ausschließlich zur parenteralen Anwendung empfohlen und sollte aufgrund des Risikos einer neurotoxischen Wirkung nicht intrathekal verabreicht werden.

Während der Behandlung wird das Blut mindestens 3 Mal pro Woche untersucht, mit den ersten Anzeichen einer Unterdrückung der Hämatopoese - täglich. Bei schwerer Unterdrückung wird die Hämatopoese mit Erythrozytenmasse transfundiert, wobei hämatopoetische Stimulanzien verwendet werden. Während der Behandlung verschreiben Vitamine (Thiamin und ETC.); Sorgfältige Mundpflege ist erforderlich.

Die signifikanteste Abnahme der Anzahl von Leukozyten wird normalerweise zwischen dem 9. und 14. Tag des ersten Behandlungszyklus beobachtet, aber eine verzögerte Myelodepression (bis zu 20 Tagen) ist möglich. Die Normalisierung der Anzahl der Leukozyten erfolgt bis zum 30. Tag.

In experimentellen Studien wurde eine krebserzeugende und mutagene Wirkung von Fluorouracil festgestellt.

Nach Strahlentherapie oder Anwendung anderer Antitumormittel ist die Verabreichung von Fluorouracil nach 1-1,5 Monaten zulässig, sofern das Blutbild vollständig wiederhergestellt ist. Verschreiben Sie das Medikament nicht früher als 3-4 Wochen nach einer komplizierten Operation. Es wird nicht empfohlen, das Medikament mit ausgedehnten Metastasen im Knochenmark zu verabreichen.

Zahnbehandlungen sollten vor Therapiebeginn abgeschlossen oder bis zur Normalisierung des Blutbildes verschoben werden (möglicherweise erhöhtes Risiko für mikrobielle Infektionen, Verlangsamung der Heilung, Zahnfleischbluten). Während der Behandlung Vorsicht bei der Verwendung von Zahnbürsten, Fäden oder Zahnstochern.

Bei Patienten mit unzureichender Knochenmarkfunktion, einer Verletzung der Leber- oder Nierenfunktion, ist eine Reduktion der Initialdosis notwendig. Seien Sie besonders vorsichtig bei Patienten, die zuvor mit Zytostatika behandelt wurden, einschließlich alkylierender Substanzen oder Strahlentherapie in hohen Dosen.

Anwendung Fluorouracil sofort bei den ersten Anzeichen von Komplikationen gestoppt: Durchfall, Entzündung der Schleimhäute der Speiseröhre und des Rachens, Geschwüre und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, jede Blutung an anderen Stellen, Leukopenie oder schnelle Abnahme der Anzahl der Leukozyten (vor allem Granulozyten). Mit der Auflösung (Verschwinden) unerwünschter Ereignisse wird die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen (Abstoßung von intramuskulären Injektionen mit Urinanalyse, okkultes Blutgeheimnis, Nicht-Acetylsalicylsäure und Thrombozytentransfusion möglich.) Bei Thrombozytopenie zu beachten.Patienten mit fortgeschrittener Leukopenie sollten sorgfältig überwacht werden, um Anzeichen einer Infektion zu erkennen. Bei Patienten mit Neutropenie mit steigender Körpertemperatur muss der Einsatz von Antibiotika empirisch beginnen.

Achten Sie darauf, versehentliche Schnitte mit scharfen Gegenständen (Rasierhobel, Schere) zu vermeiden, Kontaktsportarten oder andere Situationen zu vermeiden, in denen eine Blutung oder Verletzung möglich ist. Vermeiden Sie während der Behandlung den Kontakt mit Personen, die einen Impfstoff gegen Poliomyelitis mit bakteriellen Infektionen erhalten haben.

Es wird nicht empfohlen, Fluorouracil bei Patienten mit Windpocken (einschließlich kürzlich übertragen oder nach Kontakt mit den Erkrankten), Herpes Zoster und anderen akuten Infektionskrankheiten zu verwenden.

Das Auftreten von Anzeichen einer Unterdrückung der Knochenmarkfunktion (ungewöhnliche Blutungen oder Blutungen, schwarzer Teerstuhl, Blut im Urin oder Kot oder punktuelle rote Flecken auf der Haut usw.) erfordern die sofortige Konsultation eines Arztes.

Vorsicht bei der Kombinationstherapie; Nehmen Sie jede Droge zur verabredeten Zeit.

Bei dem Syndrom palmar-plantarer Erythrodysästhesie Pyridoxin Inside in einer Dosis von 100-150 mg pro Tag.

Auswirkungen auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und Mechanismen zu verwalten.

Das Medikament verursacht Übelkeit, Erbrechen, Desorientierung, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Tränenfluss, Photophobie, Sehbehinderung und andere Symptome, die den Allgemeinzustand beeinflussen. Daher wird empfohlen, keine Fahrzeuge zu fahren und andere potentiell gefährliche Arbeiten auszuführen, die Konzentration erfordern das Medikament.

Anleitung

Fluorouracil (Phthoruracilum)