5-Fluorouracil-Ebwee - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Le fluorouracile est un agent antitumoral (cytostatique), antimétabolite de l'uracile. Fluorouracil rompt la synthèse de l'ADN et provoque la formation d'ARN structurellement déficient, inhibant ainsi la division des cellules tumorales. Le mécanisme d'action est déterminé par sa conversion métabolique en 5-fluoro-désoxyuridine-monophosphate et en 5-fluorouridine tri-phosphate. Le 5-fluoro-désoxyuridine-monophosphate est un inhibiteur compétitif de l'enzyme thymidine synthétase, qui conduit à bloquer la synthèse de l'acide désoxyribonucléique. Il bloque la réaction de méthylation de l'acide désoxyuridique et sa transformation en acide thymidylique, ce qui conduit à une déficience en thymidine. Fluorouracil supprime la synthèse de l'acide ribonucléique, en incorporant 5-fluorouridine triphosphate dans sa structure, au lieu de l'uridine triphosphate. Cela conduit à une perturbation dans le traitement de l'acide ribonucléique et la synthèse des protéines.

Fluorouracil a une myélotoxicité élevée et une toxicité gastro-intestinale. Efficacité maximale observé dans les tissus proliférants (moelle osseuse, peau, muqueuse). Contrairement à de nombreux médicaments antitumoraux, il est efficace pour les tumeurs du tractus gastro-intestinal.

Relativement très toxique, viole particulièrement la fonction moelle osseuse et tractus gastro-intestinal.

Pharmacocinétique

Après administration intraveineuse ou intra-artérielle fluorouracile rapidement biotransformé et distribué dans des tissus en prolifération rapide, tels que la moelle osseuse, la muqueuse gastro-intestinale et les tissus tumoraux. La biodisponibilité du fluorouracile administré par voie intraveineuse est d'environ 80%. Le volume de distribution est de 0,12 l / kg de poids corporel, l'association avec les protéines plasmatiques est d'environ 10%. Pénètre facilement la barrière hémato-encéphalique, pénétrant dans le liquide céphalo-rachidien et le tissu cérébral. Métabolisé principalement dans le foie avec la formation d'un métabolite actif - dihydro-5-fluorouracile, demi-vie ce qui est beaucoup plus que le fluorouracil, et les métabolites inactifs. La demi-vie du fluorouracile dépend de la dose administrée et est de 8-22 min. 3 heures après l'administration intraveineuse inchangée fluorouracile dans le plasma sanguin n'est pas détecté. Fluorouracil est excrété principalement par les légères sous la forme de dioxyde de carbone (60-80%). Environ 7-20% du médicament est excrété par les reins sans modification pendant 6 heures (90% de cette quantité est excrétée dans la première heure). La clairance rénale du fluorouracile est de 170-180 ml / min. Une quantité insignifiante de fluorouracile est excrétée avec la bile.

Les indications:

Monothérapie ou en combinaison avec d'autres antinéoplasiques pour cancer du côlon et du rectum, cancer du sein, cancer de l'œsophage, cancer de l'estomac, cancer du pancréas, cancer primitif du foie, cancer de l'ovaire, cancer du col de l'utérus, tumeur maligne de la tête et du cou, cancer des surrénales, cancer du pénis, cancer de la vulve, tumeurs carcinoïdes.

Contre-indications

hypersensibilité au fluorouracil et / ou à tout autre composant du médicament;

exprimé leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, hématopoïèse;

saignement actif;

stomatite, ulcération de la muqueuse buccale et du tractus gastro-intestinal;

entérocolite pseudomembraneuse;

infection sévère aiguë (y compris l'herpès zoster, varicelle);

violation marquée de la fonction hépatique;

dysfonction rénale sévère;

grossesse;

la période d'allaitement maternel;

enfance;

combinaison avec des inhibiteurs de la dihydropyrimidine déshydrogénase (brivudine, sorivudine),

insuffisance de dihydropyrimidine déshydrogénase;

patients affaiblis.

Soigneusement:Avec prudence, le médicament est utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale; insuffisance hépatique; maladies infectieuses aiguës de nature virale, fongique ou bactérienne (y compris la tuberculose, la varicelle, le zona); les maladies cardio-vasculaires dans l'anamnèse; infiltration de moelle osseuse par des cellules tumorales, préalablement réalisée par radiothérapie ou chimiothérapie.

Grossesse et allaitement:

5-fluorouracil appartient à la catégorie ré.

Cependant, les études contrôlées sur l'utilisation du 5-fluorouracile chez les femmes enceintes ne se fondent pas sur les caractéristiques pharmacologiques et toxicologiques du 5-fluorouracil, on peut donc supposer que chez les femmes enceintes fluorouracile peut avoir un effet néfaste sur le fœtus. Dans les études de performance de reproduction chez les animaux, l'administration de 5-fluorouracile s'est accompagnée d'une augmentation de la mort embryonnaire et des effets tératogènes, ce qui est l'effet attendu des dérivés de la fluoropyrimidine. Le 5-fluorouracile devrait être considéré comme un tératogène potentiel pour les humains. Pendant la grossesse, le 5-fluorouracil ne doit pas être utilisé. Si le 5-fluorouracile est prescrit pendant la grossesse ou si la grossesse survient chez un patient prenant déjà ce médicament, il doit être averti d'un risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être traitées avec du 5-fluorouracile seulement si une contraception fiable est utilisée .

On ne sait pas si le 5-fluorouracil et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont ingérés dans le lait maternel et que de graves effets indésirables peuvent survenir chez les nourrissons, l'administration de 5-fluorouracile à une mère allaitante doit être évitée ou, pendant la période de traitement, l'allaitement doit être arrêté.

Dosage et administration:

La dose et le schéma thérapeutique sont déterminés individuellement en fonction de l'état du patient et du type de cancer, et également si le 5-fluorouracil est utilisé sous forme de monothérapie ou en association avec d'autres médicaments. Commencez le traitement est nécessaire dans un hôpital. Le médicament est injecté par voie intraveineuse ou par perfusion lente, intra-artérielle, intracavitaire.

La dose quotidienne de 5-fluorouracile ne devrait pas dépasser 1 g.

Les doses et régimes suivants sont recommandés:

-500 mg / m² ou 12-13,5 mg / kg par jour pendant 3-5 jours, l'intervalle entre les cours est de 4 semaines;

-600 mg / m² ou 15 mg / kg (la plus forte dose unique de 1 g) une fois par semaine, 6-10 doses;

-600 mg / m² les jours 1 et 8 par voie intraveineuse en combinaison avec d'autres cytostatiques;

-1 g / m² / jour par voie intraveineuse goutte à goutte sous la forme d'une perfusion constante pendant 96-120 heures.Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec du folinate de calcium, la dose de fluorouracile est généralement réduite de 25-30%.

Effets secondaires:

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les effets indésirables sont classés selon cette fréquence de développement comme suit: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100, <1/10), rarement (> 1/1000, <1/100) , rarement (> 1/10000, <1/1000) et très rarement (<1/10000); la fréquence est inconnue - selon les données disponibles, il n'a pas été possible d'établir la fréquence d'apparition.

Sur la partie du système sanguin et du système lymphatique très souvent: myélosuppression (dose-limitante), neutropénie, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie, pancytopénie. La baisse la plus significative du nombre de leucocytes est habituellement observée de 9 à 14 jours (jusqu'à 25 jours), les plaquettes - de 7 à 17 jours de traitement.

Sur la partie du système immunitaire très souvent: immunosuppression avec une augmentation de l'incidence des maladies infectieuses; rarement: réactions allergiques généralisées, choc anaphylactique; fréquence inconnue: développement d'infections secondaires, septicémie.

La fréquence des troubles endocriniens est inconnue: augmentation de la thyroxine totale (T4) et de la triiodothyronine (T3) dans le plasma sanguin, sans augmentation de la teneur en T4 libre et thyréostimuline (TSH) et sans signes cliniques d'hyperthyroïdie.

Du côté de la nutrition et du métabolisme très souvent: hyperuricémie.

Du côté du système nerveux rarement: nystagmus, céphalées, vertiges, syndrome cérébral réversible transitoire (ataxie, confusion, trouble moteur extrapyramidal et trouble cortical), somnolence, euphorie, névrite optique; très rarement leucoencéphalopathie avec des symptômes tels que ataxie, troubles de la parole, désorientation, myasthénie, aphasie, convulsions, coma (application sur le terrain fluorouracile à fortes doses ou chez les patients présentant une carence en dihydropyrimidine déshydrogénase), infarctus cérébral (prikombinirovannoy avec mitomycine ou tsisplastinom).

Des sens Peu fréquent: conjonctivite, sténose excessive du canal lacrymal, blépharite, ectropion, photophobie, névrite optique, restriction (s) de la motilité oculaire, troubles visuels, cécité corticale (à fortes doses)

Du côté du système cardio-vasculaire très souvent: les changements ischémiques sur l'ECG; souvent: douleur dans le coeur; rarement: arythmies, ischémie, infarctus du myocarde, myocardite, cardiomyopathie dilatée, abaissement de la pression artérielle, choc cardiogénique, insuffisance cardiaque; rarement: violation de la circulation périphérique, cérébrale, syndrome de Raynaud, thrombophlébite, thromboembolie; très rarement: angine de poitrine, arrêt cardiaque, mort cardiaque subite.

Des organes respiratoires, thoraciques et médiastinaux très souvent: saignements de nez, bronchospasme, toux, essoufflement.

A partir du système digestif très souvent: diminution de l'appétit, inflammation et / ou ulcération de la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal (y compris la stomatite, l'oesophagite, la pharyngite, la proctite), la diarrhée, la nausée, le vomissement, l'anorexie; rarement: déshydratation, saignement du tractus gastro-intestinal, dommages aux cellules hépatiques, altération de la fonction hépatique; très rarement: cholécystite, nécrose du foie (y compris mortelle); fréquence inconnue: brûlures d'estomac, changement de goût.

Du système génito-urinaire est rare: insuffisance rénale, suppression réversible de la fonction des glandes sexuelles, conduisant à l'aménorrhée ou à l'azoospermie.

De la peau et des tissus sous-cutanés très souvent: alopécie (réversible), syndrome d'érythrodèse palmo-plantaire (sensation de fourmillement dans les mains et les pieds avec l'apparition subséquente de la douleur, rougeur, gonflement et desquamation de la peau); peu fréquents: hyperpigmentation ou dépigmentation de la peau sous forme de bandes près des veines, peau sèche, fissures cutanées, érythème, prurit, éruptions cutanées, télangiectasies, altérations (onycholyse, douleur et épaississement du lit de l'ongle, paronychie) et convergence des plaques unguéales ( rarement), photosensibilité;

Les troubles généraux et les troubles au site d'injection sont très fréquents: fatigue accrue, fièvre, faiblesse; fréquence inconnue: thrombophlébite au site d'administration.

Surdosage:

Symptômes: nausée, vomissement, diarrhée, stomatite ulcéreuse et saignement gastro-intestinal, oppression de la fonction moelle osseuse (thrombocytopénie, leucopénie et agranulocytose).

Traitement: symptomatique.

L'antidote spécifique au fluorouracile n'est pas connu. Il est possible d'utiliser la transfusion de leucocytes et de concentrés plaquettaires, la thérapie antibactérienne, il est nécessaire d'ajuster l'électrolyte de l'eau équilibre.

La surveillance de l'analyse clinique du sang est nécessaire à effectuer régulièrement pendant 4 semaines après un surdosage du médicament.

Interaction:

Le folinate de calcium améliore les effets thérapeutiques et toxiques du fluorouracile. Une diarrhée sévère, parfois fatale, peut survenir en tant que manifestation clinique de cette interaction. La complication la plus fréquente avec issue fatale est survenue lorsque 600 mg / m2 de fluorouracil est administré par voie intraveineuse en bolus une fois par semaine, en association avec du folinate de calcium.

L'utilisation en combinaison avec d'autres cytostatiques et l'interféron-alpha peut également être observée pour améliorer à la fois l'effet antitumoral et la toxicité du fluorouracile.

Lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la radiothérapie fluorouracile peut potentialiser la toxicité cutanée en premier.

À longue application conjointe avec mitomycin l'apparition d'un syndrome hémolytique et urémique a été observée.

Avec la thérapie combinée en combinaison avec d'autres médicaments qui dépriment la fonction de la moelle osseuse, la correction de la dose de fluorouracile est nécessaire.

Au simultané l'utilisation de fluorouracile et d'anthracyclines peut exacerber l'effet cardiotoxique de ce dernier.

Utilisée simultanément avec les inhibiteurs enzymatiques dihydropyrimidine déshydrogénase, responsables du catabolisme des pyrimidines endogènes et fluorées (brivudine, sorivudine), la toxicité du fluorouracile augmente significativement. Par conséquent, l'intervalle entre l'utilisation du fluorouracile et de la brivudine, de la sorivudine ou de leurs analogues doit être d'au moins 4 semaines. Si nécessaire, avant le début du traitement, il est recommandé de déterminer l'activité de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase.

Avec l'utilisation simultanée de phénytoïne et de fluorouracile, la concentration plasmatique de phénytoïne augmente, ce qui peut entraîner des symptômes d'intoxication. Fluorouracil ne devrait pas être utilisé après et avec la thérapie avec l'aminophénazone, la phénylbutazone et le sulfonamide.

Chlordiazépoxide, disulfirame, griséofulvine et isoniazide peut améliorer l'activité du fluorouracile. Fluorouracil peut réduire la réponse immunologique à la vaccination. L'utilisation de vaccins vivants pendant le traitement fluorouracile om peut entraîner une augmentation de la réplication du virus. Levamisole peut améliorer l'hépatotoxicité du fluorouracile. On signale une diminution du temps de coagulation sanguine à Kwiku avec l'utilisation simultanée de warfarine et de fluorouracile, ainsi qu'en association avec le lévamisole. Métronidazole et cimétidine peut augmenter la concentration de fluorouracile dans le plasma sanguin, augmentant ainsi ses effets toxiques.

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la myélotoxicité du fluorouracile.

Avec l'utilisation simultanée de fluorouracile, de folinate de calcium et de vinorelbine, le développement d'une inflammation sévère des membranes muqueuses de la cavité buccale et du tractus gastro-intestinal, y compris l'issue fatale, est possible.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein recevant un traitement d'association avec le cyclophosphamide, le méthotrexate et le fluorouracil et tamoxifène augmenter le risque de complications thromboemboliques.

Lors de l'utilisation de fluorouracile, des résultats faussement positifs sont possibles dans la détermination de la bilirubine et du 5-hydroxyindole de l'acide acétique dans l'urine.

Instructions spéciales:

Le traitement avec le médicament 5-fluorouracil-Ebwee doit être effectué sous la supervision d'un oncologue, qui a de l'expérience dans l'utilisation des antimétabolites. En tenant compte du risque de développer des réactions toxiques graves, y compris des décès, le médecin est obligé d'informer le patient en détail sur le risque possible et les mesures de sécurité nécessaires. Un traitement de démarrage est nécessaire dans un hôpital.

Avant d'utiliser la solution de 5-fluorouracil-Ebweave dans le cas de la formation de précipités sous l'influence de basses températures, la solution doit être chauffée à 60 ° C, vigoureusement agitée, puis refroidie à température ambiante.Si le sédiment ne se dissout pas, le produit doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur pour la destruction des déchets dangereux.

Avec une thérapie bien choisie avec 5-fluorouracil-Ebwee, la leucopénie se développe habituellement. Le nombre minimum de leucocytes est habituellement observé entre 7-14 jours du premier cycle de traitement, mais parfois ce minimum peut être observé après 20 jours, ce qui revient à la norme au 30ème jour de traitement. Pendant le traitement par 5-fluorouracil-Ebweve, un test sanguin clinique doit être effectué au moins une fois par semaine.

Lorsque la stomatite, la diarrhée, le saignement du tractus gastro-intestinal ou toute autre localisation se produit, le médicament doit être arrêté jusqu'à ce que ces symptômes disparaissent. Avec une diarrhée d'une sévérité légère, il peut être suffisant de n'utiliser que des agents antidiarrhéiques.

Avec une réduction significative du poids corporel, une diminution de la fonction de la moelle osseuse, une insuffisance hépatique un rein, au début de la période postopératoire (jusqu'à 30 jours) après une intervention chirurgicale La dose initiale doit être réduite de 1/3 ou 1/2.

La prudence devrait être exercée une fois utilisé dans les patients précédemment exposés à de hautes doses de rayonnement à la région pelvienne ou qui a reçu des drogues alkylantes.

Depuis concomitamment avec les inhibiteurs de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (brivudine, sorivudine) significativement la toxicité du fluorouracile, une pause avant avec la préparation de 5-fluorouracil-Ebove pour restaurer l'activité des pyrimidines endogènes et fluorées, au moins 4 semaines. Avec l'utilisation de 5-fluorouracil-Ebwee, il peut y avoir des signes de cardiotoxicité. Des précautions doivent être prises dans le traitement des patients présentant des douleurs thoraciques pendant les traitements ou des patients ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Avant et pendant la thérapie avec 5-fluorouracil-Ebweave, il est recommandé que:

examen quotidien de la membrane muqueuse de la bouche et de la gorge;

effectuer un test sanguin clinique avec le calcul des cellules sanguines avant chaque utilisation du médicament;

corriger l'équilibre eau-électrolyte;

évaluer la fonction hépatique (activité enzymes "hépatiques").

Lorsque le fluorouracile et les anticoagulants oraux sont utilisés de manière concomitante, la coagulabilité du sang (par exemple, un indice de prothrombine) doit être étroitement surveillée.

Pendant la période de préparation au 5-fluorouracile-Ebwee, l'utilisation de vaccins vivants est contre-indiquée, et le contact avec les personnes nouvellement vaccinées contre la poliomyélite doit être évité.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être traités avec des méthodes de contraception fiables pendant le traitement par 5-fluorouracil-Ebweave et au moins 3 mois après.

En raison de fluorouracile a des propriétés mutagènes et cancérigène propriétés, diluer le médicament doit être dans des conditions aseptiques dans une pièce spécialement désignée. Cela devrait être géré par du personnel qualifié. Il est nécessaire de prendre toutes les mesures pour éviter que la solution de fluorouracile n'atteigne la peau et les muqueuses, en particulier de porter des vêtements de protection (blouse, casquette, masque, lunettes et gants jetables). Si du fluorouracile pénètre dans la peau ou les muqueuses, rincer bien à l'eau et au savon ou (les yeux) avec beaucoup d'eau. Le personnel enceinte doit être retiré du travail avec du fluorouracile.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

En raison de la probabilité d'effets secondaires tels que la somnolence, les maux de tête et la confusion, des précautions doivent être prises lors de la pratique d'activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration élevée d'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 50 mg / ml.

Emballage:

5 ml ou 10 ml dans des ampoules en verre incolore (type 1, hébreu F.)

5 ampoules sont placées dans un blister ouvert ou fermé de G1VX.

1 blister avec les instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

5 ml, 10 ml, 20 ml ou 100 ml dans des flacons de verre brun (type 1, hébreu F), scellés avec des bouchons en caoutchouc, sous un écoulement en aluminium, recouverts de couvercles protecteurs en Téflon.

1 bouteille avec l'instruction d'utilisation est placée dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Précautions particulières pour la destruction des médicaments inutilisés

Les restes de la préparation et tous les outils et matériaux utilisés pour préparer les solutions pour les perfusions de 5-fluorouracile-Ebweze doivent être éliminés conformément à la procédure hospitalière standard pour l'élimination des substances cytotoxiques, en tenant compte des réglementations existantes pour la destruction des déchets dangereux.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N015232 / 01

Date d'enregistrement:11.09.2008

Le propriétaire du certificat d'inscription:Ebewe Pharma Gesmb.b. Nfg. KGEbewe Pharma Gesmb.b. Nfg. KG L'Autriche

Fabricant: & nbsp

EBEWE PHARMA, Ges.m.b.H.Nfg.KG L'Autriche

Représentation: & nbspSANDOZ SANDOZ Suisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp08.07.2014

Instructions illustrées

Instructions

5-Fluorouracil-Ebwe (5-Fluorouracil-Ebewe)