Herceptin - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeTrastuzumabTrastuzumab

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Forme de dosage: & nbspSolution pour l'administration sous-cutanée.

Composition:

Une bouteille contient:

substance active: trastuzumab - 600 mg;

Excipients: hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20) - 10000 UI, L-cystidine- 1.95 mg, Lchlorhydrate d'hishistidine monohydraté - 18.35 mg, α, α-tréhalose dihydraté - 397.25 mg, L-méthionine - 7.45 mg, polysorbate 20 - 2.0 mg, eau pour injection jusqu'à 5.0 ml.

La description:Liquide transparent ou opalescent incolore ou jaunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antinéoplasique - anticorps monoclonaux.

ATX: & nbsp

L.01.X.C Des anticorps monoclonaux

L.01.X.C.03 Trastuzumab

Pharmacodynamique:

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dérivé de l'ADN recombinant qui interagit sélectivement avec le domaine extracellulaire du récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 2. (SA2). Ces anticorps sont IgG₁, constitué de régions humaines (sections constantes de chaînes lourdes) et déterminant la complémentarité des régions de souris de l'anticorps p185 SA2 à SA2.

Proto-oncogène SA2 ou c-yegB2 code pour une protéine de type récepteur transmembranaire ayant un poids moléculaire de 185 kDa, qui est structurellement similaire aux autres membres de la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique. Hyperexpression SA2 se trouve dans le tissu du cancer du sein primaire (cancer du sein) chez 15-20% des patients. Amplification du gène SA2 conduit à la surexpression de la protéine SA2 sur la membrane des cellules tumorales, ce qui à son tour provoque une activation constante du récepteur SA2. Le domaine extracellulaire du récepteur (ECD, p105) peuvent tomber dans la circulation sanguine et être détectés dans des échantillons de sérum.

Des études montrent que les patients atteints d'un cancer du sein qui sont notés pour l'amplification ou la surexpression SA2 dans le tissu tumoral, ont moins de survie sans symptômes de la maladie par rapport aux patients sans amplification ou surexpression SA2 dans le tissu tumoral.

Le trastuzumab bloque la prolifération des cellules tumorales humaines avec surexpression SA2 dans vivo et dans in vitro. Dans in vitro la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps du trastuzumab est principalement dirigée vers les cellules tumorales avec surexpression SA2.

Immunogénicité

Avec une thérapie néoadjuvante et adjuvante avec Herceptin® Chez 14,6% des patients ayant reçu le médicament sous forme sous-cutanée, des anticorps dirigés contre le trastuzumab (y compris des patients dont les anticorps anti-trastuzumab ont été détectés avant le traitement) se sont formés.

La signification clinique de la présence d'anticorps contre le trastuzumab est inconnue. Aucun effet indésirable de ces anticorps sur la pharmacocinétique, l'efficacité (déterminée par la réponse pathologique complète) ou l'innocuité (déterminée par la fréquence des réactions associées à l'administration) d'Herceptin®.

PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique du trastuzumab injecté par voie sous-cutanée à une dose de 600 mg toutes les 3 semaines a été comparée à celle administrée par voie intraveineuse (dose de charge de 8 mg / kg, puis in vivo).dose d'entretien de 6 mg / kg toutes les 3 semaines). Il a été constaté qu'avec l'application sous-cutanée d'une dose fixe de Herceptin® concentration minimale (C_creux)Avant le 8ème cycle, c'est le cas lorsque Herceptin® est administré par voie intraveineuse à une dose corrigée du poids corporel.

Pendant la période de thérapie néoadjuvante, la moyenne C_creux Avant l'administration de la dose suivante, le cycle 8 était plus élevé avec l'administration sous-cutanée de trastuzumab (78,7 μg / ml) qu'avec l'administration intraveineuse (57,8 μg / ml). Pendant le traitement adjuvant, valeurs moyennes C_creux Avant l'introduction de la dose suivante de 13 cycles, 90,4 μg / ml avec injection sous-cutanée et 62,1 μg / ml avec administration intraveineuse de trastuzumab. Alors que la concentration d'équilibre pour l'administration intraveineuse est atteinte après le 8ème cours, avec l'administration sous-cutanée, les concentrations ont tendance à augmenter à 13 cours. Le temps médian pour atteindre la concentration maximale (T_m_Oh) après l'administration sous-cutanée était d'environ 3 jours avec une variabilité individuelle élevée (de l'ordre de 1-14 jours). La valeur moyenne de la concentration maximale (C_m_Oh) était, comme prévu, plus faible avec l'administration de trastuzumab par voie sous-cutanée (149 μg / ml) qu'avec l'administration intraveineuse (valeur à la fin de la perfusion de 221 μg / ml). La valeur moyenne de l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC_0-21_journées) après le septième traitement était environ 10% plus élevé avec l'administration sous-cutanée de trastuzumab par rapport à la forme intraveineuse (AUC 2268 μg / ml x jour et 2056 μg / ml x jour, respectivement).En raison de l'influence marquée du poids corporel sur la clairance du trastuzumab et l'utilisation d'une dose fixe pour l'administration sous-cutanée, la différence d'exposition entre les formes sous-cutanée et intraveineuse dépend du poids corporel: chez les patients de moins de 51 kg valeur moyenne d'équilibre AUC Le trastuzumab est environ 80% plus élevé avec l'administration intraveineuse qu'avec l'administration sous-cutanée, alors qu'avec un poids corporel> 90 kg, la valeur AUC 20% plus bas après l'administration sous-cutanée par rapport à l'administration intraveineuse. Selon l'analyse pharmacocinétique de population (modèle avec élimination linéaire et non linéaire parallèle de la chambre centrale), la biodisponibilité calculée avec injection sous-cutanée était de 77,1%, la clairance linéaire (CL) - 0,111 l / jour et le volume de distribution dans la chambre centrale (V_c) - 2,91 litres. Les valeurs des paramètres d'excrétion non linéaires selon le modèle de Michaelis-Menten étaient de 11,9 mg / jour pour la vitesse maximale (V_max) et 33,9 mg / L pour la constante (Km). Les résultats de la modélisation pharmacocinétique de population ont montré que les changements de dose ne sont pas nécessaires en fonction du poids corporel.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Des études pharmacocinétiques distinctes chez des patients âgés et des patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été réalisées.

Âge des personnes âgées

L'âge n'affecte pas la distribution du trastuzumab.

Les indications:

Cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale SA2:

- sous forme de monothérapie, après un ou plusieurs traitements de chimiothérapie;

- en association avec le paclitaxel ou le docétaxel, en l'absence de chimiothérapie préalable (traitement de première intention);

- en association avec des inhibiteurs de l'aromatase au niveau des récepteurs hormonaux positifs (œstrogène et / ou progestérone) chez les femmes ménopausées.

Les stades précoces du cancer du sein avec surexpression tumorale SA2:

- sous la forme d'un traitement adjuvant après la chirurgie, l'achèvement de la chimiothérapie (néoadjuvant ou adjuvant), et la radiothérapie;

- en association avec le paclitaxel ou le docétaxel après chimiothérapie adjuvante avec la doxorubicine et le cyclophosphamide;

- en association avec une chimiothérapie adjuvante constituée de docétaxel et de carboplatine;

- en association avec une chimiothérapie néoadjuvante et une monothérapie adjuvante subséquente avec Herceptin®, avec une maladie localement avancée (y compris inflammatoire), ou dans les cas où la taille de la tumeur dépasse 2 cm de diamètre.

Contre-indications

Hypersensibilité au trastuzumab, à la protéine de souris ou à tout autre composant du médicament.

La grossesse et la période d'allaitement.

Enfants de moins de 18 ans (l'efficacité et la sécurité d'utilisation chez les enfants non établies).

Essoufflement grave au repos, causé par des métastases aux poumons ou nécessitant une thérapie d'entretien avec de l'oxygène.

Patients aux stades précoces du cancer du sein avec antécédents d'infarctus du myocarde, angine nécessitant un traitement, insuffisance cardiaque chronique (classe fonctionnelle IIHA de la NYHA), FEVG <55%, cardiomyopathie, arythmie, cardiopathie cliniquement significative, hypertension artérielle non contrôlée, péricardique hémodynamiquement significatif effusion (l'efficacité et la sécurité d'utilisation du médicament dans ces groupes de patients n'ont pas été étudiées); application simultanée du médicament avec anthracyclines en thérapie adjuvante chez les patients présentant des stades précoces du cancer du sein.

Soigneusement:Cardiopathie ischémique, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque, maladie pulmonaire concomitante ou métastases pulmonaires, traitement antérieur par des médicaments cardiotoxiques, y compris l'anthraxine / cyclophosphamide, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50%, âge avancé.

Grossesse et allaitement:

L'utilisation du médicament pendant la grossesse et pendant l'allaitement est contre-indiquée.

Les femmes en âge de procréer pendant le traitement par Herceptin® et au moins 7 mois après la fin du traitement doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

En cas de grossesse, il est nécessaire d'avertir une femme de la possibilité d'effets nocifs sur le fœtus. Si la femme enceinte continue à recevoir un traitement par Herceptin ®, elle doit être sous étroite surveillance de médecins de différentes spécialités. On ne sait pas si Herceptin® affecte la capacité de reproduction chez les femmes. Les résultats d'expérimentations animales avec Herceptin® par voie intraveineuse n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité ou d'effet négatif sur le fœtus.

L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement et au moins 7 mois après la fin du traitement par Herceptin®.

Dosage et administration:

Le test de l'expression tumorale de HER2 avant le début du traitement par Herceptin® est obligatoire.

Le traitement par Herceptin® ne doit être effectué que sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie cytotoxique.

Le médicament doit être administré par le personnel médical, en observant les conditions aseptiques. Avant l'introduction du médicament, il est important de vérifier son étiquetage et de s'assurer que la forme posologique du médicament répond à l'objectif - pour l'administration sous-cutanée.

Herceptin® sous forme posologique est une «solution injectable sous-cutanée» qui ne doit pas être administrée par voie intraveineuse et ne doit être administrée que par voie sous-cutanée!

Actuellement, les informations sur la transition d'une forme posologique à une autre sont limitées.

La préparation Herceptin® sous forme posologique "pour administration sous-cutanée" est une solution prête à l'emploi qui ne peut être dissoute dans d'autres médicaments ou mélangée.

Avant l'administration, la solution doit être vérifiée (visuellement) pour l'absence d'impuretés mécaniques et de décoloration.

Règles pour stocker une solution pour l'injection sous-cutanée après l'aller chercher dans une seringue Étant donné que la solution Herceptin® pour administration sous-cutanée ne contient pas de conservateur antimicrobien, du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après l'ouverture du flacon et l'échantillonnage dans la seringue.

Après le retrait de la seringue, le médicament reste physiquement et chimiquement stable pendant 48 heures à une température de 2 à 8 ° C et pendant 6 heures à température ambiante (maximum 30 ° C) dans des conditions de lumière diffuse, à condition que le médicament soit injecté conditions aseptiques contrôlées et validées. Si le médicament dans le flacon est déjà stocké pendant un certain temps à température ambiante, puis stocker le médicament, tapé dans une seringue, à la température ambiante ne peut pas. Après avoir composé la solution dans la seringue, il est recommandé de remplacer l'adaptateur d'aiguille par le capuchon de fermeture de la seringue pour éviter de sécher la solution dans l'aiguille et de réduire la qualité du médicament. L'aiguille hypodermique doit être attachée à la seringue juste avant l'administration, avec un ajustement du volume de la solution à 5 ml. La bouteille avec le médicament est utilisée seulement une fois.Schéma posologique standard

Sous-cutanée (SC), à une dose fixe de 600 mg / 5 ml (quel que soit le poids corporel du patient), pendant 2 à 5 minutes, toutes les 3 semaines. Une dose de chargement n'est pas requise.

Les injections doivent être faites alternativement dans la cuisse gauche et la cuisse droite. Le site de la nouvelle injection doit être à au moins 2,5 cm du précédent et n'affecte pas les zones de rougeurs, de contusions, de sensibilité et de scellement. Pour l'administration sous-cutanée d'autres médicaments, d'autres sites d'injection doivent être utilisés.

Durée de la thérapie

Le traitement par Herceptin® chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique est effectué avant la progression de la maladie. Les patients atteints d'un cancer du sein précoce doivent recevoir un traitement par Herceptin® pendant 1 an ou jusqu'à ce que la maladie réapparaisse (en fonction de ce qui arrive plus tôt). Le traitement par Herceptin® chez les patientes atteintes d'un cancer du sein au stade précoce sur une période d'un an n'est pas recommandé.

Correction de dose

Dans la période d'origine myélosuppression réversible causée par la chimiothérapie, le traitement par Herceptin® peut être poursuivi après une réduction de la dose de chimiothérapie ou son retrait temporaire (selon les recommandations pertinentes des instructions pour l'utilisation du paclitaxel, du docétaxel ou de l'inhibiteur de l'aromatase), à condition que les complications les neutropénies sont étroitement surveillées.

Quand diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par> 10 unités de la base ET ci-dessous la valeur de 50% de traitement devrait être suspendu. Une réévaluation de la FEVG devrait être effectuée après environ 3 semaines. En l'absence d'amélioration de la FEVG, de sa diminution ultérieure ou de l'apparition de symptômes d'insuffisance cardiaque chronique (ICC), l'arrêt du traitement par Herceptin ® doit être envisagé, sauf si le bénéfice pour le patient dépasse les risques. Tous ces patients devraient être référés à un cardiologue pour une enquête et être surveillés. Sauter dans l'introduction prévue

Lorsqu'une dose fixe de Herceptin ® est administrée par voie sous-cutanée, la dose suivante (à savoir, oubliée) de 600 mg doit être administrée dès que possible. L'intervalle entre les injections successives de Herceptin® pour l'administration sous-cutanée ne doit pas être inférieur à 3 semaines.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients âgés

Une diminution de la dose d'Herceptin® chez les patients âgés n'est pas nécessaire.

Effets secondaires:

Actuellement, les effets indésirables les plus graves et / ou fréquents rapportés avec l'utilisation d'Herceptin® sont: dysfonction cardiaque, réactions associées à l'introduction, hématotoxicité (neutropénie en particulier), infections et troubles pulmonaires.

Le profil de tolérance d'Herceptin® dans la forme posologique pour l'administration sous-cutanée dans les stades précoces du cancer du sein est comparable au profil d'innocuité connu pour la forme posologique intraveineuse.

Certains effets indésirables / réactions se sont souvent développés avec l'utilisation d'une forme posologique sous-cutanée:

- Événements indésirables graves (dont la plupart étaient associés à l'hospitalisation ou à la prolongation de l'hospitalisation): 14,1% pour l'administration intraveineuse contre 21,5% pour l'administration sous-cutanée. Les différences dans l'incidence des événements indésirables graves entre les formes posologiques étaient principalement dues aux infections avec / sans neutropénie (4,4% contre 8,1%) et aux troubles cardiaques (0,7% contre 1,7%).

- Infections des plaies post-opératoires (sévères et / ou sévères): 1,7% pour l'administration intraveineuse contre 3,0% pour l'administration sous-cutanée.

- Réactions associées à l'administration: 37,2% pour l'administration intraveineuse contre 47,8% pour l'administration sous-cutanée.

- Hypertension artérielle: 4,7% pour la forme intraveineuse contre 9,8% pour la forme sous-cutanée.

Pour décrire la fréquence des réactions indésirables dans cette section, la classification suivante est utilisée: très souvent (>1/10), souvent (>1/100, mais <1/10), rarement (>1/1000, mais <1/100), rarement (>1/10000, mais <1/1000), très rarement (<1/10000), est inconnu (ne peut pas être calculé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés en fonction d'une diminution de la gravité. La fréquence est indiquée en fonction du maximum observé dans les essais cliniques de base.

Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - nasopharyngite; souvent - pneumonie⁺, septicémie neutropénique, cystite, Herpès zoster, les infections, la grippe, la sinusite, les infections cutanées, la rhinite, les infections des voies respiratoires supérieures, les infections des voies urinaires, l'érysipèle, l'inflammation des graisses sous-cutanées; rarement sepsis.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes): inconnu - progression du néoplasme malin, progression du néoplasme.

Violations du système sanguin et lymphatique: très souvent: neutropénie fébrile, anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie; inconnu - hypoprothrombinémie.

Troubles du système immunitaire: souvent - des réactions d'hypersensibilité; inconnu - réactions anaphylactiques⁺, choc anaphylactique⁺.

Troubles du métabolisme: très souvent - la perte de poids, l'anorexie; inconnu - hyperkaliémie.

Troubles de la psyché: très souvent l'insomnie; souvent - l'anxiété, la dépression, la perturbation de la pensée.

Système nerveux altéré: très souvent - un tremblement¹, vertiges, maux de tête, paresthésie, dysgueusie (distorsion de la perception gustative); souvent - neuropathie périphérique, hypertonie musculaire, somnolence, ataxie; rarement - parésie; inconnu - œdème du cerveau.

Troubles du côté de l'organe de vision: très souvent - conjonctivite, augmentation des larmes; souvent - les yeux secs; inconnu - œdème du disque optique, hémorragie dans la rétine.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: rarement, la surdité.

Troubles du système cardio-vasculaire: très souvent - une diminution et une augmentation de la pression artérielle (BP)¹, perturbation d'un rythme chaud¹, palpitations¹, flutter (oreillettes ou ventricules)¹, réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche *,

"les marées"; souvent - insuffisance cardiaque (chronique)⁺, supraventriculaire

tachyarythmie⁺¹, cardiomyopathie, hypotension artérielle⁺¹, vasodilatation; rarement

épanchement cardial; inconnu - choc cardiogénique, péricardite, bradycardie, rythme de "galop".

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

très souvent - respiration sifflante⁺¹, dyspnée⁺, toux, saignements de nez, rhinorrhée; souvent - l'asthme bronchique, la fonction pulmonaire, la pharyngite; rarement - épanchement pleural⁺; rarement - pneumonite; inconnu - fibrose pulmonaire⁺, insuffisance respiratoire⁺, infiltration pulmonaire⁺, œdème pulmonaire aigu⁺, le syndrome de détresse respiratoire aiguë⁺, bronchospasme⁺, hypoxie⁺, diminution de la saturation en oxygène de l'hémoglobine⁺, œdème laryngé, orthopnée, œdème pulmonaire, pneumopathie interstitielle.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - diarrhée, vomissement, nausée, gonflement des lèvres¹, douleurs abdominales, indigestion, constipation, stomatite; souvent - la pancréatite, les hémorroïdes, la bouche sèche.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - hépatite, sensibilité dans le foie, lésion hépatocellulaire; rarement jaunisse; Inconnu - Insuffisance hépatique.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - érythème, éruption cutanée, gonflement du visage¹, alopécie, une violation de la structure des ongles, syndrome palmaire-plantaire; souvent - acné, peau sèche, ecchymose, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, démangeaisons, onychoclasie, dermatite; rarement - ruches; inconnu - angioedème.

Les perturbations du tissu ostéo-musculaire et conjonctif: très souvent - arthralgie, raideur musculaire¹, la myalgie; souvent - l'arthrite, le mal de dos, l'ossalgie, les spasmes musculaires, la douleur au cou, la douleur dans les membres.

Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - une maladie rénale; on ne sait pas - glomérulonéphrite membraneuse, glomérulonéphropathie, insuffisance rénale.

Influence sur l'évolution de la grossesse, de l'état post-partum et périnatal: inconnue - oligohydramnion, hypoplasie fatale des poumons et hypoplasie et / ou altération de la fonction rénale chez le fœtus.

Violations des organes génitaux et du sein: souvent - inflammation du sein / mastite.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - asthénie, douleur thoracique, frissons, faiblesse, syndrome grippal, réactions associées à l'administration du médicament, douleur, fièvre, mucite, œdème périphérique; souvent - malaise, gonflement.

Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation: souvent - une ecchymose.

⁺- Les réactions indésirables, qui dans les rapports ont été associés à une issue fatale.

¹ - réactions indésirables, qui ont été principalement rapportées en association avec des réactions à l'administration. Le pourcentage exact n'est pas établi.

* - des effets indésirables ont été observés avec une polythérapie après anthracyclines et en association avec des taxanes.

Vous trouverez ci-dessous des informations sur les réactions indésirables individuelles.

Dysfonction cardiaque

Insuffisance cardiaque chronique (CHF) II-IV classe fonctionnelle pour NYHA (Classification de la New York Association of Cardiologists) est une réaction indésirable fréquente à l'utilisation de Herceptin ® et a été associée à une issue fatale. Les signes et symptômes de dysfonction cardiaque suivants ont été observés chez les patients traités par Herceptin®: dyspnée, orthopnée, augmentation de la toux, œdème pulmonaire, rythme galop ou diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche. Dans 3 essais cliniques de base du trastuzumab en association avec une chimiothérapie adjuvante, l'incidence de dysfonctionnement cardiaque de 3/4 degré (à savoir l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique) ne différait pas de celle observée chez les patients recevant une chimiothérapie seule (sans Herceptin®), et chez les patients recevant des taxanes et Herceptin® séquentiellement (0,3-0,4%). La fréquence était la plus élevée chez les patients recevant Herceptin® avec les taxanes (2,0%). L'expérience avec Herceptin® en association avec des schémas à base d'anthracycline à faible dose dans le traitement néoadjuvant est limitée.

En utilisant Herceptin ® pendant un an après l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante, l'insuffisance cardiaque III-IV classe fonctionnelle pour NYHA a été observée chez 0,6% des patients avec un suivi médian de 12 mois et chez 0,89% des patients avec un suivi médian de 8 ans. L'incidence de la dysfonction ventriculaire gauche symptomatique légère et asymptomatique était de 6,35%. L'ICC sévère était réversible dans 70% des cas (la réversibilité était déterminée par au moins deux augmentations consécutives de la FEVG> 50% après l'événement). La dysfonction ventriculaire gauche symptomatique et asymptomatique légère était réversible dans 83,1% des cas. Environ 10% des événements associés à un dysfonctionnement cardiaque sont survenus après la fin du traitement par Herceptin ®.

Dans les essais cliniques de base sur le cancer du sein métastatique, l'incidence du dysfonctionnement cardiaque avec l'administration intraveineuse de Herceptin® en association avec le paclitaxel varie de 9% jusqu'à 12% comparé à 1% -4% pour la monothérapie avec un gauxel pacquer. Pour la monothérapie avec Herceptin® la fréquence était de 6% -9%. L'incidence la plus élevée de dysfonctionnement cardiaque a été observée chez les patients recevant Herceptin® en concomitance avec des anthracyclines / cyclophosphamide (27%), ce qui est significativement plus élevé que pour le traitement anthracycline / cyclophosphamide (7% -10%).

Dans une étude prospective de surveillance cardiaque, l'incidence de l'ICC symptomatique était de 2,2% chez les patients recevant Herceptin docétaxel comparativement à 0% chez les patients ayant reçu une monothérapie par docétaxel. Chez la majorité des patients (79%) atteints de dysfonction cardiaque, il y avait une amélioration après un traitement standard par l'ICC.

Réactions associées à l'administration et aux réactions d'hypersensibilité

Des réactions associées aux réactions d'administration / hypersensibilité telles que frissons et / ou fièvre, dyspnée, hypotension artérielle, respiration sifflante dans les poumons, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène de l'hémoglobine, syndrome de détresse respiratoire, éruption cutanée, nausées, vomissements et maux de tête ont été observées. l'application de Herceptin ®.

La fréquence des réactions à l'introduction de tous les degrés de gravité varie et dépend de l'indication,

méthodologies pour la collecte d'informations, ainsi que si Herceptin ® a été administré en même temps que la chimiothérapie ou utilisé en monothérapie.

Lorsque la préparation d'Herceptin® a été comparée sous forme de dosage intraveineux avec une forme posologique sous-cutanée, la fréquence des réactions associées à l'administration de toutes les mesures de sévérité était de 37,2% et 47,8%, respectivement. Parmi les réactions sévères, seuls les 3 degrés de sévérité chez 2,0% et 1,7% des patients ont été observés, respectivement. Les réactions 4 et 5 gravité ne sont pas enregistrées. Toutes les réactions sévères à

application de Herceptin® développé sous-cutanée sur fond d'utilisation combinée de la chimiothérapie. La réaction sévère la plus fréquente était une hypersensibilité médicamenteuse. Les réactions systémiques comprenaient l'hypersensibilité, l'hypotension artérielle, la tachycardie, la toux et l'essoufflement. Les réactions locales comprenaient des rougeurs, des démangeaisons, un gonflement et une éruption cutanée au point d'injection.

Toxicité hématologique

Très souvent, il y avait une neutropénie fébrile. Les réactions indésirables qui surviennent fréquemment comprennent l'anémie, la leucopénie, la thrombocytopénie et la neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue. Le risque de neutropénie peut être légèrement plus élevé avec le trastuzumab en association avec le docétaxel après un traitement à base d'anthracycline.

Troubles du côté des poumons

Avec l'utilisation de Herceptin® Associé à des événements indésirables graves sur la partie des poumons (y compris l'issue fatale). Ces réactions comprennent, mais sans s'y limiter: infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonie, épanchement pleural, œdème pulmonaire aigu et insuffisance respiratoire.

Infections

L'incidence des infections sévères (> 3 degrés de gravité selon les critères généraux

Toxicité de l'Institut national du cancer aux États-Unis (NCI STSAE) version 3.0) est 5,0% pour Herceptin® sous une forme posologique pour l'administration intraveineuse de comparativement à 7,1% pour Herceptin® sous une forme posologique pour l'administration sous-cutanée.

La fréquence des infections graves (dont la majorité était associée à l'hospitalisation ou à la prolongation de l'hospitalisation) est de 4,4% pour l'utilisation intraveineuse de Herceptin® et 8,1% pour sous-cutanée. La différence entre les formes posologiques a été observée principalement dans la phase de traitement adjuvant (monothérapie) et principalement due aux infections des plaies postopératoires, bien qu'il y ait des différences dans la fréquence des autres infections telles que les infections respiratoires, la pyélonéphrite aiguë et le sepsis. Tous les phénomènes résolus en moyenne pendant 13 jours avec l'utilisation de Herceptin® sous forme posologique pour l'administration intraveineuse et pendant 17 jours avec l'utilisation de Herceptin® sous une forme posologique pour l'administration sous-cutanée.

Augmentation de la pression artérielle

La fréquence de l'augmentation de la pression artérielle sur le fond de la drogue Herceptin® dans la forme posologique pour l'administration sous-cutanée est deux fois plus élevée que celle utiliséedans la forme posologique pour l'administration intraveineuse (4,7% contre 9,8%). Dans ce cas, la proportion de patients avec des événements graves (NCI СТСАЕ >Grade 3) était plus élevé chez les patients recevant Herceptin® sous forme posologique sous-cutanée (2,0%) que chez ceux recevant le médicament sous forme intraveineuse (<1%). Tous les patients présentant une hypertension artérielle sévère, sauf un, avaient des antécédents d'hypertension artérielle avant l'inscription. Le développement d'effets indésirables graves de l'augmentation de la pression artérielle est possible à la fois le jour de l'injection et les jours suivants.

Surdosage:

L'administration de Herceptin® sous forme posologique pour administration sous-cutanée en doses uniques allant jusqu'à 960 mg ne s'est pas accompagnée de phénomènes indésirables.

Interaction:

Des études spéciales sur les interactions médicamenteuses avec Herceptin ® n'ont pas été menées.

Dans les études cliniques, les interactions cliniquement significatives avec les médicaments concomitants n'ont pas été notées.

Lorsque le trastuzumab est utilisé en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments, y compris trastuzumab, n'a pas changé.

La concentration de paclitaxel et de doxorubicine (et de leurs principaux métabolites, le 6-alpha-hydroxypaclitaxel et le doxorubicinol) en présence de trastuzumab est demeurée inchangée. Néanmoins, trastuzumab peut augmenter l'exposition globale de l'un des métabolites de la doxorubicine (7-désoxy-13-dihydrocoxorubicinone). L'activité biologique de ce métabolite et la signification clinique de l'augmentation de son exposition sont inconnues. Les résultats de l'étude de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine en association avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p. fluorouracile) n'a pas changé avec l'utilisation simultanée de cisplatine ou de cisplatine et de trastuzumab. Cependant, des concentrations plus élevées de capécitabine et une demi-vie plus longue avec le trastuzumab ont été rapportées. Les données indiquent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas changé avec l'utilisation simultanée de capécitabine ou de capécitabine en association avec le trastuzumab.

La préparation Herceptin® sous forme posologique sous-cutanée est une solution prête à l'emploi qui ne peut être dissoute dans d'autres médicaments ou mélangée.

Il n'y avait pas de preuve d'incompatibilité entre la solution Herceptin® pour administration sous-cutanée et les seringues en polypropylène.

Instructions spéciales:

Dans les dossiers médicaux du patient, le nom commercial du médicament doit être indiqué. Le remplacement du médicament par un autre médicament biologique nécessite un accord avec le médecin traitant.

SA2 les tests doivent être effectués dans un laboratoire spécialisé

peut fournir des procédures d'essai de contrôle de qualité.

Herceptin® doit être utilisé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou à un stade précoce du cancer du sein uniquement en cas de surexpression tumorale SA2, déterminé par la méthode de réaction immunohistochimique (IHC), ou l'amplification du gène SA.2, déterminé par la méthode d'hybridation dans situ (POISSON ou CISH). Des méthodes précises et validées doivent être utilisées.

Actuellement, il n'y a pas de données issues d'études cliniques sur des patients ayant reçu Herceptin® de façon répétée après l'utilisation en traitement adjuvant.

Dysfonction cardiaque

Les patients recevant Herceptin® en monothérapie ou en association avec

le paclitaxel ou le docétaxel, en particulier après une chimiothérapie impliquant des anthracyclines (doxorubicine ou épirubicine), ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque chronique (ICC) (II-IV classe fonctionnelle pour NYHA) ou un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique. La gravité de ces phénomènes peut varier de moyenne à sévère. Ces phénomènes peuvent conduire à la mort. En outre, des précautions doivent être prises lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, par exemple chez les patients âgés présentant une hypertension, une cardiopathie coronarienne documentée, une insuffisance cardiaque chronique, une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <55%.

Les patients qui doivent recevoir Herceptin®, en particulier ceux qui ont déjà reçu des médicaments à base d'anthracycline et cyclophosphamide, doit d'abord passer un examen cardiologique approfondi, y compris une histoire, un examen physique, électrocardiographie, échocardiographie (ECG) et / ou ventriculographie radioisotope (MUGA) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM).

La surveillance peut identifier les patients ayant un dysfonctionnement cardiaque. L'examen cardiaque initial doit être répété tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après l'achèvement dans les 24 mois suivant l'administration de la dernière dose du médicament.

Avant de commencer le traitement par Herceptin ®, vous devez comparer soigneusement les avantages et les risques possibles de son utilisation.

Comme la demi-vie du trastuzumab est d'environ 28-38 jours, le médicament peut être dans le sang jusqu'à 27 semaines après la fin du traitement. Les patients recevant des anthracyclines après la fin du traitement par Herceptin® peuvent présenter un risque accru de dysfonction cardiaque. Dans la mesure du possible, les médecins devraient éviter la nomination d'une chimiothérapie à base d'anthracycline dans les 27 semaines suivant la fin du traitement par Herceptin®.

Avec l'utilisation des médicaments anthracycline, un suivi attentif de la fonction cardiaque doit être effectuée.

Il convient d'évaluer la nécessité d'un examen cardiaque standard chez les patients présentant une suspicion de maladie cardiovasculaire. Tous les patients doivent surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement (par exemple, toutes les 12 semaines).

À la suite de la surveillance, il est possible d'identifier les patients qui ont développé un dysfonctionnement cardiaque.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque asymptomatique, il peut être utile de surveiller plus fréquemment (par exemple, toutes les 6-8 semaines). En cas d'aggravation prolongée de la fonction ventriculaire gauche, qui ne se manifeste pas de façon symptomatique, il est conseillé de considérer la question de l'annulation du médicament si le bénéfice clinique de son utilisation est absent.Sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par Herceptin® chez les patients qui ont développé une violation de la fonction du cœur, n'a pas été étudié.

Avec une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de> 10 unités à partir de la ligne de base ET ci-dessous la valeur de 50% de traitement devrait être suspendu.Une réévaluation de la FEVG devrait être effectuée après environ 3 semaines. S'il n'y a pas d'amélioration de la FEVG ou de sa diminution ultérieure, ou si des symptômes d'insuffisance cardiaque chronique (ICC) apparaissent, il faut envisager l'arrêt du traitement par Herceptin®, sauf si le bénéfice pour un patient donné est supérieur au risque. Tous ces patients devraient être référés à un cardiologue pour une enquête et être surveillés.

Si une insuffisance cardiaque symptomatique se développe avec le traitement par Herceptin ®, un traitement médical standard approprié pour l'ICC doit être effectué. Chez la plupart des patients atteints d'insuffisance cardiaque ou de dysfonctionnement cardiaque asymptomatique, des études de base ont montré une amélioration du contexte de la pharmacothérapie standard pour l'ICC: les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou

bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine et des bêta-bloquants. En présence de bénéfice clinique de l'utilisation de Herceptin®, la majorité des patients ayant des réactions cardiaques indésirables ont poursuivi le traitement sans manifester de réactions cliniquement significatives supplémentaires du cœur.

Cancer du sein métastatique

Il n'est pas recommandé d'utiliser Herceptin ® en association avec des anthracyclines pour le traitement du cancer du sein métastatique.

Le risque de développer un dysfonctionnement cardiaque chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique a augmenté avec le traitement antérieur aux anthracyclines, mais il est inférieur à celui associé à l'utilisation concomitante d'anthracyclines et d'Herceptin®.

Les premiers stades du cancer du sein

Les patients atteints d'un cancer du sein précoce doivent subir un examen cardiaque avant le début du traitement, tous les 3 mois pendant le traitement et tous les 6 mois après la fin du traitement, dans les 24 mois suivant l'administration de la dernière dose du médicament. Une surveillance plus longue est recommandée après un traitement par Herceptin® en association avec des anthracyclines à une fréquence de 1x par an pendant 5 ans après la dernière dose de Herceptin®, ou plus si la baisse de la FEVG est continue.

Le traitement par Herceptin ® n'est pas recommandé chez les patientes qui sont aux stades précoces du cancer du sein (traitement adjuvant et néoadjuvant) avec: des antécédents d'infarctus du myocarde; angine de poitrine nécessitant un traitement; CHF (II-IV classe fonctionnelle pour NYHA) dans l'anamnèse ou actuellement; La FEVG est inférieure à 55%; d'autres cardiomyopathies; arythmies nécessitant un traitement; anomalies cardiaques cliniquement significatives; hypertension mal contrôlée, à l'exception de l'hypertension artérielle, pouvant faire l'objet d'une pharmacothérapie standard; et l'épanchement péricardique hémodynamiquement significatif, puisque l'efficacité et l'innocuité du médicament chez ces patients n'ont pas été étudiées.

Thérapie adjuvante

Il n'est pas recommandé d'utiliser Herceptin ® en association avec des anthracyclines en traitement adjuvant. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce ayant reçu Herceptin® (IV) après une chimiothérapie à base d'anthracycline, l'incidence des événements indésirables cardiovasculaires symptomatiques et asymptomatiques a augmenté par rapport à celles recevant une chimiothérapie par docétaxel et carboplatine (régimes ne contenant pas d'anthracycline). La différence était plus grande dans les cas d'utilisation combinée de Herceptin® et de taxanes qu'avec une utilisation séquentielle.

Indépendamment du régime utilisé, la plupart des événements cardiaques symptomatiques sont survenus au cours des 18 premiers mois de traitement. Une augmentation prolongée de l'incidence cumulée d'événements ou d'événements cardiaques symptomatiques associés à une diminution de la FEVG a été observée chez 2,37% des patients recevant Herceptin® en association avec des taxanes après un traitement par anthracycline, mais contre 1% des patients des groupes de comparaison (dans le groupe anthracycline et cyclophosphamide, autres taxanes, et dans le groupe de traitement avec les taxanes, carboplatine et Herceptin®).

Les facteurs de risque identifiés pour le développement d'événements indésirables cardiovasculaires avec traitement adjuvant par Herceptin® sont: âge> 50 ans, FEVG initiale faible (<55%) avant et après le début du traitement par paclitaxel, réduction de 10 à 15 unités de la FEVG précédant ou concomitant avec des préparations antihypertensives.

Le risque d'insuffisance cardiaque chez les patients recevant Herceptin® après l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante était associé à une dose totale plus élevée d'anthracyclines avant le début du traitement par Herceptin® et à un indice de masse corporelle (IMC)> 25 kg / m².

Thérapie néoadjuvante-adjuvante

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce et recevant un traitement adjuvant néoadjuvant, l'utilisation de Herceptin® avec des anthracyclines est recommandée uniquement si elles n'ont pas déjà reçu de chimiothérapie et uniquement avec des schémas thérapeutiques à faible dose d'anthracycline (la dose totale maximale de doxorubicine est 180 mg / m² ou épirubicine 360 mg / m²).

Chez les patients ayant reçu un traitement complet d'anthracyclines à faible dose et d'Herceptin® dans le cadre d'un traitement néoadjuvant, une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire n'est pas recommandée après une intervention chirurgicale. Dans tous les autres cas, la décision sur la nécessité d'une chimiothérapie cytotoxique supplémentaire est prise sur la base de facteurs individuels.

Expérience avec le trastuzumab associé à des régimes à faible dose

anthracyclines est limitée à deux études. Lors de l'utilisation de Herceptin®en association avec une chimiothérapie néoadjuvante, comprenant trois à quatre cycles de traitement néoadjuvant avec des anthracyclines (dose totale de doxorubicine 180 mg / m² ou

épirubicine 300 mg / m²), l'incidence de la dysfonction cardiaque symptomatique était faible (1,7%).

L'expérience clinique chez les patients de plus de 65 ans est limitée.

Réactions associées à l'introduction

La prémédication peut être utilisée pour réduire le risque de réactions à l'administration.

Malgré le fait que des réactions graves (y compris dyspnée, hypotension artérielle, respiration sifflante dans les poumons, bronchospasme, tachycardie, diminution de la saturation en oxygène de l'hémoglobine et syndrome de détresse respiratoire) associées à l'administration de Herceptin® dans la forme posologique pour l'administration sous-cutanée n'est pas enregistrée, des précautions doivent être prises car ces phénomènes ont été observés lorsque la forme posologique intraveineuse du médicament Herceptin®.

Il est possible de prendre des analgésiques / antipyrétiques, tels que paracétamolou antihistaminiques, tels que diphenhydramine. Réactions graves associées à une injection intraveineuse de Herceptin®, a succombé avec succès au traitement, qui consistait en l'utilisation de béta-adrénostimulants, de glucocorticostéroïdes, d'inhalation d'oxygène. Dans de rares cas, ces réactions ont été associées à une issue fatale. Le risque de développer des réactions létales associées à l'administration est plus élevé chez les patients souffrant de dyspnée au repos causée par des métastases aux poumons ou des maladies concomitantes, de sorte que ces patients ne doivent pas être traités par Herceptin®.

Troubles du côté des poumons

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Herceptin® sous une forme posologique pour l'administration sous-cutanée; lorsque vous utilisez Herceptin® dans la forme de dosage pour l'administration intraveineuse dans la période post-enregistrement, les événements pulmonaires sévères ont été enregistrés, qui étaient parfois mortels. Ces phénomènes peuvent survenir à la fois avec l'administration du médicament et retardé. En outre, des cas de pneumopathie interstitielle (IBL) ont été observés. y compris les infiltrats pulmonaires, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la pneumonie, la pneumonite, l'épanchement pleural, l'œdème pulmonaire aigu et l'insuffisance respiratoire.Les facteurs de risque associés aux IBL comprennent la thérapie antérieure ou concomitante avec d'autres médicaments antitumoraux associés aux IBL (taxanes, gemcitabine, vinorelbine et radiothérapie). Le risque de réactions pulmonaires graves est plus élevé chez les patients présentant une atteinte pulmonaire métastatique, des maladies concomitantes accompagnées d'une dyspnée au repos, de sorte que ces patients ne doivent pas recevoir Herceptin®. Des précautions doivent être prises, en particulier chez les patients recevant un traitement concomitant par taxane, en raison du risque de pneumonie.

Les aiguilles et les seringues ne peuvent pas être réutilisées. Les aiguilles et les seringues usagées sont placées dans un récipient (contenant) résistant à la perforation. Éliminez Herceptin® et les consommables conformément aux réglementations locales.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Des études visant à étudier l'effet du médicament sur l'aptitude à conduire une voiture et à travailler avec des mécanismes n'ont pas été réalisées. En cas de réactions associées à l'administration du médicament, les patients ne doivent pas conduire la voiture ou travailler avec les mécanismes jusqu'à ce que les symptômes soient complètement résolus.

Forme de libération / dosage:

Solution pour l'administration sous-cutanée 600 mg / 5 ml.

Emballage:

À 600 mg / 5 ml de la préparation dans une bouteille en verre incolore (classe 1 hydrolytique EF) de bouchons en caoutchouc butyle feuilleté en aluminium fluoré polymère capuchon et fermé par un couvercle en plastique.

1 bouteille avec le médicament, avec les instructions d'utilisation, est placé dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:À une température de 2-8 ° C dans l'endroit sombre. Garder hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.

Durée de conservation:

1 an 9 mois. Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002743

Date d'enregistrement:04.12.2014

Le propriétaire du certificat d'inscription:Hoffmann-La Roche LtéeHoffmann-La Roche Ltée Suisse

Fabricant: & nbsp

F.Hoffmann-La Roche, Ltd. Suisse

Représentation: & nbspF.Hoffmann-La Roche Ltée F.Hoffmann-La Roche Ltée Suisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp21.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Herceptin® (Herceptin®)