Pixusvri® (Pixuvri®)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activePixantronPixantron
Médicaments similairesDévoiler
  • Pixusvri®
    lyophiliser d / infusion 
    Servier Laboratoires     France
    • Forme de dosage: & nbsplyophilisat pour la préparation de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions
    Composition:

    Une bouteille contient:

    Substances actives: pixantrone dimaléate 50,0 mg, en termes de pixantron 29,0 mg,

    Excipients: chlorure de sodium 92,5 mg, lactose monohydraté 300 mg, hydroxyde de sodium 1H 0,135 ml, acide chlorhydrique 1 H 0,135 ml, eau pour injection q.s., azote q.s.
    La description:

    Préparation médicinale

    Poudre comprimée bleu foncé, sans aucun signe extérieur de changement de consistance (sans destruction, refusion ou particules étrangères visibles).

    Solution diluée: une solution de couleur bleu foncé.

    Groupe pharmacothérapeutique:Agents antinéoplasiques, anthracyclines et substances apparentées
    ATX: & nbsp

    L.01.D.B.11   Pixantron

    Pharmacodynamique:

    Mécanisme d'action

    La substance active du médicament Pixusvri® est pixantrone, aza-anthracène dione cytotoxique.

    Contrairement aux anthracyclines (doxorubicine et autres) et l'anthracènedione (mitoxantrone), pixantrone est un inhibiteur faible de la topoisomérase II. En outre, contrairement aux anthracyclines ou anthracèdes, pixantrone alkylates directement l'ADN, formant des adduits d'ADN stables et des cassures interchain. Aussi, depuis pixantrone comprend un hétéroatome d'azote dans une structure cyclique et ne possède pas de groupes cétones, il a moins de potentiel de génération d'espèces réactives de l'oxygène, de liaison du fer et de formation de dérivés d'alcool connus pour provoquer une toxicité cardiaque chez les anthracyclines. Merci à cette structure unique, pixantrone provoque une cardiotoxicité minime dans les expériences sur les animaux, en comparaison avec la doxorubicine ou la mitoxantrone.

    Une analyse pharmacocinétique / pharmacodynamique complète rétrospective de population des études de phase 1 et des études combinées (phase 1/2) a démontré que le taux de survie sans signes de progression et de développement de neutropénie de grade 2 et 3 était associé à l'exposition au médicament Pixusvri®.

    Groupe de patients pédiatriques

    Les lymphomes B non-Hodgkiniens ne sont pas retrouvés dans le groupe pédiatrique de la naissance à 6 mois. Il n'y a pas de données sur l'utilisation du médicament chez les enfants.

    Pharmacocinétique

    Absorption

    Après l'administration intraveineuse, les concentrations de pixanthron dans le plasma sanguin ont atteint une valeur maximale à la fin de la perfusion, puis ont diminué de façon polyexponentielle. La pharmacocinétique du médicament Pixusvri® ne dépend pas de la dose de 3 mg / m2 jusqu'à 105 mg / m2et il n'y avait pas de différences significatives dans l'administration du médicament en monothérapie ou en association. L'exposition moyenne lorsqu'elle est utilisée en monothérapie était:

    Dosage Pixewri® (mg / m2)

    Nombre de patients

    Zone sous la courbe "concentration-temps" AUC (0-24 h) (ng.h / ml)

    33

    3

    982± 115

    49

    6

    1727 ±474

    88

    2

    3811

    Basé sur l'analyse des données pharmacocinétiques à une dose cible de pixanthron 50 mg / m2 On a trouvé que l'exposition médiane au cours du cycle de 28 jours était de 6320 ng.h / mL, pour un cycle de 3 doses / 4 semaines.

    Distribution

    Le médicament Pixusvri® a un grand volume de distribution à 25,8 litres et est lié à environ 50% aux protéines plasmatiques.

    Biotransformation

    Les métabolites acétylés sont les principaux produits de la biotransformation du pixantron. mais dans in vitro conversion du pixanthron en métabolites acétylés par N-acétyltransférases NAT1 et NAT2, était très limité. Chez les humains, le médicament dans l'urine a été principalement déterminé inchangé, et de très petites quantités de métabolites acétylés de phase I et de phase II ont été détectées. Par conséquent, la biotransformation n'est pas un moyen important de déduire un pixantron. Les métabolites acétylés étaient pharmacologiquement inactifs et métaboliquement stables.

    Excrétion

    La clairance plasmatique du pixantron varie de modérée à élevée (72,7 l / h), et le degré d'excrétion du médicament par les reins est faible - moins de 10% de la dose administrée dans l'intervalle de 0 à 24 heures. La demi-vie finale était de 14,5 à 44,8 heures avec une valeur moyenne de 23,3 ± 8,0 h (n=14, coefficient de variation 34%) et médiane 21,2 heures. En raison de l'excrétion rénale limitée, la clairance plasmatique est largement indépendante de la fonction rénale. Les médicaments Pixusvri® peuvent être métabolisés dans le foie et / ou excrétés dans la bile. Puisque le métabolisme semble être limité, l'isolement du pixantron sous une forme inchangée avec la bile peut être le principal moyen d'excrétion. La clairance hépatique est approximativement égale au plasmacyme hépatique, indiquant une forte proportion d'extraction hépatique et une excrétion efficace de la substance active d'origine.L'absorption hépatique du pixantron est probablement due aux transporteurs de cations organiques actifs (OST1), et à l'excrétion avec la glycoprotéine P et la protéine de résistance au cancer du sein impliquant la bile. (BCRP). La pixantrone n'inhibe pas ou inhibe faiblement le mécanisme de transport de la P-glycoprotéine, la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et exporter les acides biliaires (BSEP) dans in vitro.

    Inhibition par le Pixantron du transport OST1 médiée de la metformine dans in vitro, mais il n'y a aucune raison de croire qu'il inhibera OCT1 dans les concentrations thérapeutiques dans vivo.

    Il a été montré que pixantrone est un inhibiteur faible de la capture du polypeptide de transport des anions organiques OATP1B1 et OATP1B3 dans in vitro.

    Linéarité / non-linéarité

    La pharmacocinétique du pixantron était linéaire sur une large gamme de doses, à partir de 3 mg / m2 jusqu'à 105 mg / m2.

    Relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

    Une relation a été observée entre la concentration du pixantron dans le plasma et le nombre de neutrophiles.

    Les indications:

    Le médicament Pixusvri® est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de lymphomes non-Hodgkiniens à cellules B agressifs récurrents ou résistants au traitement. Sur la cinquième ligne ou plus tard, l'avantage d'utiliser Pixusvri chez les patients présentant une résistance à un traitement antérieur n'est pas établi.

    Contre-indications

    - Hypersensibilité au dimaléate de pixantron ou à l'un des excipients

    - Immunisation avec des vaccins viraux vivants

    - Suppression sévère de la fonction de la moelle osseuse

    - Dysfonction hépatique sévère

    - Grossesse, la période d'allaitement

    - Enfants de moins de 18 ans (efficacité et sécurité non étudiées).

    Soigneusement:

    Avec des violations de la fonction rénale, des violations de la fonction hépatique de gravité légère et modérée, avec l'état général des patients évalués à l'échelle de l'OMS> 2, tout en utilisant le médicament avec des substrats et des inducteurs d'isoenzyme CYP2C8.

    Grossesse et allaitement:

    Femmes capables de procréer

    Les femmes qui sont fertiles et leurs partenaires doivent se conformer aux mesures contraceptives.

    Les femmes et les hommes devraient utiliser une contraception efficace pendant le traitement et dans les 6 mois qui suivent.

    Grossesse

    Il n'y a pas de données sur l'utilisation de pixantrone chez les femmes enceintes. Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction.

    Le médicament Pixusvri® est contre-indiqué pendant la grossesse et pour les femmes capables de procréer qui n'utilisent pas de contraception.

    Période d'allaitement

    On ne sait pas si le médicament Pixusvri® ou ses métabolites avec le lait maternel humain est excrété.

    Le risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu.

    Pendant le traitement par Pixusvri®, l'allaitement doit être interrompu.

    La fertilité

    Après l'administration multiple de Pixusvri® à des doses de 0,1 mg / kg / jour, une atrophie testiculaire dépendante de la dose a été détectée chez les chiens. Cet effet n'a pas été étudié chez l'homme. Comme d'autres médicaments appartenant à la classe de l'acide désoxyribonucléique (ADN), le médicament Pixusvri® peut entraîner une altération de la fertilité. Bien que l'effet sur la fertilité n'ait pas été prouvé, par mesure de précaution, il est recommandé aux hommes d'utiliser des méthodes contraceptives (de préférence barrières) pendant le traitement et 6 mois après la fin du traitement pour développer de nouveaux spermatozoïdes. Compte tenu du risque d'infertilité à long terme, la possibilité d'un stockage pré-spermatique devrait être envisagée.

    Dosage et administration:

    Le traitement par Pixusvri® doit être effectué par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux et ayant la possibilité de surveiller régulièrement les paramètres cliniques, hématologiques et biochimiques pendant et après le traitement (voir «Groupes de patients spéciaux»).

    Des doses

    La dose recommandée est de 50 mg / m2 pixantrone à 1, 8 et 15 jours de chaque cycle de 28 jours pour un maximum de 6 cycles.

    Important:

    La dose recommandée est déterminée en fonction de la base de la substance active (pixantrone). Le calcul de la dose individuelle à administrer au patient doit être basé sur le contenu de la substance active dans la solution reconstituée qui contient 5,8 mg / ml de pixanthron et la dose recommandée de 50 mg / m2. Dans certaines études et publications, la dose recommandée est donnée en termes de sel (dimaléate de pixantrone). Cependant, la dose doit être ajustée avant le début de chaque cycle, en fonction de la réduction maximale des paramètres hématologiques ou de la toxicité maximale au cours du cycle de traitement précédent. La quantité de Pixusvri® en milligrammes devant être administrée au patient doit être déterminée en fonction de la surface corporelle du patient (TPP). PPT devrait Déterminé par la norme institutionnelle pour le calcul de PPT, et le poids mesuré le premier jour de chaque cycle doit être utilisé.

    Des précautions doivent être prises pour les patients souffrant d'obésité. Les données de détermination de dose basées sur la dose sont très limitées pour ce groupe de patients.

    Directives pour l'ajustement de la dose

    Le changement de dose et le moment d'administration des doses ultérieures doivent être déterminés en fonction de l'état clinique et également en fonction de l'étendue et de la durée de la myélosuppression. Pour les cycles suivants, dans les cas usuels, la posologie précédente peut être utilisée si le nombre de globules blancs et de plaquettes revient à un niveau acceptable.

    Si le premier jour d'un cycle, le nombre absolu de neutrophiles (AFN) est <1,0 x 109/ l ou le nombre de plaquettes est <75 x 109/ l, il est recommandé de reporter le traitement jusqu'à ce que l'ASC soit rétabli au niveau ≥ 1,0 x 109/ l, et le nombre de plaquettes est ≥ 75 x 109/ l.

    Le tableau 1 et le tableau 2 sont recommandés comme lignes directrices pour l'ajustement de la dose les jours 8 et 15 dans le cycle de 28 jours.

    Tableau 1

    Changements posologiques en fonction de la toxicité hématologique les jours 8 et 15 de tout cycle

    Puissance

    Nombre

    plaquettes

    Indice

    ASC

    Changement de dose

    1-2

    NGN * - 50 x 109/ l

    NGN - 1,0 х 109/ l

    Aucun changement de dose ou de schéma posologique n'est requis.

    3

    <50-25 x 109/ l

    <1,0 -0,5 x 109/ l

    Retarder le traitement jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit rétablie ≥50 x 109/ л et АЧН ≥ 1,0 х 109/ l.

    4

    <25 x 109/ l

    <0,5 x 109/ l

    Retarder le traitement jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit rétablie ≥50 x 109/ l et АЧН ≥ 1,0 х 10%. Réduire la dose de 20%.

    * NGN: la limite inférieure de la plage normale

    Tableau 2

    Changements de traitement pour la toxicité non hématologique

    Toxicité

    Changement

    Toute manifestation de toxicité non cardiale de grade 3 ou 4, à l'exception des nausées ou des vomissements

    Retarder le traitement jusqu'à récupération à 1 degré de toxicité. Réduire la dose de 20%.

    Toute manifestation de cardiotoxicité de degré 3 ou 4 selon les critères NYHA* ou baisse persistante de la FEVG **

    Retarder le traitement et surveiller avant la récupération. Envisager l'arrêt du traitement en cas de réduction soutenue de la FEVG ** d'au moins 15% de la valeur initiale.

    * NYHA: New York Heart Association

    ** FEVG: fraction d'éjection ventriculaire gauche

    Groupes de patients spéciaux

    Enfants et adolescents

    L'innocuité et l'efficacité de Pixusvri® chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies à ce jour. Aucune donnée.

    Patients âgés

    Pour les patients âgés (≥ 65 ans), aucun ajustement de dose spécial n'est requis.

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    L'innocuité et l'efficacité du médicament Pixusvri® n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients ayant des taux de créatinine sérique supérieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la norme (VGN) ont été exclus de l'étude randomisée. Par conséquent, le médicament Pixusvri® doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    L'innocuité et l'efficacité de l'utilisation du médicament Pixusvri® n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Le médicament Pixusvri® doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger à modéré. Le médicament Pixusvri® est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique "Contre-indications").

    Patients avec une mauvaise condition générale

    À l'heure actuelle, il n'y a pas d'information sur l'innocuité et l'efficacité du médicament chez les patients présentant une mauvaise condition générale (indice d'échelle CESURg-B3> 2) .Care devrait être pris lors du traitement de ces patients.

    Mode d'application

    Le médicament Pixusvri® est uniquement destiné à l'administration intraveineuse. L'innocuité de l'application intrathécale n'est pas établie.

    Le médicament Pixusvri® est administré seulement par voie intraveineuse en utilisant un filtre (pendant au moins 60 minutes), seulement après reconstitution avec 5 ml de solution de chlorure de sodium isotonique (0,9%) et après dilution avec une solution de chlorure de sodium isotonique (0, 9%) pour les injections jusqu'à un volume final de 250 ml.

    Application

    Restauration et élevage

    Le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments que ceux spécifiés dans cette section ci-dessous.

    Dans chaque flacon contenant 29 mg de pixantrone, injecter 5 ml d'une solution pour injection de chlorure de sodium 9 mg / ml (0,9%) dans des conditions aseptiques. La poudre devrait complètement se dissoudre en 60 secondes en secouant. En conséquence, une solution bleu foncé avec une concentration de pixantrone de 5,8 mg / ml doit être obtenue.

    Reproduction: Dans des conditions aseptiques, sélectionner le volume requis pour la dose requise (basée sur une concentration de 5,8 mg / ml) et la transférer dans une poche de perfusion de 250 ml avec une solution isotonique de chlorure de sodium (0,9%) pour injection. de pixantrone dans l'ensemble de perfusion doit être inférieure à 580 μg / ml après l'ajout du médicament reconstitué. La compatibilité avec d'autres solutions de dilution n'est pas établie. Après la transfusion, mélanger soigneusement le contenu de l'ensemble de perfusion. Le mélange doit être une solution bleu foncé clair.

    Lorsqu'une solution médicamenteuse de Pixusvri diluée est administrée, des filtres de polyéther sulfone ayant une taille de pores de 0,2 um doivent être utilisés.

    Le médicament Pixusvri® est un médicament cytotoxique. Eviter le contact avec les yeux et la peau. Il est nécessaire d'utiliser des gants, des masques et des lunettes lors de l'exécution de procédures avec la préparation médicinale Pixusvri®, ainsi que des procédures de décontamination.

    Précautions particulières d'élimination

    Le médicament Pixusvri® est destiné à un usage unique. Tout médicament ou déchet inutilisé, y compris les matériaux utilisés pour la reconstitution, la dilution et l'administration, doit être éliminé conformément aux exigences locales pour les médicaments cytotoxiques.

    Effets secondaires:

    Profil de sécurité général

    L'innocuité du médicament Pixusvri® a été évaluée chez 407 patients. La manifestation la plus fréquente de la toxicité était la suppression de la fonction de la moelle osseuse, en particulier la lignée cellulaire des neutrophiles. Bien que l'incidence de la myélosuppression sévère ayant des conséquences cliniques soit relativement faible, les patients traités par Pixusvri® ont été sous surveillance constante avec une surveillance fréquente de la numération globulaire, en particulier de la neutropénie. L'incidence des infections graves était faible, et les infections causées par des micro-organismes conditionnellement pathogènes dans le contexte de l'immunodéficience ne se sont pas produites.Bien que la fréquence de la cardiotoxicité manifestée sous forme d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) semble être inférieure à celle attendue avec l'utilisation de médicaments apparentés tels que les anthracyclines, la surveillance de la FEVG par examen radionucléide multi-projection du cœur ou Echo-CG est recommandé pour l'évaluation de la cardiotoxicité subclinique. L'expérience d'utilisation de pixantrone est limitée aux patients avec FEVG ≥ 45%, et chez la plupart des patients, ces valeurs étaient ≥ 50%. L'expérience de prescription du médicament Pixusvri® à des patients avec un degré plus sévère d'insuffisance cardiaque est limitée, et de telles nominations ne peuvent être faites que dans le cadre d'un essai clinique. Les autres manifestations de toxicité, telles que les nausées, les vomissements et la diarrhée, n'étaient généralement pas fréquentes, bénignes, réversibles, susceptibles de survenir chez les patients soumis à un traitement cytotoxique. Les effets sur la fonction hépatique ou rénale étaient minimes ou non observés.

    Liste des réactions indésirables sous la forme d'une table

    Les réactions indésirables au médicament (NLR) détectées lors de la prise du médicament Pixusvri® proviennent des données finales de toutes les études terminées. Les NLR sont listés dans le tableau 3 ci-dessous, dans les classes d'organes-système MedDRA et en fréquence: très souvent (≥ 1/10), souvent (de ≥ 1/100 à <1/10) rarement (de ≥ 1/1 000 à <1/100), rarement (de ≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité.

    Tableau 3

    Réactions médicamenteuses indésirables associées à l'utilisation de Pixusvri®, signalées dans les études complétées avec Pixusvri®, en fréquence

    Classes et systèmes d'organes

    La fréquence

    Effet indésirable

    Maladies infectieuses et parasitaires

    Souvent

    Infection neutropénique, infection des voies respiratoires, infection

    Rarement

    Bronchite, candidose, inflammation du tissu sous-cutané, zona (herpès zoster), méningite, infection des ongles, infection fongique de la cavité buccale, herpès labial, pneumonie, gastro-entérite à salmonelles, choc septique.

    Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

    Rarement

    Progression du néoplasme. Néoplasmes secondaires (y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD)

    Perturbations du système sanguin et lymphatique *

    Souvent

    Neutropénie, leucopénie, lymphopénie, anémie, thrombocytopénie

    Souvent

    Neutropénie fébrile, altération du sang

    Rarement

    Insuffisance de la fonction de la moelle osseuse, éosinophilie

    Troubles du système immunitaire

    Rarement

    Hypersensibilité à la drogue

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Souvent

    Anorexie, hypophosphatémie

    Rarement

    Hyperuricémie, hypocalcémie, hyponatrémie.

    Troubles de la psyché

    Rarement

    Anxiété, insomnie, troubles du sommeil

    Les perturbations du système nerveux

    Souvent

    Les violations des sensations gustatives, la paresthésie, le mal de tête, la somnolence

    Rarement

    Vertiges, léthargie

    Troubles de la vue

    Souvent

    Conjonctivite

    Rarement

    Sécheresse des muqueuses des yeux, kératite

    Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

    Rarement

    vertige

    Maladie cardiaque *

    Souvent

    Dysfonction ventriculaire gauche, dysfonction cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, blocage du faisceau de faisceaux, tachycardie

    Rarement

    Arythmie

    Troubles vasculaires

    Souvent

    Pâleur, décoloration des veines, hypotension

    Rarement

    Trouble veineux

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

    Souvent

    Essoufflement, toux

    Rarement

    Épanchement pleural, pneumonie, rhinorrhée

    Troubles du tractus gastro-intestinal

    Souvent

    Nausées Vomissements

    Souvent

    Stomatite, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, bouche sèche, indigestion

    Rarement

    Oesophagite, paresthésie orale, saignement rectal

    Perturbations du foie et des voies biliaires

    Rarement

    Hyperbilirubinémie

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés *

    Souvent

    Décoloration de la peau, alopécie

    Souvent

    Érythème, changements des ongles, démangeaisons

    Rarement

    Sueurs nocturnes, hémorragies pétéchiales, éruptions maculaires, ulcères cutanés

    Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

    Souvent

    Douleur dans les os

    Rarement

    Arthralgie, arthrite, maux de dos, faiblesse musculaire, douleur musculo-squelettique dans la poitrine, raideur musculo-squelettique, douleur au cou, douleur dans les extrémités

    Troubles des reins et des voies urinaires

    Souvent

    Chromaturie (changement de la couleur de l'urine)

    Souvent

    Protéinurie, hématurie

    Rarement

    Oligurie

    Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

    Rarement

    Érection spontanée du pénis

    Symptômes et troubles communs, troubles au site d'administration

    Souvent

    Asthénie

    Souvent

    Fatigue, inflammation des muqueuses, fièvre, douleur thoracique, gonflement

    Rarement

    Frissons, froid au site d'injection, réaction locale

    Données de laboratoire et instrumentales

    Souvent

    Une augmentation du taux d'alanine aminotransférase, une augmentation du niveau d'aspartate aminotransférase, une augmentation du taux de phosphatase alcaline dans le sang, une augmentation de la concentration de créatinine dans le sang

    Rarement

    Bilirubinurie, une augmentation de la concentration de phosphore dans le sang, une augmentation de la concentration d'urée dans le sang, une augmentation de la concentration de gamma-glutamyltransférase, une augmentation du nombre de neutrophiles, une diminution du poids corporel.

    * Les NLR décrits ci-dessous

    Description des effets indésirables individuels

    Toxicité hématologique et complications de la neutropénie

    La toxicité hématologique était la manifestation de toxicité la plus fréquemment observée, mais habituellement, cette condition était facilement contrôlée par des immunostimulants et une transfusion sanguine, si nécessaire. Bien qu'un essai randomisé de neutropénie de grade 3 et 4 ait été plus fréquent chez les patients recevant Pixusvri®, dans la plupart des cas, il était sans complications, n'était pas cumulatif et était rarement accompagné d'une neutropénie fébrile ou d'une infection. Fait important, le soutien des facteurs de croissance n'était généralement pas nécessaire et la transfusion de masses érythrocytaires et plaquettaires était rare (voir «Avec prudence»).

    Cardiotoxicité

    Dans une étude clinique, une réduction de la fraction d'éjection a été observée chez 13 patients (19,1%) du groupe de médicaments Pixusvri®. Chez 11 patients ayant reçu un traitement par Pixusvri®, ces événements avaient un degré de 1-2, et chez 2 patients - grade 3; ces phénomènes étaient transitoires et non associés à la dose de Pixusvri®. Des cas d'insuffisance cardiaque (MedDRA: insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) ont été observés chez 6 patients (8,8%) ayant reçu le médicament Pixusvri® (2 patients de grade 1-2, 1 patient de grade 3 et 3 avec une note de 5). Chez trois patients recevant Pixusvri® (4,4%), on a noté une tachycardie, une arythmie, une tachycardie sinusale ou une bradycardie.

    Un examen cardiaque de base utilisant un examen radioisotopique multi-projeté du cœur ou de l'Echo-CG est recommandé, en particulier pour les patients présentant des facteurs de risque de toxicité cardiaque sévère. Il convient d'envisager la possibilité d'un examen radioisotope multi-projeté du cœur ou d'Echo-CG pour la détermination de la FEVG chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une exposition cumulative élevée aux anthracyclines précédemment obtenues ou des antécédents de cardiopathie sévère (voir mise en garde").

    Autres types courants de toxicité

    Les changements dans la couleur de la peau et la chromaturie sont des effets connus associés à la prise de Pixusvri®, en raison de la couleur de la préparation (bleu). La décoloration de la peau disparaît généralement en quelques jours ou quelques semaines, car le médicament est retiré du corps.

    Surdosage:

    Aucun surdosage de Pixusvri® n'a été signalé.

    Des doses uniques de pixantrone à 158 mg / m ont été introduites dans des études cliniques avec augmentation de la dose, sans aucun signe de toxicité liée à la dose.

    En cas de surdosage, un traitement d'entretien est recommandé.

    Interaction:

    Aucune interaction n'a été rapportée avec d'autres médicaments chez l'homme, et aucune interaction avec d'autres médicaments avec participation humaine n'a également été réalisée.

    Etudes d'inhibition dans in vitro

    Recherche dans in vitro avec les isoformes les plus courantes du cytochrome P450 humain CYP1UNE2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2ré6 et 3A4) ont montré une inhibition possible d'un type mixte d'isoenzymes CYP1A2 et CYP2C8, qui peut être d'importance clinique.Autres interactions cliniques significatives avec le cytochrome P450s ça n'a pas été révélé.

    Théophylline: avec l'utilisation simultanée du médicament Théophylline avec un index thérapeutique étroit, qui est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP1UNE2, il existe un risque théorique que la concentration de théophylline augmente avec la manifestation ultérieure de ses effets toxiques. Le niveau de théophylline doit être surveillé attentivement dans les premières semaines après le début de la co-thérapie avec le médicament Pixusvri®.

    Warfarine partiellement métabolisé par l'isoenzyme CYP1UNE2, Donc, avec une nomination simultanée, il existe des préoccupations théoriques sur l'effet que l'inhibition du métabolisme de la warfarine sur son effet attendu peut avoir. Les paramètres de coagulation, en particulier le rapport international normalisé (INR), doivent être surveillés dans les premiers jours après le début du traitement simultané avec le médicament Pixusvri®.

    Amitriptyline, halopéridol, clozapine, ondansetron et propranolol métabolisé par l'isoenzyme CYP1UNE2, il y a donc un danger théorique, qu'avec la thérapie simultanée avec le médicament Piksvri®, le contenu de ces médicaments dans le sang puisse augmenter.

    Bien que le risque d'inhiber l'isoenzyme CYP2C8 La pixantrone n'a pas été prouvée, des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de substances principalement métabolisées CYP2C8, tel que répaglinide, rosiglitazone ou paclitaxel, par exemple, grâce à une surveillance attentive des effets secondaires.

    Dans les études dans in vitro il s'est avéré que pixantrone est un substrat pour le transport membranaire des protéines P-gp/BRCP et OCT1, et les médicaments qui inhibent ces protéines de transport peuvent éventuellement diminuer l'efficacité de l'absorption et l'excrétion de pixantron par le foie. Une surveillance attentive des indicateurs sanguins lors de la co-prescription avec des médicaments qui inhibent ces protéines de transport, tels que ciclosporine A ou tacrolimus (qui sont souvent utilisés dans la réaction chronique «greffe contre hôte») et les médicaments contre le VIH (ritonavir, saquinavir ou nelfinavir).

    Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament avec des inducteurs (rifampicine, carbamazépine) isoenzyme CYP2C8.

    Instructions spéciales:

    Avant de commencer le traitement par Pixusvri®, il faut procéder à une vérification initiale complète de la numération sanguine, de la concentration de bilirubine totale et de la créatininémie totale et évaluer la fonction cardiaque, selon la FEVG.

    Myélosuppression

    Possible développement de myélosuppression sévère. Les patients traités par Pixusvri® peuvent développer une myélosuppression (neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie et lymphopénie), la neutropénie étant le symptôme prédominant.Lorsque la posologie recommandée et le régime d'administration sont respectés, la neutropénie est habituellement transitoire et se manifeste autant que possible entre le 15e et le 22e jour lorsque le médicament est administré selon le schéma «jour 1, jour 8 et jour 15». se produisant au 28ème jour.

    Une surveillance attentive de la numération sanguine est nécessaire, y compris le nombre de leucocytes, d'érythrocytes, de plaquettes et le nombre absolu de neutrophiles. Les facteurs recombinants de la croissance hématopoïétique peuvent être utilisés conformément aux recommandations de l'établissement ou de la Société Médicale Européenne. (ESMO). Envisager la possibilité de changer la dose (voir «Méthode d'administration et dose»).

    Cardiotoxicité

    Une altération de la fonction cardiaque, y compris une FEVG ou un ICC létal réduit, peut survenir pendant ou après le traitement par Pixusvri®. Les maladies cardiovasculaires sous forme active ou latente, le traitement antérieur par des anthracyclines ou l'aptracédione, la radiothérapie antérieure ou concomitante du médiastin ou l'utilisation concomitante d'autres médicaments cardiotoxiques peuvent augmenter le risque de cardiotoxicité. Cardiotoxicité sur le fond de prendre des médicaments Pixusvri® peut se manifester indépendamment de la présence de facteurs de risque cardiaques.

    Pour les patients avec une maladie cardiaque ou des facteurs de risque, tels que la FEVG de base <45% selon l'angiographie par radionucléide (multi-projection étude radio-isotopique du cœur), troubles cardiovasculaires cliniquement significatifs (correspondant aux grades III ou IV à l'échelle de la New York Heart Association [NYHA]), infarctus du myocarde, subis au cours des 6 derniers mois, arythmie grave, hypertension incontrôlée, angine non contrôlée ou administration antérieure de doxorubicine ou d'un équivalent à une dose cumulée de plus de 450 mg / m2, une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque avant l'administration du médicament Pixusvri® est nécessaire.

    La surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée avant de commencer le traitement par Pixusvri®, puis périodiquement. Si, au cours du traitement, des signes de cardiotoxicité sont détectés, il est nécessaire d'évaluer le rapport bénéfice / risque de la poursuite du traitement par Pixusvri®.

    Néoplasme malin secondaire

    Le développement de maladies hématologiques secondaires, par exemple, AML secondaire ou MDS, a été décrit comme des complications des régimes de chimiothérapie contenant des anthracyclines et d'autres inhibiteurs de la topoisomérase II. De telles maladies oncologiques hématologiques secondaires, y compris AML et MDS, peuvent se développer pendant et après le traitement avec Pixusvri.

    Infection

    Des études cliniques ont rapporté des infections, y compris la pneumonie, l'inflammation du tissu sous-cutané, la bronchite et la septicémie. Les infections peuvent entraîner une hospitalisation, un choc septique et la mort. Les patients neutropéniques sont plus susceptibles d'être infectés, bien qu'il n'y ait pas eu d'augmentation de l'incidence des infections atypiques et difficiles à traiter, telles que les infections fongiques systémiques ou infections causées par des micro-organismes opportunistes, en particulier Pneumocystis jiroveci.

    Le médicament Pixusvri® ne doit pas être administré aux patients présentant une infection active, une infection grave, des patients présentant des infections récidivantes ou chroniques au cours de l'anamnèse ou à des conditions prédisposant au développement d'une infection sévère.

    Syndrome de lyse tumorale

    La pixantrone peut causer une hyperuricémie en raison du catabolisme massif des purines qui accompagne la désintégration rapide des cellules tumorales induite par le médicament (syndrome de lyse tumorale) et peut entraîner un déséquilibre électrolytique pouvant causer des lésions rénales. Après traitement, il est nécessaire de déterminer la concentration en acide urique, potassium, phosphate de calcium et créatinine dans le sang chez les patients présentant un risque élevé de lyse tumorale (taux élevés de lipoprotéines de basse densité, volume tumoral élevé, acide urique initial sérique élevé ou des concentrations de phosphate) .Hydration, l'alcalinisation de l'urine et la prévention de l'allopurinol ou d'autres médicaments conçus pour prévenir l'hyperuricémie peuvent réduire les complications potentielles du syndrome de lyse tumorale.

    Vaccination

    La vaccination peut être inefficace si elle est effectuée pendant le traitement par Pixusvri®. La vaccination avec des vaccins viraux vivants est contre-indiquée en raison de la suppression de l'immunité associée au traitement par Pixusvri® (voir la section «Contre-indications»).

    Extravasation de la drogue

    Si le médicament pénètre du vaisseau dans le tissu environnant, alors son administration devrait être arrêtée immédiatement et recommencer à injecter le médicament dans une autre veine. Le médicament Pixusvri® ne provoque pas d'abcès cutanés, ce qui réduit le risque de réaction locale après son extravasation.

    Prévention des réactions de photosensibilité

    La photosensibilité est un risque potentiel, basé sur des données de recherche dans in vitro et la recherche préclinique dans vivo. Au cours du programme de recherche clinique, les cas confirmés n'ont pas été signalés. Par mesure de précaution, il faut conseiller aux patients de suivre les mesures de protection solaire, de porter des vêtements de protection contre le soleil et d'utiliser un écran solaire. Puisque la plupart des réactions de photosensibilité induites par des médicaments sont causées par la lumière les longueurs d'onde dans la gamme UV-A, les écrans solaires sont recommandés qui absorbent efficacement les UVA.

    Les patients suivant un régime pauvre en sodium

    Après dilution du médicament, une dose unique contient environ 1000 mg (43 mmol) de sodium. Ceci doit être pris en compte par les patients suivant un régime à teneur contrôlée en sodium.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    En raison de la probabilité d'effets secondaires lors de la prise du médicament, en particulier, tels que somnolence, vertiges, la prudence s'impose lors d'activités potentiellement dangereuses nécessitant une concentration et une vitesse accrues de réactions psychomotrices.

    Forme de libération / dosage:

    Lyophilisat pour la préparation de concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions, 29 mg.

    Emballage:

    La quantité de médicament, équivalente à 29 mg de pixantron, dans une bouteille de verre borosilicaté (ou verre 1 de classe hydrolytique) de 20 ml avec un bouchon gris en caoutchouc butyle et un capuchon en aluminium, revêtu d'un vernis incolore, avec un bouchon de sécurité (20 mm Retourner-De ®joint).

    1 bouteille ainsi que des instructions pour un usage médical dans une boîte en carton.

    Conditions de stockage:

    A une température de 2 à 8 ° C

    Garder hors de la portée des enfants. Conserver dans une boîte en carton pour protéger de la lumière.

    Durée de conservation:

    5 années.

    Ne pas utiliser après la date de péremption.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-004439
    Date d'enregistrement:01.09.2017
    Date d'expiration:01.09.2022
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Servier LaboratoiresServier Laboratoires France
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspServier Laboratoires Servier Laboratoires France
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp04.10.2017
    Instructions illustrées
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