Tutabin - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose, amidon de maïs, cellulose microcristalline, croscarmellose, povidone, colloïde de dioxyde de silicium, stéarate de magnésium, opadrai II orange (alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol, laque d'aluminium aluminium (colorant jaune quinoléine), laque aluminium rouge (colorant rouge charmant).

La description:Comprimés biconvexes recouverts d'une pellicule de couleur rose-orange.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, antimétabolite

ATX: & nbsp

L.01.B.C.06 Capécitabine

Pharmacodynamique:

La capécitabine est un dérivé du carbamate de fluoropyrimidine, un agent cytotoxique oral qui s'active dans le tissu tumoral et exerce un effet cytotoxique sélectif sur celui-ci. Dans in vitro la capécitabine n'a pas d'effet cytotoxique, dans vivo est converti en 5-fluorouracil (5-FU), qui, subit un métabolisme supplémentaire. La formation de 5- FU se produit dans le tissu tumoral sous l'action d'un facteur angiogénique de la tumeur - la thymidine phosphorylase, qui minimise l'effet systémique du 5-FU sur les tissus du corps sain.

La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine dans le 5-FU crée des concentrations de médicament plus élevées dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains environnants. L'activité de la thymidine phosphorylase dans la tumeur colorectale primaire est également 4 fois plus élevée que dans les tissus sains adjacents.

Dans les cellules tumorales chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, de l'estomac, colorectal, cervical et ovarien, il existe une concentration plus élevée de thymidine phosphorylase, capable de convertir le 5'-DFUR (5'-désoxy-5-fluorouridine) en 5-FU. tissus sains correspondants.

Les cellules saines et tumorales métabolisent le 5-FU en 5-fluoro-2-désoxyuridine monophosphate (FUDF) et en 5-fluorourée triphosphate (FUTF). Ces métabolites endommagent les cellules par deux mécanismes différents.

Tout d'abord, FUUM et le cofacteur de folate N^5-10-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidylate synthase (TC) pour former un complexe tertiaire lié par covalence. Cette liaison inhibe la formation de thymidylate à partir de l'uracile. Le thymidylate est un précurseur essentiel de la thymidine triphosphate, qui, à son tour, est extrêmement est important pour la synthèse de l'ADN, de sorte que le manque de cette substance peut conduire à l'inhibition de la division cellulaire.

Deuxièmement, au cours de la synthèse de l'ARN, les enzymes transcriptionnelles du noyau peuvent inclure à tort le FUTM au lieu de l'uridine triphosphate (UTP). Cette "erreur" métabolique perturbe le traitement de l'ARN et la synthèse des protéines.

Pharmacocinétique

Succion

Après administration orale capécitabine Il a absorbé rapidement et complètement, après quoi la transformation se produit dans son métabolite 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-DFUR. La nourriture réduit le taux d'absorption de la capécitabine, mais la zone sous la courbe concentration-temps (AUC) Du 5'-DFUR et le prochain métabolite du 5-FU affecte légèrement. Avec une dose unique de capécitabine chez les patients atteints de tumeurs solides (Cmah) la capécitabine était de 2,96 μg / ml, 5'-DFUR - 5,73 μg / ml. Le temps d'atteindre la concentration maximale (Tmah) capécitabine - 2 h (0,27-4,05 h), 5'-DFUR -2h (0,5-4,13 h). AUC0-24 h pour la capécitabine était de 3,97 μg x h / ml, pour 5'-DFUR - 10,87 μg x h / ml; AUC_inf capécitabine - 5,12 μg x h / ml, 5'-DFUR - 12,1 μg x h / ml.

Distribution (liaison avec des protéines)

Dans in vitro La capécitabine, le 5'-DFTST, le 5'-DFUR et le 5-FU se lient aux protéines (principalement la sérumalbumine) de 54%, 10%, 62% et 10%, respectivement.

Métabolisme

La capécitabine est principalement métabolisée dans le foie sous l'influence de la carboxyl estérase en métabolite 5'-DFTST, qui est ensuite transformé en 5'-DFUR sous l'influence de la cytidine désaminase, située principalement dans le foie et les tissus tumoraux. Une transformation plus poussée vers le métabolite cytostatique actif du 5-FU se produit principalement dans le tissu tumoral sous l'influence de la thymidine phosphorylase.

Les métabolites de la capécitabine ne deviennent cytotoxiques qu'après conversion en 5-FU et en métabolites du 5-FU.

Le 5-FU est davantage catabolisé par la formation de métabolites inactifs - le dihydro-5-fluorouracil (AMUSEMENT₂), L'acide 5-fluorouréidopropionique (FCCA) et l'α-fluoro-β-alanine (FBAAL) sous l'action de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), dont l'activité limite la vitesse de réaction.

Excrétion

La demi-vie (T1 / 2) de la capécitabine, 5'-DFUR était d'environ 0,8 et 0,6 heure, respectivement. Dans l'éventail des doses thérapeutiques, les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine et de ses métabolites, à l'exception du 5-FU, sont dose-dépendants.

Après avoir pris de la capécitabine, ses métabolites sont principalement excrétés dans l'urine. La plus grande partie (environ 95%) de la dose de capécitabine est excrétée dans l'urine (le principal métabolite dans l'urine est FBAL (environ 57% de la dose administrée), environ 3% de la dose administrée est inchangée). Avec les fèces environ 2,6% sont excrétés.

Pharmacocinétique dans divers groupes cliniques

Le sexe, la présence ou l'absence de métastases hépatiques avant le traitement, l'indice de condition générale du patient, la concentration de bilirubine totale, la sérumalbumine, l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (ACT) n'affectaient pas significativement les propriétés pharmacocinétiques de la 5'-DFUR, 5-FU et FBAL.

Patients présentant des lésions hépatiques métastatiques: chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés causés par des métastases, il n'y a pas de changement cliniquement significatif dans la pharmacocinétique de la capécitabine. Les données sur la pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère sont absentes.

Patients atteints d'insuffisance rénale: la pharmacocinétique de la capécitabine et du 5-FU ne dépend pas de la clairance de la créatinine (CC). Le CQ affecte l'ampleur AUC 5'-DFUR est le précurseur immédiat du 5-FU (AUC augmente d'environ 35% avec une diminution de la CK de 50%).

Patients âgés: l'âge n'a pas modifié la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU.

Course. La pharmacocinétique de la capécitabine chez les patients de la race Negroid ne différait pas de celle chez les patients de la race Caucasoid.

Les indications:

Cancer mammaire

- Traitement combiné avec le docétaxel du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec chimiothérapie inefficace, y compris un médicament à base d'anthracycline;

- ml'itothérapie du cancer du sein localement avancé ou métastatique chimiquement résistant aux taxanes ou aux médicaments à base d'anthracycline, ou en présence de contre-indications à ceux-ci.

Cancer colorectal

- Traitement adjuvant pour le cancer du colon III stade après traitement chirurgical;

- tTraitement du cancer colorectal métastatique.

Cancer de l'estomac

- Thérapie de la première ligne du cancer de l'estomac commun.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la capécitabine ou à tout autre composant du médicament;

- ghypersensibilité au fluorouracil ou lorsqu'il y a des cas signalés de réactions indésirables inattendues ou graves au traitement par des dérivés de la fluoropyrimidine dans l'anamnèse;

- laDevenir déficit DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase), ainsi que pour d'autres fluoropyrimidine;

- suradministration simultanée de sorivudine ou de ses analogues structuraux de type brivudine;

- tinsuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min);

- etteneur similaire en neutrophiles <1,5 x 10⁹/ l et / ou plaquettes <100 x 10⁹/ l;

- PEn présence de contre-indications à l'un des médicaments de la polythérapie;

- bGrossesse et période d'allaitement maternel;

- ré(l'efficacité et la sécurité d'utilisation ne sont pas établies).

Soigneusement:

Avec cardiopathie ischémique, anémie et angine dans l'histoire, insuffisance rénale de sévérité modérée ou insuffisance hépatique, hypo- ou hypercalcémie, maladies du système nerveux central et périphérique, diabète sucré et violations de l'équilibre hydro-électrolytique, âge supérieur à 60 ans, simultané application avec anticoagulants oraux série coumariniques, carence héréditaire en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose-galactose.

Grossesse et allaitement:

Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et pendant l'allaitement.

Dosage et administration:

À l'intérieur, avec de l'eau, au plus tard 30 minutes après avoir mangé.

Schéma posologique standard

Monothérapie

Cancer colorectal, cancer du côlon et du sein

À 1250 mg / m² 2 fois par jour - matin et soir (dose quotidienne totale de 2500 mg / m²) dans les 14 jours la prochaine pause de 7 jours.

Thérapie combinée

En cas de cancer du sein, 1 250 mg / m² 2 fois par jour pendant deux semaines suivies d'une pause de sept jours, en association avec du docétaxel à la dose de 75 mg / m² une fois toutes les trois semaines en perfusion intraveineuse pendant 1 heure.

La prémédication est effectuée avant l'administration du docétaxel conformément aux instructions d'utilisation.

Avec le cancer colorectal et le cancer de l'estomac, Tutabin® est prescrit en association avec une dose réduite à 800-1000 mg / m² 2 fois par jour pendant deux semaines suivies d'une pause de sept jours ou jusqu'à 625 mg / m² 2 fois par jour en mode continu. L'ajout de médicaments immunobiologiques à la polythérapie n'affecte pas la dose de Tutabin®.

En traitement adjuvant du cancer du côlon, la durée recommandée du traitement par Tutabin® est de 6 mois, soit 8 cycles.

Antiémétiques et prémédication pour assurer une hydratation adéquate sont prescrits avant l'administration de cisplatine selon les instructions d'utilisation de la cisplatine et de l'oxaliplatine.

Les tableaux suivants montrent des exemples de calcul de la dose standard et réduite de Tutabin® pour une dose initiale de 1250 mg / m² ou 1000 mg / m²

Tableau 1. Les doses standard et réduites de Tutabin® pour la dose initiale de 1 250 mg / m², calculé en fonction de la surface du corps.

Surface corporelle (m²)	Dose - à 1250 mg / m² deux fois par jour
	Plein dose 1250 mg / m²	Le nombre de comprimés 150 mg et / ou 500 mg par réception (pour chaque rendez-vous deux fois par jour - le matin et le soir)		Dose réduite (75% de dose initiale) 950 mg / m²	Dose réduite (50% de la dose initiale) 625 mg / m²
	Dose pour l'admission (mg)	150 mg	500 mg	Dose pour l'admission (mg)	Dose pour l'admission (mg)
<1,26	1500	-	3	1150	800
1,27- 1,38	1650	1	3	1300	800
1,39- 1,52	1800	2	3	1450	950
1,53- 1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67- 1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79- 1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93 -2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2150	1450

Tableau 2. Les doses standard et réduites de Tutabin® pour la dose initiale de 1000 mg / m², calculé en fonction de la surface du corps.

Surface corporelle (m²)	La dose de 1000 mg / m² deux fois par jour
	La dose totale de 1000 mg / m²	Le nombre de comprimés 150 mg et / ou 500 mg par réception (pour chaque rendez-vous deux fois par jour - le matin et le soir)		Dose réduite (75% de la dose initiale) 750 mg / m²	Dose réduite (50% de la dose initiale) 500 mg / m²
	Dose pour l'admission (mg)	150 mg	500 mg	Dose pour l'admission (mg)	Dose pour l'admission (mg)
<1,26	1150	1	2	800	600
1,27- 1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53 - 1,66	1600	4	2	1200	800
1,67 -1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	1750	1100

Correction de la dose pendant le traitement

Recommandations générales

Les effets toxiques de Tutabin® peuvent être éliminés par un traitement symptomatique et / ou un ajustement posologique (interruption du traitement ou réduction de la dose du médicament). Si la dose devait être réduite, vous ne pouvez pas l'augmenter plus tard.

Si, selon le médecin traitant, l'effet toxique de Tutabin® n'est pas un patient grave ou potentiellement mortel, le traitement peut être poursuivi à la dose initiale sans la réduire ou interrompre le traitement.

Avec la toxicité du 1er degré, la dose n'est pas modifiée. Avec la toxicité du deuxième ou troisième degré, la thérapie avec Tutabin® devrait être arrêtée.

En cas de disparition des signes de toxicité ou de réduction de ces derniers au grade 1, le traitement par Tutabin® peut être repris dans une dose complète ou ajusté selon les recommandations du tableau 3.

Avec le développement des signes de toxicité du 4ème degré, le traitement devrait être arrêté ou temporairement interrompu jusqu'à ce que les symptômes soient réduits ou réduits à 1 degré, après quoi l'utilisation du médicament peut être reprise à une dose égale à 50% du niveau. Le patient doit immédiatement informer le médecin des événements indésirables qui se produisent chez lui. Arrêtez immédiatement de prendre Tutabin® si une toxicité sévère ou modérée se produit. Si, en raison d'effets toxiques, plusieurs médicaments Tutabin® ont été oubliés, ces doses ne sont pas réapprovisionnées.

Toxicité hématologique

Le traitement par Tutabin® doit être arrêté si des signes de toxicité hématologique de 3ème ou 4ème degré sont observés.

Le tableau ci-dessous présente des recommandations pour modifier la dose de Tutabin® en cas de développement d'effets toxiques associés à son utilisation.

Tableau 3. Schéma de correction de Tutabin®

Toxicité à NCIC STS *	Variation de dose au cours de la thérapie	Correction de la dose au cours du prochain cycle (% de la dose initiale)
Degré 1	Continuez dans cette dose	Continuez dans la même dose
Degré 2
- à la première apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	100%
- à la 2ème apparition		75%
- à la 3ème apparition		50%
- lors de la 4ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable
Degré 3
- à la 1ère apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	75%
- à la 2ème apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	50%
- à la 3ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable
Degré 4
- à la première apparition	Arrêtez complètement le traitement ou, si le médecin estime qu'il est dans l'intérêt du patient de poursuivre le traitement, arrêtez le traitement jusqu'à la résolution au grade 0-1	50%
- à la 2ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable

* Selon la sociétéetles critères de toxicité clinique du Groupe. Recherche de l'Institut national du cancer du Canada (INCC SRT, version 1) ou les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du Programme d'évaluation de la thérapie antitumorale de l'Institut national du cancer (STAAE, version 3). Les critères de toxicité du syndrome palmaire plantaire et de l'hyperbilirubinémie sont décrits en détail dans la section «Instructions spéciales».

Recommandations générales pour la thérapie de combinaison

En cas de survenue d'une toxicité en association, les recommandations d'ajustement posologique de Tutabin® indiquées dans le tableau 3 ci-dessus doivent être suivies, ainsi que les recommandations correspondantes dans les instructions d'utilisation d'autres médicaments. Au début du cycle de traitement, si un délai est prévu avec la prise de Tutabin® ou d'un autre médicament, tous les médicaments doivent être différés jusqu'à ce que les conditions pour la reprise du traitement avec tous les médicaments aient été atteintes.

Si, au cours du cycle de la polythérapie, les effets toxiques, selon le médecin, ne sont pas associés à Tutabin®, alors la pharmacothérapie Tutabin® doit être poursuivi, et la dose d'un autre médicament doit être ajustée conformément aux recommandations du mode d'emploi.

Si les autres médicaments doivent être annulés, le traitement par Tutabin® peut être poursuivi si le traitement par Tutabin® est approuvé. Ces recommandations sont applicables à toutes les indications et à tous les groupes de patients spéciaux.

Correction de la dose dans des cas particuliers

Violation de la fonction hépatique chez les patients atteints de métastases hépatiques

Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez les patients présentant des métastases hépatiques et une altération légère ou modérée de la fonction hépatique. Cependant, ces patients doivent être surveillés attentivement. L'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Altération de la fonction rénale

Il est recommandé que la dose initiale soit réduite à 75% à partir de 1250 mg / m² chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée initiale (KK 30-50 ml / min selon la formule Cockroft-Gault).Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (KK 51-80 ml / min), la correction de la dose initiale n'est pas nécessaire.

Dans le cas où le patient développe un phénomène indésirable de 2ème, 3ème ou 4ème degré de sévérité, une surveillance attentive et une interruption immédiate du traitement doivent être effectuées afin de corriger ultérieurement la dose du médicament conformément aux recommandations indiquées dans le Tableau 3. Si la clairance de la créatinine calculée a diminué au cours du traitement à moins de 30 ml / min, le traitement par Tutabin® doit être interrompu. Les recommandations pour corriger la dose du médicament en cas d'insuffisance rénale modérée font référence à la fois à la monothérapie et à la polythérapie. Le calcul de la dose est indiqué dans les tableaux 1 et 2.

Enfants

L'innocuité et l'efficacité de Tutabin® chez les enfants n'ont pas été étudiées.

Patients âgés et séniles

La correction de la dose initiale en monothérapie par Tutabin® n'est pas nécessaire. Cependant, des effets indésirables sévères de 3ème et 4ème degré associés au traitement en cours se développent chez les patients de plus de 80 ans plus souvent que chez les patients plus jeunes.

Lorsque Tutabin® était associé à d'autres médicaments antitumoraux chez les patients âgés (65 ans et plus), des réactions indésirables de 3ème et 4ème degré de sévérité, ainsi que des réactions indésirables nécessitant l'abandon du traitement, étaient plus fréquentes que chez les patients plus jeunes. les patients. Un suivi attentif de l'état des patients âgés est recommandé.

Lorsqu'il est administré en association avec le docétaxel chez les patients âgés de 60 ans et plus, il y a une augmentation de l'incidence des effets indésirables des troisième et quatrième degrés et des événements indésirables graves associés au traitement. Pour les patients âgés de 60 ans et plus qui reçoivent une association de Tutabin® avec du docétaxel, il est recommandé de réduire la dose initiale de Tutabin® à 75% (950 mg / m² deux fois par jour). Le calcul de la dose est donné dans le tableau 2. En association avec l'irinotécan chez les patients âgés de 65 ans et plus, il est recommandé de réduire la dose initiale de Tutabin® à 800 mg / m² 2 fois par jour

Effets secondaires:

La fréquence de développement de réactions indésirables est décrite selon la gradation suivante; très souvent> 1/10, souvent de> 1/100 à <1/10, rarement de> 1/1000 à <1/100.

Les réactions indésirables avec une monothérapie par la capécitabine sont listées ci-dessous.

Du côté du métabolisme: très souvent - anorexie; souvent - déshydratation, diminution de l'appétit, perte de poids; rarement - le diabète, l'hypokaliémie, l'hypertriglycéridémie, les troubles digestifs.

Infections: souvent - infection herpétique, rhinopharyngite, infections des voies respiratoires inférieures; rarement - sepsis, infections des voies urinaires, amygdalite, pharyngite, candidose de la muqueuse buccale, inflammation du tissu sous-cutané, gastro-entérite, infections fongiques, grippe, abcès dentaire.

Néoplasmes malins, bénins et autres inconnus: rarement - un lipome.

Du système nerveux: souvent - maux de tête, vertiges (sauf vertige), paresthésie, dysgueusie (perversion du goût), somnolence; rarement - l'aphasie, la violation de la mémoire, l'ataxie, la syncope, le déséquilibre et la coordination, la perte de la sensibilité, la neuropathie périphérique.

De la sphère psychique: souvent - insomnie, dépression; rarement - conscience confuse, attaques de panique, humeur dépressive, diminution de la libido.

Du côté de l'organe de vision: souvent - larme augmentée, conjonctivite, irritation de la membrane muqueuse des yeux; peu fréquent - acuité visuelle réduite, diplopie.

Du côté de l'organe auditif: rarement - vertige, douleur dans l'oreille.

Du système digestif: très souvent - diarrhée, vomissement, nausée, stomatite (y compris ulcéreuse), douleur abdominale; souvent - constipation, douleur dans le haut de l'abdomen, dyspepsie, sécheresse de la bouche, flatulence, saignements gastro-intestinaux; rarement - dysphagie, douleur dans le bas-ventre, reflux gastro-œsophagien, gastrite, entérite, colite, ascite, gêne dans la cavité abdominale, selles sanglantes, œsophagite, obstruction intestinale.

Du côté du système cardio-vasculaire: souvent - thrombophlébite; rarement - l'angine instable, l'angine de poitrine, l'ischémie myocardique, la fibrillation auriculaire, l'arythmie, la tachycardie, incl. sinus, palpitations, augmentation de la pression artérielle, abaissement de la pression artérielle, extrémités froides, thrombose veineuse profonde, pétéchies, «bouffées de chaleur».

De la peau: très souvent - syndrome palmaire-plantaire (paresthésie, œdème, hyperémie, pelage, cloques); souvent - éruption cutanée, dermatite, alopécie, érythème, éruption maculaire, peau sèche, troubles de la pigmentation, lésions des ongles, hyperpigmentation, démangeaisons, desquamation de la peau; rarement - purpura, ulcération de la peau, urticaire, réactions de photosensibilité, érythème palmaire, œdème facial.

De la part du système d'hématopoïèse: souvent - anémie, neutropénie; rarement - pancytopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, augmentation du rapport international normalisé (RIN) / temps de prothrombine prolongé, neutropénie fébrile.

Du système immunitaire: rarement, des réactions d'hypersensibilité.

Du foie et des voies biliaires: souvent - les violations du foie, l'hyperbilirubinémie; rarement, la jaunisse.

Du côté du système musculo-squelettique: souvent - douleur dans les membres, douleur au dos, arthralgie; rarement - douleur dans les os, raideur des muscles et des articulations, faiblesse musculaire, gonflement des articulations.

Du côté des systèmes reproducteurss: rarement - ménorragie.

Du système respiratoire: souvent - essoufflement, épistaxis, toux, rhinorrhée; rarement - l'embolie pulmonaire, le pneumothorax, le bronchospasme, l'hémoptysie, la dyspnée avec l'effort physique.

Du système urinaire: rarement - l'hydronéphrose, la miction involontaire, l'hématurie, la nycturie, l'augmentation de la concentration de la créatinine dans le sang.

Du corps dans son ensemble: très souvent - asthénie, fatigue accrue; souvent - fièvre, douleur thoracique, œdème périphérique, anxiété, somnolence; rarement - gonflement, fièvre, tremblements, frissons, conditions semblables à la grippe.

Les réactions indésirables suivantes sont des manifestations de toxicité connues dans le traitement des fluoropyrimidines; rapporté au moins sur le lien indirect entre le développement de ces réactions et l'utilisation de la capécitabine:

du système digestif: bouche sèche, flatulences, réactions indésirables associées à une inflammation / ulcération des muqueuses, telles que: œsophagite, gastrite, duodénite, colite, saignement gastro-intestinal;

du système cardiovasculaire: gonflement des membres inférieurs, cardialgie, y compris angine de poitrine, cardiomyopathie, ischémie myocardique, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, mort subite, tachycardie, arythmies supraventriculaires, y compris fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires;

du système nerveux: un trouble du goût, insomnie, confusion, encéphalopathie, symptômes de troubles cérébelleux (dysarthrie);

de la part de la sphère psychique: Dépression;

infection: complications infectieuses associées à une myélosuppression, à une immunosuppression et / ou à des troubles de l'intégrité des muqueuses, telles que des infections systémiques locales et fatales (étiologie bactérienne, virale ou fongique) et des septicémies;

du système hématopoïétique: anémie, myélosuppression / pancytopénie; du côté de la peau: démangeaisons, desquamation cutanée frontale, hyperpigmentation de la peau, changements d'ongles, réactions de photosensibilisation, syndrome ressemblant à la dermatite de radiation;

organes sensoriels: irritation de l'oeil; du système respiratoire: essoufflement, toux;

du système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie, mal de dos; Autres: asthénie, douleur thoracique (étiologie non cardiale), douleur dans les extrémités, somnolence accrue.

Des cas individuels (très rarement) de sténose du canal lacrymal, d'insuffisance hépatique et d'hépatite cholestatique ont également été enregistrés. La relation causale avec l'administration de capécitabine n'a pas été établie.

Lorsque la capécitabine était utilisée en association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des cas de réactions d'hypersensibilité (2%) et d'ischémie myocardique / infarctus du myocarde (3%) étaient souvent rapportés (mais moins de 5% des patients).

Surdosage:

Symptômes Les surdoses aiguës comprennent les nausées, les vomissements, la diarrhée, la mucite, l'irritation du tractus gastro-intestinal et les saignements, ainsi que la suppression de la fonction de la moelle osseuse.

Traitement le surdosage devrait inclure un ensemble standard de mesures thérapeutiques et de soutien visant à corriger les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.

Interaction:

Anticoagulants coumarin

Les patients qui ont pris capécitabine simultanément avec des séries coumariniques anticoagulants (warfarine et fenprocumone), des violations des facteurs de coagulation et / ou saignement dans quelques jours ou quelques mois à partir du début du traitement par capécitabine, et dans plusieurs cas - dans le mois suivant son achèvement.

Après une seule administration de warfarine à la dose de 20 mg capécitabine augmenté AUC S- warfarine de 57%, et MNO - de 91%. Chez les patients qui prennent simultanément capécitabine et anticoagulants numéro coumarinovogo, vous devez surveiller attentivement les indicateurs de coagulation (temps de prothrombine ou INR); La dose d'anticoagulant doit être choisie en fonction de ces indicateurs.

Substrats du cytochrome P4502S9

Des études spéciales de l'interaction médicamenteuse entre la capécitabine et d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme 2S9 du système du cytochrome P450 n'ont pas été réalisées. Des précautions doivent être prises lors de la prescription concomitante de Tutabin® et de tels médicaments.

Phénytoïne

Avec l'administration simultanée de capécitabine et de phénytoïne, une augmentation de la concentration de ce dernier dans le plasma a été rapportée. Des études spéciales sur l'interaction médicamenteuse entre la capécitabine et la phénytoïne n'ont pas été menées, mais on suppose que la base du mécanisme d'interaction est la suppression de l'isoenzyme CYP2C9 sous l'influence de la capécitabine (voir la figure ci-dessus "Anticoagulants coumarinovogo nombre"). Les patients recevant concomitamment phénytoïne et la drogue Tutabin®, il est nécessaire de surveiller régulièrement la concentration de phénytoïne dans le plasma.

Antiacides

Lors de l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine associée à l'administration simultanée d'antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium, la concentration de capécitabine et d'un métabolite (5-DPPC) dans le plasma sanguin a légèrement augmenté. Trois métabolites étudiés de la capécitabine (5-DFUR, 5-FU et FBAL) n'ont pas affecté les médicaments expérimentaux.

Folinate de calcium

Le folinate de calcium n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine et de ses métabolites. Cependant, il est possible d'augmenter l'effet toxique de la capécitabine en raison de l'influence du folinate de calcium sur sa pharmacodynamie.

Sorivudine et ses analogues

Dans la littérature, une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le fluorouracile est décrite, qui est basée sur l'effet inhibiteur de la sorivudine sur l'augmentation fatale de la toxicité des fluoropyrimidines.Par conséquent, ne pas prescrire Tutabin® en même temps que la sorivudine ou ses analogues structurels tels que la brivudine. Respecter un intervalle d'au moins 4 semaines entre la fin du traitement par la sorivudine ou ses analogues structuraux (y compris la brivudine) et l'instauration du traitement par Tutabin®.

Allopurinol

Il y avait une interaction de l'allopurinol et du fluorouracile avec une diminution possible de l'efficacité du fluorouracile, par conséquent, l'administration simultanée de capécitabine et d'allopurinol doit être évitée.

Interféron alfa

La dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine en association avec l'interféron alfa-2a (à la dose de 3 millions d'UI / m)² par jour) a diminué de 3000 mg / m² par jour jusqu'à 2000 mg / m² par jour par rapport à la monothérapie par la capécitabine.

Oxaliplatin

Une différence cliniquement significative de l'exposition de la capécitabine ou de ses métabolites, du platine non lié et du platine total dans l'utilisation combinée de la capécitabine et de l'oxaliplatine, indépendamment de la présence de bevacizumab, n'a pas été observée.

Bevacizumab

L'effet cliniquement significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de la capécitabine ou de ses métabolites n'a pas été observé en présence d'oxaliplatine.

Radiothérapie

En monothérapie avec capécitabine en utilisant le schéma posologique standard, MTD était 3000 mg / m² en une journée. La prise de capécitabine en conjonction avec l'évolution actuelle de la radiothérapie (du lundi au vendredi pendant 6 semaines) dans le traitement du cancer colorectal a conduit à une diminution de la DMT à 2000 mg m².

Instructions spéciales:

Il est nécessaire d'effectuer un contrôle médical approfondi des manifestations de toxicité chez les patients recevant un traitement par Tutabin®.

La plupart des phénomènes indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt complet du médicament, bien qu'il puisse être nécessaire d'ajuster la dose ou de retirer temporairement le médicament.

La diarrhée: Le traitement par Tutabin® peut causer de la diarrhée, parfois grave. Les patients souffrant de diarrhée sévère doivent faire l'objet d'une surveillance attentive, et avec le développement de la déshydratation, il est nécessaire de réhydrater ou de compenser la perte d'électrolytes. Médicaments antidiarrhéiques standard (par exemple, lopéramide) devrait être prescrit dès que possible pour des raisons médicales. Si nécessaire, réduire la dose de Tutabin®.

DéshydratationLa déshydratation devrait être évitée ou éliminée dès le début de l'événement. La déshydratation peut se développer rapidement chez les patients souffrant d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée.

Avec le développement de la déshydratation de 2 degrés ou plus, le traitement avec Tutabin® devrait être immédiatement interrompu et réhydraté. Le traitement ne peut être repris avant la fin de la réhydratation et l'élimination ou la correction des facteurs qui l'ont causé. La dose du médicament doit être modifiée conformément aux recommandations pour les événements indésirables menant à la déshydratation.

Gamme cardiotoxicité lorsqu'il est traité avec la capécitabine est similaire à celle avec d'autres fluoropyrimidines et comprend l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les arythmies, le choc cardiogénique, la mort subite et les changements dans l'ECG. Ces événements indésirables sont plus fréquents chez les patients ayant une IHD concomitante. Dans les cas de capécitabine, des cas d'arythmie, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été signalés. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque sévère, d'arythmie, d'angine de poitrine.

Dans de rares cas, des phénomènes de toxicité sévère inattendus (stomatite, diarrhée, neutropénie et neurotoxicité) associés au traitement par fluoropyrimidine sont dus à une activité insuffisante de la DPD. Ainsi, la relation entre une activité réduite du DPD et une toxicité potentiellement plus prononcée des fluoropyrimidines Ne peut être exclu.

Manifestation toxicité cutanée Tutabin® est le développement du syndrome palmaire-plantaire (synonymes - érythrodysesthésie palmo-plantaire ou acrome érythémateux causé par une chimiothérapie). Le délai médian de développement des manifestations de toxicité chez les patients recevant la capécitabine en monothérapie était de 11 à 360 jours, et le degré de sévérité variait de la première à la troisième année. Le syndrome palmo-plantaire du 1er degré ne perturbe pas l'activité quotidienne du patient. et se manifeste par un engourdissement, une dysesthésie / paresthésies, des picotements ou des rougeurs de la paume des mains et / ou de la plante des pieds, un inconfort. Le syndrome palmo-plantaire du 2ème degré est caractérisé par des rougeurs douloureuses et un gonflement des mains et / ou des pieds, et l'inconfort provoqué par ces symptômes perturbe l'activité quotidienne du patient. Le syndrome paladno-plantaire du troisième degré est défini comme une desquamation humide, une ulcération, des cloques et des douleurs aiguës dans les mains et / ou les pieds, ainsi qu'un inconfort sévère, rendant impossible toute activité quotidienne pour le patient.Si le syndrome palmaire plantaire survient au 2e ou au 3e degré, le traitement par Tutabin® doit être interrompu jusqu'à disparition ou disparition des symptômes à 1 degré. S'il y a un syndrome du 3ème degré, les doses suivantes de Tutabin® devraient être réduites.

Vitamine B (pyridoxine) n'est pas recommandé pour le traitement symptomatique ou secondaire du syndrome palmo-plantaire avec Tutabin® en association avec le cisplatine, car il peut réduire l'efficacité du cisplatine.

Tutabin® peut causer une hyperbilirubinémie. En cas de traitement par Tutabin®, hyperbilirubinémie> 3,0xVGN (limite supérieure de la norme) ou augmentation de l'activité des aminotransférases «hépatiques» (ALT, ACTE)> 2,5хVGN, le traitement doit être interrompu.La thérapie peut être reprise avec une diminution de la bilirubine et l'activité des aminotransférases "hépatiques" en dessous de ces limites.

Chez les patients prenant simultanément Tutabin® et les anticoagulants oraux-dérivés de la coumarine, les facteurs de coagulation (temps de prothrombine ou INR) doivent être surveillés et, en conséquence, une dose d'anticoagulant doit être choisie.

L'utilisation du médicament chez les patients âgés et séniles

L'incidence des effets toxiques du tractus gastro-intestinal chez les patients atteints d'un cancer colorectal âgés de 60 à 79 ans traités par la capécitabine en monothérapie ne différait pas de celle de la population générale des patients. Chez les patients de 80 ans et plus des événements indésirables réversibles du tractus gastro-intestinal du 3ème et 4ème degré, tels que la diarrhée, les nausées et les vomissements, se sont développés plus souvent. Chez les patients âgés de plus de 65 ans ayant reçu une association avec la capécitabine et d'autres médicaments antitumoraux, l'incidence des effets indésirables de 3ème et 4ème sévérité et des événements indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement a été augmentée par rapport aux patients plus jeunes. Lors de l'analyse des données de sécurité chez les patients de plus de 60 ans ayant reçu un traitement associant la capécitabine et le docétaxel, il y a eu une augmentation de l'incidence des effets indésirables associés au traitement, des événements indésirables graves et de l'arrêt prématuré du traitement. événements indésirables par rapport à ceux chez les patients de moins de 60 ans.

Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Tutabin® chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Comme pour le traitement par fluorouracile, l'incidence des événements indésirables de grade 3 et 4 associés à la thérapie était plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale concomitante de sévérité modérée (CK 30-50 ml / min).

Insuffisance hépatiqueü

Les patients présentant une insuffisance hépatique pendant le traitement par Tutabin® doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite. L'effet d'une violation de la fonction hépatique, non due à une atteinte hépatique métastatique ou à une insuffisance hépatique sévère, n'est pas connu pour la distribution de Tutabin®.

Pendant le traitement par Tutabin® et au moins 3 mois après la fin du traitement, des méthodes contraceptives fiables doivent être utilisées. Si la grossesse est survenue pendant la période de traitement, le patient devrait être conscient de la menace potentielle pour le fœtus.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il est probable que Tutabin® peut avoir un effet indésirable sur la capacité à conduire une voiture et à travailler avec des mécanismes, car ce médicament peut causer confusion, encéphalopathie, symptômes de troubles cérébelleux (ataxie, dysarthrie, déséquilibre et coordination), somnolence accrue.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 500 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans une plaquette de PVC / Al.

Pour 12 ampoules avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-008789/10

Date d'enregistrement:26.08.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:Professeur de laboratoire SAASIFAAProfesseur de laboratoire SAASIFAA Argentine

Fabricant: & nbsp

Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A. Argentine

Représentation: & nbspCHEF DE MEDICA SACHEF DE MEDICA SASuisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp11.07.2012

Instructions illustrées

Instructions

Tutabin® (Tutabin®)