Capécitabine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose anhydre 113 mg / 172 mg, cellulose microcristalline 60 mg / -, croscarmellose sodique 45 mg / 65 mg, amidon de maïs 15 mg / 15 mg, talc 9,70 mg / 14,50 mg, colloïde de dioxyde de silicium 5 mg / 8 mg, stéarate de magnésium 4 mg / 8 mg;

coque de tablette: hypromellose 25,4 mg / 33,30 mg, dioxyde de titane 0,35 mg / 0,50 mg, oxyde de fer oxyde rouge 0,35 mg / 0,50 mg, macrogol 6000 2,20 mg / 3,20 mg

La description:

Dosage de 150 mg

Comprimés ronds biconvexes, recouverts d'une pellicule d'orange avec une nuance de couleur rose.

Dosage 500 mg

Comprimés en forme de capsule recouverts d'une pellicule d'orange avec une teinte de couleur rose.

Sur une coupe transversale d'une tablette de couleur blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral - antimétabolite

ATX: & nbsp

L.01.B.C.06 Capécitabine

Pharmacodynamique:

La capécitabine est un dérivé du carbamate de fluoropyrimidine, un agent cytotoxique oral qui s'active dans le tissu tumoral et exerce un effet cytotoxique sélectif sur celui-ci. Dans in vitro la capécitabine n'a pas d'effet cytotoxique, dans vivo est converti en - 5-fluorouracil (5-FU), qui subit un métabolisme supplémentaire. La formation de 5-FU se produit principalement dans le tissu tumoral sous l'influence de la tumeur facteur angiogénique - thymidine phosphorylase (dTdPase) qui minimise l'effet systémique du 5-FU sur les tissus sains du corps. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine dans le 5-FU crée des concentrations plus élevées du médicament dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains environnants. Après l'administration orale de capécitabine à des patients atteints de cancer du côlon, la concentration de 5-FU dans le tissu tumoral est 3,2 fois plus élevée dans les tissus sains adjacents. Le rapport des concentrations de 5-FU dans le tissu tumoral et le plasma est de 21,4. sa concentration dans les tissus sains et dans le plasma est de 8,9. L'activité de la thymidine phosphorylase dans la tumeur colorectale primaire est également 4 fois plus élevée que dans les tissus sains adjacents. Dans les cellules tumorales chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, de l'estomac, du colon, du col de l'utérus et de l'ovaire, il y a plus de thymidine phosphorylase capable de convertir le 5'-DFUR (5'-désoxy-5-fluorouridine) en 5-FU que dans les tissus sains correspondants. . Les cellules saines et tumorales métabolisent le 5-FU en 5-fluoro-2-désoxyuridine monophosphate (FUDF) et en 5-fluorouridine triphosphate (FUTF). Ces métabolites endommagent les cellules à travers deux mécanismes différents. Tout d'abord, FUUM et le cofacteur de folate N5-10-le méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidylate synthase (TC) pour former un complexe tertiaire lié par covalence. Cette liaison inhibe la formation de thymidylate à partir de l'uracile. Le thymidylate est un précurseur nécessaire de la thymidine triphosphate, qui à son tour est extrêmement important pour la synthèse de l'ADN, donc l'absence de cette substance peut conduire à l'inhibition de la division cellulaire.Deuxièmement, pendant la synthèse de l'ARN, les enzymes transcriptionnelles du noyau peuvent inclure FUTM à la place de l'uridine triphosphate (UTP). Cette "erreur" métabolique perturbe le traitement de l'ARN et la synthèse des protéines.

Efficacité dans le cancer colorectal

Capécitabine Efficace dans le régime de traitement adjuvant du cancer du côlon III étape (C à Ducs). La survie sans signes de maladie est comparable à celle de la Mayo Clinic. Un bénéfice statistiquement significatif a été obtenu pour la capécitabine en ce qui concerne la survie sans récurrence de la maladie lorsqu'elle est observée sans traitement 3,8 ans. Capécitabine est efficace comme médicament de première intention dans le cancer colorectal métastatique. La fréquence totale de la rémission objective est de 25,7% pour la capécitabine et de 16,7% pour la Mayo (leucovorine à la dose de 20 mg / m² intraveineuse suivie d'une injection intraveineuse de 5-FU à la dose de 425 mg / m², les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Le temps médian pour la progression de la maladie et la survie médiane sont comparables pour les deux régimes.

Efficacité dans le cancer du sein

La capécitabine en association au docétaxel est supérieure à la monothérapie au docétaxel et améliore la survie, augmente l'incidence de la rémission objective générale (41,6% contre 29,7%), le délai de rémission objective (41,6% contre 29,7%), le délai de progression de la maladie ou la mort chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec une chimiothérapie cytotoxique inefficace impliquant des anthracyclines.

La monothérapie par la capécitabine est efficace chez les patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique dans l'inefficacité de la chimiothérapie, y compris les taxanes ou les anthracyclines, ou en présence de contre-indications au traitement continu par anthracyclines. L'incidence de la rémission objective générale était de 20-25%.

Pharmacocinétique

Après administration orale capécitabine rapidement et complètement absorbé à partir du tube digestif, après quoi il est transformé en métabolites, 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFTST) et 5'-DFUR. La prise simultanée de nourriture réduit le taux d'absorption de capecitabine, mais d'une quantité AUC 5'-DFUR et le prochain métabolite - 5-FU - légèrement. Lors de la prescription du médicament à une dose de 1250 mg / m² après avoir mangé C_mOh la capécitabine, le 5'-DFTST, le 5'-DFUR, le 5-FU et le métabolite inactif alpha-fluoro-bêta-alanine (FBAL) au 14e jour étaient respectivement de 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 et 5,46 μg / ml. Il est temps d'atteindre C_mOh était de 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 et 3,34 heures, une AUC- 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 et 36,3 μg / h / ml, respectivement.

La capécitabine est initialement hydrolysée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFTST, qui est convertie en 5'-DFUR par la cytidine désaminase du foie et des tissus tumoraux, et est ensuite métabolisée en 5-FU par la thymidine phosphorylase. Le 5-FU est métabolisé en métabolites actifs de FdUMF et de FUTP et en 5-fluoro-5,6-dihydrofluoruracile moins toxique (par l'action de la dihydropyrimidine déshydrogénase). Ce dernier est métabolisé (à la suite du clivage du cycle pyrimidine) en métabolites inactifs - acide 5-fluorouréidopropionique et FBAL.

La liaison aux protéines (principalement l'albumine) de la capécitabine, 5'-DFTST, 5'-DFUR et 5-FU est respectivement de 54, 10, 62 et 10%. T_1/2la capécitabine, 5'-DFTST, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL est de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 et 3,23 h respectivement.

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine, 5'-DFTST et 5'-DFUR sur les 1 er et 14 e jours ne diffèrent pas, dans la gamme des doses thérapeutiques sont dose-dépendantes, à l'exception de 5-FU. AUC 5-FU augmente de 14 jours de 30-35%, puis n'augmente pas.

Il est excrété principalement avec de l'urine - 95,5%; avec des excréments - 2,6%. Le principal métabolite dans l'urine est FBAL (57% de la dose), environ 3% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée due à une lésion métastatique, chez les patients âgés àLes paramètres pharmacocinétiques et les processus de bioactivation de la capécitabine ne changent pas cliniquement de manière significative.

AUC FBAL a augmenté chez les patients âgés de 65 ans et plus (une augmentation de l'âge de 20% a été accompagnée d'une augmentation AUC FBAL de 15%), ce qui est probablement dû à des modifications de la fonction rénale.

Les résultats d'une étude pharmacocinétique réalisée chez des patients cancéreux présentant des degrés variables (légers à sévères) d'insuffisance rénale ont montré que la pharmacocinétique du médicament inchangé et du 5-FU ne dépend pas de la clairance de la créatinine. La clairance de la créatinine affecte l'ampleur AUC 5'-DFUR (augmentation AUC de 35% - avec une diminution de Cl créatinine de 50%) et FBAL (augmentation AUC de 114% - avec une diminution de Cl créatinine de 50%). En cas d'insuffisance rénale sévère (Cl créatinine inférieure à 30 ml / min), les modifications des propriétés pharmacocinétiques n'ont pas été étudiées.

Les indications:

Cancer mammaire

Traitement combiné avec le docétaxel du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec chimiothérapie inefficace, y compris un médicament à base d'anthracycline.
Monothérapie du cancer du sein localement avancé ou métastatique résistant à la chimiothérapie avec des taxanes ou des médicaments à base d'anthracycline, ou en présence de contre-indications.

Cancer colorectal

Traitement adjuvant pour le cancer du colon III stade après traitement chirurgical.
Traitement du cancer colorectal métastatique.

Cancer de l'estomac

Thérapie de la première ligne du cancer de l'estomac commun.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la capécitabine et à d'autres dérivés de la fluoropyrimidine ou à l'un des composants du médicament;

- carence complète établie de l'activité DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase);

- l'administration simultanée de sorivudine ou de ses analogues structuraux, tels que la brivudine;

- insuffisance hépatique sévère, leucopénie;

- insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min);

- nombre initial de neutrophiles <1,5 x 10⁹/ l et / ou plaquettes <100 x 10⁹/ l;

- la grossesse et la période d'allaitement.

- âge jusqu'à 18 ans (efficacité et sécurité d'utilisation non établies).

Soigneusement:Pdans la coronaropathie, insuffisance rénale ou hépatique, avec arythmie et angine dans l'histoire, hypo- ou hypercalcémie, maladies du système nerveux central et périphérique, diabète sucré et violations de l'équilibre hydro-électrolytique, âge supérieur à 60 ans, avec application simultanée avec anticoagulants oraux séries coumariniques, carence en lactase, intolérance à la lactase, malabsorption du glucose-galactose.

Dosage et administration:

À l'intérieur, avec de l'eau, au plus tard 30 minutes après avoir mangé.

Schéma posologique standard

Monothérapie

Cancer colorectal, cancer du côlon et cancer du sein 1250 mg / m²2 fois par jour, matin et soir (dose quotidienne totale de 2500 mg / m²), pendant 14 jours, suivie d'une pause de sept jours.

Thérapie combinée

Cancer mammaire 1250 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivi d'une pause de 7 jours en association au docétaxel à la dose de 75 mg / m² 1 toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse pendant 1 heure. La prémédication est effectuée avant l'administration du docétaxel conformément aux instructions d'utilisation.

Cancer colorectal et cancer de l'estomac

Dans la polythérapie (sauf en association avec l'irinotécan), la dose de capécitabine est de 800-1000 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivi d'une pause de 7 jours ou jusqu'à 625 mg / m² par jour en mode continu.

Dans la combinaison thérapeutique avec l'irinotécan (schéma posologique XEL1RI) la dose recommandée de capécitabine est de 800 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivis d'une pause de 7 jours. L'ajout de bevacizumab à un traitement combiné n'affecte pas la dose initiale de capécitabine.

Les antiémétiques et la prémédication pour assurer une hydratation adéquate sont prescrits avant l'administration de cisplatine et d'oxaliplatine lorsqu'ils sont appliqués en association avec la capécitabine.

En traitement adjuvant pour le stade III du cancer du côlon, la durée recommandée du traitement par la capécitabine est de 6 mois, c'est-à-dire de 8 cycles.

En association avec le cisplatine

Par 1000 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivi d'une pause de 7 jours en association avec le cisplatine (80 mg / m² 1 fois toutes les 3 semaines, perfusion intraveineuse pendant 2 heures, la première perfusion est administrée le premier jour du cycle). La première dose de capécitabine est prescrite le soir du premier jour du cycle de thérapie, le dernier le matin de 15 jours.

En association avec l'oxaliplatine ou avec l'oxaliplatine et le bevacizumab

Par 1000 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivi d'une pause de 7 jours en association avec l'oxaliplatine ou avec l'oxaliplatine et le bevacizumab. La première dose de capécitabine est prescrite le soir du premier jour du cycle de thérapie, le dernier le matin de 15 jours. Bevacizumab est administré à une dose de 7,5 mg / kg toutes les 3 semaines, perfusion intraveineuse pendant 30-90 minutes, la première perfusion commence le premier jour du cycle. Après l'introduction du bevacizumab oxaliplatine à une dose de 130 mg / m², perfusion intraveineuse pendant 2 heures.

En association avec l'épirubicine et un médicament à base de platine

À 625 mg / m² 2 fois par jour en mode continu en association avec l'épirubicine (50 mg / m² 1 toutes les 3 semaines, bolus iv à partir du premier jour du cycle) et un médicament à base de platine. Le médicament est à base de platine (cisplatine à la dose de 60 mg / m² ou oxaliplatine à une dose de 130 mg / m²) doit être entré le premier jour du cycle sous forme de perfusion intraveineuse pendant 2 heures, puis 1 fois toutes les 3 semaines.

En association avec l'irinotécan ou avec l'irinotécan et le bevacizumab

La dose recommandée de capécitabine est de 800 2 fois par jour pendant 14 jours, suivie d'une pause de 7 jours en association avec l'irinotécan ou avec l'irinotécan et le bevacizumab. Irynotekan est administré à une dose de 200 mg / m²1 fois toutes les 3 semaines, perfusion IV pendant 30 minutes, la première perfusion commence le premier jour du cycle. Bevacizumab est administré à une dose de 7,5 mg / kg toutes les 3 semaines, perfusion intraveineuse pendant 30-90 minutes, la première perfusion commence le premier jour du cycle.

Le calcul de la dose quotidienne totale de capécitabine est effectué en fonction de la surface du corps (Tableau 1).

Tableau 1. Dose standard et réduite de capécitabine pour la dose initiale de 1 250 mg / m², calculé en fonction de la surface du corps

Dose 1250 mg / m² (2 fois par jour)		Le nombre de comprimés, accepté le matin		Le nombre de comprimés, dans la soirée		Dose réduite (75% de la dose initiale de 950 mg / m²	Dose réduite (50% de la dose initiale de 625 mg / m²
Surface corporelle (m²)	Dose pour l'admission (mg)	150 mg	500 mg	150 mg	500 mg	Dose pour l'admission (mg)	Dose pour l'admission (mg)
<1,26	1500	-	3	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2	5	2150	1450

Tableau 2. La dose standard et réduite de capécitabine pour la dose initiale de 1000 mg / m², calculé en fonction de la surface du corps

Dose 1250 mg / m²(2 fois par jour)		Le nombre de comprimés, accepté le matin		Le nombre de comprimés, dans la soirée		Réduit dose (75% de la dose initiale de 950 mg / m²	Dose réduite (50% de dose initiale de 625 mg / m²
Surface corporelle (m²)	Dose pour l'admission (mg)	150 mg	500 mg	150 mg	500 mg	Dose pour l'admission (mg)	Dose pour l'admission (mg)
<1,26	1150	1	2	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	2	4	1750	1100

Correction de la dose pendant le traitement

Des effets toxiques dans le traitement de la capécitabine peuvent être utiliséstblesser un traitement symptomatique et / ou modifier la dose de capécitabine (interruption du traitement ou réduction de la dose du médicament).

À une toxicité de 1 degré ne changez pas la dose. Pour les niveaux de toxicité 2 et 3, la capécitabine doit être arrêtée avant qu'elle ne disparaisse ou la toxicité diminue jusqu'à 1 degré. La prise de capécitabine peut être reprise à dose complète ou avec correction, conformément aux recommandations du tableau 2. En cas de signes de toxicité 4ème degré, le traitement doit être interrompu ou temporairement interrompu jusqu'à ce que la symptomatologie soit réduite ou réduite à 1 degré, après quoi le médicament peut être repris à une dose de 50% de la dose précédente. La cappécitabine doit être arrêtée immédiatement en cas de toxicité sévère ou modérée. Si plusieurs méthodes de capécitabine ont été manquées en raison d'effets toxiques, ces doses ne compensent pas, mais simplement poursuivent les cycles de traitement prévus.Si la dose devait être réduite, elle ne peut pas être augmentée.

Toxicité hématologique. Ne commencez pas la capécitabine chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1,5 x 10⁹ et / ou un taux initial de plaquettes <100 x 10⁹ / l.

Le traitement par capécitabine doit être interrompu si, au cours d'une évaluation de laboratoire non programmée, le nombre de netrophiles diminue en dessous de 1,0 x 10.⁹et le nombre de plaquettes a diminué en dessous de 75 x 10⁹ l (toxicité hématologique 3ème ou 4ème degré).

Le tableau ci-dessous (Tableau 3) fournit des recommandations pour modifier la dose de capécitabine en cas d'apparition d'effets toxiques associés à son utilisation.

Tableau 3. Correction de la dose de capécitabine

Toxicité à NCIC *	Pendant le cycle de thérapie	Correction de la dose au cours du prochain cycle (% de la dose initiale)
Degré 1	Continuez dans la même dose	Continuez dans la même dose
Degré 2
- à la première apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	100%
- à la 2ème apparition		75%
- à la 3ème apparition		50%
- lors de la 4ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable
Degré 3
- à la première apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	75%
- à la 2ème apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	50%
- à la 3ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable
Degré 4
- à la première apparition	Arrêtez complètement la thérapie OU, si le médecin estime qu'il est dans l'intérêt du patient de poursuivre le traitement, arrêtez le traitement jusqu'à la résolution au grade 0-1.	50%
- à la 2ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable

* Conformément aux critères généraux de toxicité de l'Unité de recherche clinique de l'Institut national du cancer du Canada (INCC CTG, version 1), les critères de toxicité du syndrome palmaire plantaire et de l'hyperbilirubinémie sont décrits en détail dans la section "Instructions spéciales".

Recommandations générales pour la thérapie de combinaison

En cas de survenue d'une toxicité en association, les recommandations de correction de la dose de capécitabine indiquées dans le tableau 3 ci-dessus et les recommandations correspondantes dans les instructions d'utilisation d'autres médicaments doivent être respectées.

Au début du cycle de traitement, si un délai est prévu avec la capécitabine ou un autre médicament, tous les médicaments doivent être différés jusqu'à ce que les conditions pour la reprise du traitement avec tous les médicaments soient atteintes.

Si pendant le cycle de la polythérapie, les effets de la toxicité, selon le médecin, ne sont pas associés à l'utilisation de la capécitabine, le traitement par capécitabine doit être poursuivi et la posologie de l'autre médicament doit être ajustée conformément aux recommandations du Son usage.

Si le ou les autres médicaments doivent être annulés, le traitement par capécitabine peut être poursuivi si les conditions requises pour le renouvellement du traitement par capécitabine sont remplies.

Ces recommandations sont applicables à toutes les indications et à tous les groupes de patients.

Correction de la dose dans des cas particuliers

Violation de la fonction hépatique chez les patients atteints de métastases hépatiques

Il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez les patients présentant des métastases hépatiques et un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré. Cependant, ces patients doivent être surveillés attentivement.

L'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.

Altération de la fonction rénale

Il est recommandé que la dose initiale soit réduite à 75% à partir de 1250 mg / m² chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale d'un degré moyen (KK 30-50 ml / min selon la formule Cockroft-Gault), ne nécessitent pas d'ajustement de la dose à une dose initiale de 1000 mg / m².

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (KK 51-80 ml / min), la correction de la dose initiale n'est pas nécessaire.

Dans le cas où le patient développe un phénomène indésirable de 2ème, 3ème ou 4ème degré de sévérité, une surveillance attentive et une interruption immédiate du traitement doivent être effectuées afin de corriger ultérieurement la dose du médicament conformément aux recommandations indiquées dans le Tableau 3. Si la clairance de la créatinine calculée a diminué au cours du traitement à moins de 30 ml / min, le traitement par capécitabine doit être interrompu. Les recommandations pour corriger la dose du médicament pour l'insuffisance rénale de sévérité modérée s'appliquent à la fois à la monothérapie et à la thérapie combinée. Le calcul de la dose est indiqué dans les tableaux 1 et 2.

Enfants. L'innocuité et l'efficacité de la capécitabine chez les enfants n'ont pas été établies.

Patients âgés et séniles. La correction de la dose initiale en monothérapie par la capécitabine n'est pas requise. Cependant, des événements indésirables sévères de 3ème et 4ème degré associés au traitement en cours ont été observés plus fréquemment chez les patients de plus de 80 ans que chez les patients plus jeunes.

Lors de l'utilisation de la capécitabine en association avec d'autres médicaments antitumoraux chez les patients âgés (≥ 65 ans), des effets indésirables de 3ème et 4ème degré de sévérité, ainsi que des réactions indésirables nécessitant l'arrêt du traitement, ont été notés plus souvent que chez les patients plus jeunes. Un suivi attentif de l'état des patients âgés est recommandé.

Lorsqu'il est traité en association avec le docétaxel chez les patients âgés de plus de 60 ans et plus, il y avait une augmentation de l'incidence des événements indésirables de 3ème et 4ème degré et des événements indésirables graves associés à la thérapie. Pour les patients âgés de 60 ans et plus qui recevront une association de capécitabine et de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose initiale de capécitabine à 75% (950 mg / m).² 2 fois par jour).Le calcul de la dose est donné dans le tableau 1. En l'absence de toxicité, la dose peut être portée à 1250 mg / m² 2 fois par jour

Lorsqu'il est traité en combinaison avec l'irinotécan chez les patients âgés de 65 ans et plus, il est recommandé de réduire la dose initiale de capécitabine à 800 mg / m² 2 fois par jour

Effets secondaires:

Les catégories suivantes sont utilisées pour décrire la fréquence des réactions indésirables: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100 et <1/10), rarement (≥ 1/1000 et <1/100), rarement ( ≥ 1/10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000, cas individuels compris). Les réactions indésirables énumérées ci-dessous sont énumérées par ordre de signification clinique.

Les effets indésirables les plus fréquents et / ou cliniquement significatifs pendant le traitement par capécitabine ont été des troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), syndrome palmaire-plantaire, fatigue, somnolence, anorexie, manifestation de cardiotoxicité, augmentation de la fonction rénale. échec chez les patients présentant une insuffisance rénale dans l'histoire, thrombose / embolie.

Monothérapie à la capécitabine

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - infection virale herpétique, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires inférieures; rarement - sepsis, infection des voies urinaires, cellulite, amygdalite, pharyngite, Candidose de la muqueuse buccale, grippe, gastro-entérite, infections fongiques, infections, abcès dentaire.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés: rarement - un lipome.

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent - neutropénie; rarement - neutropénie fébrile, granulocytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, augmentation du rapport international normalisé, prolongation du temps de prothrombine.

Troubles du système immunitaire: rarement - augmenter sensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - l'anorexie; souvent - déshydratation, perte de poids, perte d'appétit; rarement - diabète, hypokaliémie, indigestion, hypertriglycéridémie.

Troubles de la psyché: rarement - attaques de panique, humeur dépressive, diminution de la libido.

Système nerveux altéré: souvent un mal de tête, vertiges (à l'exception du vertige), léthargie, paresthésie, dysgueusie (perversion du goût); rarement - aphasie, trouble de la mémoire, syncope, déséquilibre, perte de sensibilité, neuropathie périphérique.

Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - larme augmentée, conjonctivite; peu fréquent - acuité visuelle réduite, diplopie.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: rarement - le vertige, la douleur dans les oreilles.

Maladie cardiaque: rarement - l'angine de poitrine, y compris instable, l'arythmie, la tachycardie sinusale, les palpitations.

Troubles vasculaires souvent - thrombophlébite; rarement - la thrombose veineuse profonde, l'augmentation de la pression artérielle, les pétéchies, l'abaissement de la pression artérielle, "bouffées de chaleur", le refroidissement des extrémités distales.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - épistaxis, rhinorrhée; rarement - pneumothorax, hémoptysie, asthme bronchique, dyspnée avec effort physique.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - diarrhée, vomissements, nausées, stomatite (y compris ulcéreuse), douleurs abdominales; souvent - constipation, douleur épigastrique, dyspepsie; peu fréquent - obstruction intestinale, ascite, entérite, dysphagie, douleur abdominale, gêne abdominale, reflux gastro-oesophagien, sang dans les selles.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - les changements dans les tests hépatiques fonctionnels; rarement, la jaunisse.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - syndrome de dyspnée palmaire (paresthésie, œdème, bouffées vasomotrices, desquamation cutanée, cloques), dermatite; souvent - hyperpigmentation de la peau, éruption maculaire, éruption cutanée, trouble de la pigmentation de la peau, alopécie, érythème, peau sèche; rarement - ampoules, ulcères de la peau, urticaire, érythème palmaire, gonflement du visage, purpura. Dans moins de 2% des patients de 7 essais cliniques achevés (N= 949) ont signalé des fissures cutanées, au moins vraisemblablement associées à un traitement par la capécitabine.

Du tissu ostéo-musculaire et conjonctif: souvent - douleur dans les membres, douleur au dos; rarement - articulations enflées, douleur dans les os, douleur dans le visage, raideur, faiblesse musculaire.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement - hydronéphrose, incontinence urinaire, hématurie, nycturie, augmentation de la créatinine dans le plasma sanguin.

Violations des organes génitaux et du sein: rarement - saignement vaginal.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent fatigue, somnolence; souvent - œdème périphérique, malaise, douleur thoracique, fièvre, faiblesse, asthénie; rarement - œdème, frissons, syndrome grippal, tremblements, fièvre.

Impact sur les résultats des études en laboratoire et instrumentales: souvent - hyperbilirubinémie.

Les réactions indésirables suivantes sont des manifestations de toxicité connues pour le traitement des fluoropyrimidines; rapporté au moins un lien indirect entre le développement de ces réactions et l'utilisation de la capécitabine chez moins de 5% des patients participant à 7 essais cliniques achevés (N=949):

troubles du tractus gastro-intestinal: sécheresse la bouche, la flatulence, les réactions indésirables associées à l'inflammation / l'ulcération des muqueuses, telles que l'oesophagite, la gastrite, la duodénite, la colite, les saignements gastro-intestinaux;

les troubles du système cardio-vasculaire: œdème des membres inférieurs, cardialgie, y compris l'angine, la cardiomyopathie, l'ischémie myocardique, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque, la mort subite, la tachycardie, les arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, les extrasystoles ventriculaires;

troubles du système nerveux: altération du goût, insomnie, confusion, encéphalopathie, symptômes de troubles cérébelleux (ataxie, dysarthrie, déséquilibre et coordination);

les troubles mentaux: dépression;

maladies infectieuses et parasitaires: des complications infectieuses associées à une myélosuppression, une immunosuppression et / ou une mucite, telles que des infections systémiques locales et fatales (étiologie bactérienne, virale ou fongique) et une septicémie;

troubles du système sanguin et lymphatique: anémie, myélosuppression / pancytopénie;

troubles de la peau et du tissu sous-cutané: démangeaisons, desquamation cutanée focale, hyperpigmentation de la peau, changements d'ongles, réactions de photosensibilisation, dermatite de rayonnement;

atteinte de l'organe de vision: irritation de l'oeil;

troubles du système respiratoire, de la poitrine et du médiastin: essoufflement, toux;

troubles du tissu musculo-squelettique et conjonctif: arthralgie, myalgie, mal de dos;

troubles généraux et troubles au site d'administration: douleur dans la poitrine (étiologie non-cardiale), douleur dans les membres.

L'utilisation de la capécitabine en association

Le profil de tolérance ne diffère pas avec le rendez-vous pour différentes indications et avec différentes combinaisons, cependant, les réactions indésirables listées en monothérapie peuvent être observées avec une fréquence plus élevée avec la capécitabine en association.

Voici les réactions indésirables qui ont été observées en plus de celles avec une monothérapie:

Maladies infectieuses et parasitaires: souvent - Candidose de la muqueuse buccale, herpès zoster, infections des voies urinaires, infections des voies respiratoires supérieures, rhinite, grippe, infection, herpès oral;

Violations du système sanguin et lymphatique: Souvent - une neutropénie (y compris une neutropénie de grade 3-4 associée à une augmentation de la température corporelle supérieure à 38 ° C), une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie, une neutropénie fébrile; souvent - myélosuppression.

Troubles du système immunitaire: souvent - hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - perte de poids, diminution de l'appétit; souvent - hypokaliémie, hyponatrémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyperglycémie.

Troubles de la psyché: souvent - trouble du sommeil, anxiété.

Système nerveux altéré: très souvent - paresthésie, dysgueusie, céphalée, neuropathie périphérique, neuropathie sensorielle périphérique, dysesthésies; souvent - neurotoxicité, tremblement, névralgie, hypoesthésie.

Troubles du côté de l'organe de vision: très souvent - lacrimation; souvent - déficience visuelle, sécheresse, douleur dans les yeux, indistinct de la perception visuelle.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques: souvent - bourdonnement dans les oreilles, la surdité.

Maladie cardiaque souvent - la fibrillation auriculaire.

Troubles vasculaires très souvent - thrombose / embolie, augmentation de la pression artérielle (BP), œdème des membres inférieurs; souvent - hyperémie, abaissement de la pression artérielle, crise hypertensive, "bouffées de chaleur", phlébite.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: très souvent - la dysesthésie du pharynx, le mal de gorge; souvent - saignements de nez, dysphonie, rhinorrhée, hoquet, douleur dans le pharynx et le larynx.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - constipation, indigestion; souvent - hoquet, saignement des parties supérieures du tractus gastro-intestinal, ulcères buccaux, gastrite, ballonnements, reflux gastro-oesophagien, douleur dans la cavité buccale, dysphagie, saignement rectal, douleur abdominale, dysesthésies, paresthésie et hypoesthésie dans la bouche, inconfort L'abdomen.

Perturbations du foie et des voies biliaires: souvent - une violation du foie.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - alopécie, changement d'ongle; souvent - hyperhidrose, éruption érythémateuse, urticaire, sueurs nocturnes.

Les perturbations du tissu ostéo-musculaire et conjonctif: très souvent - la myalgie, l'arthralgie, la douleur dans les membres; souvent - douleur dans la mâchoire, spasmes musculaires, trismus, faiblesse musculaire.

Troubles des reins et des voies urinaires: souvent - hématurie, protéinurie, diminution de la clairance de la créatinine, dysurie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - faiblesse, léthargie, sensibilité accrue aux hautes et basses températures; souvent - fièvre, douleur, inflammation de la membrane muqueuse, frissons, douleurs thoraciques, syndrome grippal, ecchymoses.

Dans les études cliniques et dans la période post-commercialisation, des cas d'insuffisance hépatique et d'hépatite cholestatique ont été enregistrés. La relation causale avec l'administration de capécitabine n'a pas été établie.

Lorsque la capécitabine était utilisée en association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des cas de réactions d'hypersensibilité (2%) et d'ischémie myocardique / infarctus du myocarde (3%) étaient souvent rapportés (mais moins de 5% des patients).

Voici les informations pour des réactions indésirables individuelles.

La diarrhée

Une diarrhée a été observée chez 50% des patients pendant le traitement par capécitabine. Une méta-analyse de 14 essais cliniques impliquant plus de 4700 patients sous capécitabine a révélé des covariables statistiquement associées à un risque accru de diarrhée: augmentation de la dose initiale de capécitabine (en grammes), allongement de la période d'étude de la thérapie (en semaines), une augmentation de l'âge (tous les 10 ans) et du sexe féminin.Les covariables statistiquement associées à un risque réduit de diarrhée: une augmentation de la dose cumulée de capécitabine (0,1 * kg), une augmentation de l'intensité relative de la dose au cours des 6 premières semaines de traitement (voir rubrique "Instructions spéciales").

Cardiotoxicité

À la suite de l'analyse du profil de sécurité de sept essais cliniques avec la participation de 949 patients qui ont reçu capécitabine En monothérapie, les réactions indésirables suivantes (fréquence inférieure à 0,1%) ont été détectées: cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, arrêt cardiaque soudain et extrasystole ventriculaire (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Encéphalopathie

L'encéphalopathie était également associée à la capécitabine àqualité monothérapie (fréquence inférieure à 0,1%).

Réactions indésirables dans des groupes cliniques spécifiques

Patients âgés

Dans l'analyse du profil d'innocuité chez les patients âgés de 60 ans et plus ayant reçu capécitabine en association avec le docétaxel, ainsi qu'en monothérapie, une augmentation du nombre de réactions indésirables graves et de réactions indésirables de toxicité de grade 3 et 4 associées au traitement a été observée par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients âgés de 60 ans et plus qui ont reçu capécitabine en association avec le docétaxel, ont également été retirés de l'étude en raison du développement de réactions indésirables, par rapport aux patients de moins de 60 ans. À la suite de la méta-analyse, 14 essais cliniques impliquant plus de 4700 patients qui ont reçu capécitabineElle a révélé qu'avec l'augmentation de l'âge du patient (tous les 10 ans), le risque de développer le syndrome palmaire plantaire et la diarrhée augmentait, alors que le risque de neutropénie diminuait au contraire (voir rubrique "Dosage et administration") .

Sol

À la suite de la méta-analyse, 14 essais cliniques impliquant plus de 4700 patients qui ont reçu capécitabine, il a été constaté que chez les femmes, le risque de développer le syndrome palmaire plantaire et la diarrhée était plus élevé, tandis que le risque de développer une neutropénie, au contraire, diminuait.

Patients atteints d'insuffisance rénale (voir également les sections "Dosage et administration", "Instructions spéciales")

Dans l'analyse du profil de sécurité chez les patients atteints d'insuffisance rénale qui ont reçu capécitabine en monothérapie (cancer colorectal), une augmentation de l'incidence des événements indésirables de grade 3 et 4 a été plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale (36%n= 268) chez les patients ayant une fonction rénale normale par rapport à 41% (n= 257) patients avec insuffisance rénale légère et 54% (n= 59) patients présentant une insuffisance rénale modérée) (voir rubrique «Propriétés pharmacologiques») Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, la réduction la plus fréquente était une diminution de la dose de capécitabine (44%) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (33 %) et les patients présentant une insuffisance rénale légère (32%). Il y avait aussi une augmentation du nombre de patients ayant quitté l'étude à un stade précoce (21% des patients ayant quitté l'étude au cours des deux premiers cycles) comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale (5%) et aux patients présentant une insuffisance rénale légère. (8%).

Changements dans les indicateurs de laboratoire

Diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de granulocytes, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de plaquettes, diminution de l'hémoglobine, hyperbilirubinémie, augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT), de l'aspartate aminotransférase (ACTE), la phosphatase alcaline, l'hypercreatininémie, l'hyperglycémie, l'hypo- / hypercalcémie, l'hyponatrémie, l'hypokaliémie.

Surveillance post-entreprise

Au cours de l'utilisation post-commercialisation de capécitabine, les effets indésirables suivants ont été détectés:

System Organ Class	Réaction indésirable	La fréquence
Du côté des reins et des voies urinaires	Insuffisance rénale aiguë, conséquence de la déshydratation, y compris l'issue fatale	Rarement
Du système nerveux	Toxique leucoencéphalopathie	Fréquence inconnue
Du foie et des voies biliaires	Insuffisance hépatique; hépatite cholestatique	Rarement
De la peau et des tissus sous-cutanés	Forme cutanée du lupus érythémateux; des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique	Rarement
Du côté de l'organe de vision	Sténose du tubule lacrymal, sans précision; lésions cornéennes, y compris la kératite	Rarement
Du côté de l'organe de vision	Kératite ponctuée	Rarement
Du côté du coeur et des vaisseaux sanguins	Fibrillation ventriculaire; allongement d'intervalle QT; arythmie tachysystolique ventriculaire type "pirouette"; bradycardie, vasospasme	Rarement

Surdosage:

Symptômes: nausées, vomissements, diarrhée, mucite, irritation du tractus gastro-intestinal et des saignements, ainsi que suppression de la fonction de la moelle osseuse.

Traitement: symptomatique.

Interaction:

Anticoagulants coumarin

Chez les patients prenant capécitabine simultanément avec des séries coumariniques anticoagulants (warfarine et fenprokumone), des cas de troubles de la coagulation et / ou de la coagulation ont été rapportés quelques jours ou mois après le début du traitement par capécitabine, et dans plusieurs cas dans le mois suivant son achèvement.

Dans l'étude de l'interaction médicamenteuse après une seule administration de warfarine à la dose de 20 mg capécitabine augmenté le AUC S-warfarine de 57%, et la valeur du rapport international normalisé (INR) - de 91%.

Chez les patients qui prennent simultanément capécitabine et anticoagulants de la série coumarin, il est nécessaire de surveiller attentivement les facteurs de coagulation (temps de prothrombine ou INR), la dose du coagulant doit être choisie en fonction de ces indices.

Substrats du cytochrome P4502S9

Des études spéciales de l'interaction médicamenteuse entre la capécitabine et d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme 2S9 du système du cytochrome P450 n'ont pas été réalisées. Des précautions doivent être prises lors de l'administration de capécitabine en association avec ces médicaments.

Phénytoïne

En cas d'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne, une augmentation de la concentration plasmatique a été signalée. Des études spéciales sur l'interaction médicamenteuse entre la capécitabine et la phényotine n'ont pas été menées, mais on suppose que le mécanisme d'interaction repose sur la suppression des l'isoenzyme P4502C9 sous l'influence de la capécitabine (voir "Anticoagulants coumariniques" ci-dessus). Les patients recevant concomitamment capécitabine et phénytoïne, il est nécessaire de surveiller régulièrement la concentration de phénytoïne dans le plasma.

Antiacides

Lors de l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine avec administration simultanée d'antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium, une légère augmentation de la concentration de capécitabine et de l'un de ses métabolites (5'-DFTST) a été notée. Les trois principaux métabolites de la capécitabine (5'-DFUR, FU et FBAL) n'ont exercé aucune influence.

Allopurinol

Il devrait éviter la réception simultanée de l'allopurinol et de la capécitabine, car il est possible de réduire l'efficacité du fluorouracile en raison de l'interaction du fluorouracile avec l'allopurinol.

Interféron alfa

La dose maximale tolérée de capécitabine en association avec l'interféron 2 alpha (3 millions d'unités internationales / m)² par jour) était de 2000 mg / m² par jour, alors que la dose maximale tolérée de capécitabine en monothérapie était de 3000 mg / m² par jour.

Radiothérapie

La dose maximale tolérée de capécitabine associée à la radiothérapie dans le traitement du cancer du rectum était de 2000 mg / m²par jour (avec un traitement continu ou en cours de thérapie du lundi au vendredi et une radiothérapie de 6 jours), alors que la dose maximale tolérée de capécitabine en monothérapie était de 3000 mg / m² par jour (mode intermittent).

Folinate de calcium (Leucovorin)

Le folinate de calcium n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la capécitabine et de ses métabolites. Cependant, il est possible d'augmenter l'effet toxique de la capécitabine en raison de l'influence du folinate de calcium sur la pharmacodynamie de la capécitabine.

Sorivudine et ses analogues

Les sources de la littérature décrivent l'interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et la FU, qui est basée sur l'effet inhibiteur de la sorivudine sur (DPD). Cette interaction peut entraîner une augmentation fatale de la toxicité des fluoropyrimidines. Par conséquent, il ne faut pas nommer capécitabine simultanément avec la sorivudine ou ses analogues structuraux tels que la brivudine. Il faut observer au moins un intervalle de quatre semaines entre la fin du traitement par la sorivudine et ses analogues structuraux (y compris la brivudine) et le début du traitement par la capécitabine.

Oxaliplatin

Il n'y avait pas de différence cliniquement significative dans l'exposition de la capécitabine ou des métabolites de l'oxaliplatine (platine libre ou platine total) avec l'utilisation combinée de capécitabine et d'oxaliplatine, indépendamment de la présence de bevacizumab.

Bevacizumab

L'effet cliniquement significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de la capécitabine ou de ses métabolites n'a pas été observé.

Instructions spéciales:

Les réactions défavorables qui limitent la dose du médicament sont la diarrhée, la douleur abdominale, la nausée, la stomatite et le syndrome palmaire-plantaire. Il est nécessaire d'effectuer un contrôle médical approfondi sur la manifestation de la toxicité chez les patients sous capécitabine.

La plupart des phénomènes indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt complet du médicament, bien qu'il puisse être nécessaire d'ajuster la dose ou de retirer temporairement le médicament.

La diarrhée

Le traitement par la capécitabine peut causer de la diarrhée, parfois grave. Les patients souffrant de diarrhée sévère doivent être surveillés attentivement, et avec le développement de la déshydratation, il est nécessaire de réhydrater et de compenser la perte d'électrolytes. Médicaments antidiarrhéiques standard (par exemple, lopéramide) devrait être prescrit dès que possible pour des raisons médicales. Selon les critères de l'Institut national du cancer du Canada (INCC CTC, version 2), la diarrhée de 2 degrés est définie comme l'augmentation des selles à 4-6 fois par jour ou des selles la nuit; diarrhée 3 degrés - comme une selle jusqu'à 7-9 fois par jour ou l'incontinence et le syndrome de malabsorption; diarrhée 4 degrés - comme une selle jusqu'à 10 fois ou plus par jour, l'apparition de sang visible dans les selles ou la nécessité d'un traitement d'entretien parentéral. Si nécessaire, la dose de capécitabine doit être réduite.

Déshydratation La déshydratation devrait être évitée ou éliminée dès le début de l'événement. La déshydratation peut se développer rapidement chez les patients souffrant d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée.

La déshydratation peut entraîner le développement d'une insuffisance rénale aiguë, parfois mortelle, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal au moment de l'instauration du traitement ou dans le cas d'un patient prenant capécitabine en même temps avec des médicaments qui ont un effet néphrotoxique.

Si la dégradation se développe à 2 degrés ou plus, le traitement par capécitabine doit être immédiatement interrompu et réhydraté. Le traitement ne peut être repris avant la fin de la réhydratation et l'élimination ou la correction des facteurs qui l'ont causé. La dose du médicament doit être modifiée conformément aux recommandations pour les événements indésirables menant à la déshydratation.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD): Dans certains cas des phénomènes de toxicité sévèrement inattendus (p. ex., stomatite, diarrhée, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité) associés au fluorouracile (FU) sont dus à une activité insuffisante de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Chez les patients présentant une réduction significative ou une absence totale d'activité de la DPD (enzyme impliquée dans le clivage de la FU), le risque de développer de graves réactions indésirables mortelles ou mortelles du fait de l'utilisation de FU est accru. Le risque maximal de développer une toxicité mortelle ou mortelle est noté chez les patients avec certains homozygotes ou un ensemble spécifique de mutations hétérozygotes au locus du gène DPYD, provoquant un déficit complet ou partiel de DPD. Ces patients ne doivent pas recevoir de capécitabine. Pour les patients présentant une déficience complète en DPD, il n'y a pas de doses correspondant au profil de sécurité. Chez les patients présentant une déficience partielle en DPD, si le bénéfice du traitement par capécitabine (en tenant compte de la possibilité d'utiliser d'autres schémas chimiothérapiques autres que la fluoropyrimidine) excède le risque potentiel, des précautions particulières doivent être prises. Chez de tels patients, il est initialement nécessaire de réduire sensiblement la dose du médicament, d'effectuer une surveillance séquentielle et une correction de dose, en tenant compte des manifestations de toxicité. Chez les patients présentant un déficit indétectable en DPD sous capécitabine, une toxicité menaçant le pronostic vital peut se manifester, se manifestant par des symptômes de surdosage aigu. Dans le cas de toxicité aiguë aiguë 2-4 cas, le traitement doit être arrêté immédiatement. La décision d'arrêter complètement le traitement doit être basée sur une évaluation clinique du début, de la durée et de la gravité des phénomènes de toxicité observés (voir la section «Surdosage»).

Le spectre de la cardiotoxicité dans le traitement par la capécitabine est similaire à celui de l'utilisation d'autres fluoropyrimidines et comprend l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les arythmies, l'arrêt cardiaque, l'insuffisance cardiaque et les modifications de l'ECG. Ces phénomènes indésirables sont plus typiques chez les patients souffrant d'une maladie coronarienne dans l'anamnèse. Des précautions doivent être prises chez les patients souffrant d'arythmie et d'angine de l'histoire.

Au cours du traitement par capécitabine, on a observé un développement d'hypo- ou d'hypercalcémie. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préalablement diagnostiquée.

Des précautions doivent être prises chez les patients atteints de maladies du système nerveux central et périphérique (par exemple, en présence de métastases cérébrales et de neuropathies), ainsi que chez les patients atteints de diabète sucré et de troubles de l'équilibre hydro-électrolytique. avec capécitabine, aggravation possible de ces maladies.

Les patients devraient être observés pour des complications oculaires, telles que la kératite ou la pathologie cornéenne, particulièrement s'il y a des antécédents de déficience visuelle. En cas de développement de complications du côté de l'œil, un traitement approprié doit être prescrit.

La capécitabine peut provoquer des réactions cutanées graves telles que le syndrome de Stephen-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue de réactions cutanées sévères avec la capécitabine, il faut l'arrêter et ne pas recommencer.

La manifestation de la toxicité cutanée de la capécitabine est le développement d'un syndrome de dyspnée palmaire (synonymes - érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème chimiorapia). Le délai médian de développement de la toxicité chez les patients recevant la capécitabine en monothérapie est de 79 jours (11 à 360 jours) et sa sévérité varie de la 1e à la 3e année. Le syndrome palmo-plantaire du 1er degré ne perturbe pas l'activité quotidienne. patient et se manifeste par un engourdissement, une dysesthésie / paresthésies, des picotements ou une rougeur des paumes et / ou des plantes, une gêne. Le syndrome palmo-plantaire du 2ème degré est caractérisé par des rougeurs douloureuses et un gonflement des mains et / ou des pieds, et l'inconfort provoqué par ces symptômes perturbe l'activité quotidienne du patient. Le syndrome paladno-plantaire du troisième degré est défini comme une desquamation humide, une ulcération, la formation de cloques et une vive douleur dans les mains et / ou les pieds, ainsi qu'un inconfort sévère, rendant impossible pour le patient toute activité quotidienne. Si le syndrome palmo-plantaire survient au 2e ou 3e degré, le traitement par la capécitabine doit être interrompu jusqu'à ce que les symptômes disparaissent ou diminuent jusqu'à 1 degré. S'il y a un syndrome de 3ème degré, les doses suivantes de capécitabine devraient être réduites.

Vitamine B₆ (pyridoxine) n'est pas recommandé pour le traitement prophylactique symptomatique ou secondaire du syndrome de la dyspnée palmaire dans la nomination de la capécitabine en association avec le cisplatine, car il peut réduire l'efficacité du cisplatine. Il existe des données sur l'efficacité du dexpanthénol dans la prévention du développement du syndrome palmaire-plantaire dans le traitement par la capécitabine.

La capécitabine peut provoquer une hyperbilirubinémie. En cas de traitement par capécitabine, une hyperbilirubinémie> 3,0 x VGN (limite supérieure de la norme) ou une augmentation de l'activité des aminotransférases «hépatiques» (ALT), ACTE)> 2,5 x VGN, le traitement doit être interrompu.

La thérapie peut être reprise avec une diminution de la concentration de bilirubine et l'activité des aminotransférases "hépatiques" des limites suivantes.

Chez les patients qui prennent simultanément capécitabine et les anticoagulants oraux - les dérivés de la coumarine, les facteurs de coagulation (temps de prothrombine ou INR) doivent être surveillés et, en conséquence, une dose d'anticoagulant doit être choisie.

L'utilisation du médicament chez les patients âgés et séniles

L'incidence des effets toxiques du tractus gastro-intestinal chez les patients atteints d'un cancer colorectal âgés de 60 à 79 ans traités par la capécitabine en monothérapie ne différait pas de celle de la population générale des patients. Chez les patients de 80 ans et plus des événements indésirables réversibles du tractus gastro-intestinal du 3ème et 4ème degré, tels que la diarrhée, les nausées et les vomissements, se sont développés plus souvent. Chez les patients âgés de 65 ans et plus traités par capécitabine et d'autres médicaments antitumoraux, l'incidence des effets indésirables de 3ème et 4ème sévérité et des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement a été augmentée par rapport aux patients de moins de 65 ans. âge.

Lors de l'analyse des données de tolérance chez les patients âgés de 60 ans et plus ayant reçu un traitement combiné par capécitabine et docétaxel, une augmentation de l'incidence des effets indésirables associés au traitement a été notée, des effets indésirables graves et l'arrêt prématuré du traitement. événements indésirables par rapport à ceux chez les patients de moins de 60 ans.

Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de capécitabine à des patients présentant une insuffisance rénale modérée. Comme pour le traitement par fluorouracile, l'incidence des événements indésirables associés au traitement de la sévérité 3 et 4 était plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale (CK 30-50 ml / min).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique pendant le traitement par capécitabine doivent faire l'objet d'une surveillance médicale étroite. L'effet d'une violation de la fonction hépatique, non due à une atteinte hépatique métastatique ou à une insuffisance hépatique sévère, sur la distribution de la capécitabine est inconnu.

Pendant le traitement par la capécitabine et, au moins 3 mois après la fin, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées. Si la grossesse est survenue pendant la période de traitement, le patient devrait être conscient de la menace potentielle pour le fœtus.

Manipulation d'un produit non utilisé et d'un produit périmé

L'ingestion du médicament avec les déchets dans l'environnement doit être minimisée. Ne jetez pas le produit avec les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Si possible, il est nécessaire d'utiliser des systèmes spéciaux pour l'élimination des médicaments.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

La capécitabine a une influence faible ou modérée sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes. Les patients qui présentent des effets indésirables tels que vertiges, faiblesse ou nausée devraient s'abstenir de contrôler les véhicules et les mécanismes.

Forme de libération / dosage:Comprimés pelliculés, 150 mg et 500 mg.

Emballage:

10 comprimés par plaquette thermoformée en aluminium.

Pour 6 ou 12 blisters avec instructions d'utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004070

Date d'enregistrement:10.01.2017

Date d'expiration:10.01.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:JODAS EKSPOIM, LLC JODAS EKSPOIM, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

NOVALEK PHARMACEITIQUE, Pvt. Ltd. Inde

Représentation: & nbspJodas Expoim, société ouverteJodas Expoim, société ouverte

Date de mise à jour de l'information: & nbsp29.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Capécitabine (Capécitabine)