Capecitabine-TL - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Composition de la coquille de film: opedraj II (blanc) [alcool polyvinylique 46,9 %, dioxyde de titane - 12,1%, talc - 17,4%, macrogol 4000 - 23,6%] - 10,5 mg.

500 mg:

substance active: capécitabine 500,00 mg;

Excipients: lactose 13,3 mg, cellulose microcristalline 116,7 mg, croscarmellose sodique 49,0 mg, hypromellose 14,0 mg, stéarate de magnésium 7,0 mg.

Composition de la coquille de film: opedraj II (blanc) [alcool polyvinylique 46,9 %, dioxyde de titane - 12,1%, talc - 17,4%, macrogol 4000 - 23,6%] - 35,0 mg.

La description:

Les comprimés sont ronds biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur blanche. Le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, antimétabolite

ATX: & nbsp

L.01.B.C.06 Capécitabine

Pharmacodynamique:

La capécitabine est un dérivé du carbamate de fluoropyrimidine, un agent cytotoxique oral qui s'active dans le tissu tumoral et exerce un effet cytotoxique sélectif sur celui-ci.

Dans in vitro la capécitabine n'a pas d'effet cytotoxique, dans vivo se transforme en fluorouracile (FU), qui subit un métabolisme supplémentaire. La formation de FU se produit principalement dans le tissu tumoral sous l'action du facteur angiogénique de la tumeur - thymidine phosphorylase, donc l'effet systémique de FU sur les tissus du corps sain est minimisé. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine dans la FU crée des concentrations de médicament plus élevées dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains environnants. Après administration orale de capécitabine, les patients atteints de cancer du côlon présentaient une concentration de FU dans le tissu tumoral supérieure de 3,2 fois à celle des tissus sains. Le rapport des concentrations de FU dans le tissu tumoral et le plasma est de 21,4. dans le plasma est de 8,9. L'activité de la thymidine phosphorylase dans la tumeur colorectale primaire est également 4 fois plus élevée que dans les tissus sains adjacents.

Dans les cellules tumorales chez les patientes atteintes d'un cancer du sein, de l'estomac, du colon, du col de l'utérus et de l'ovaire, il y a plus de thymidine phosphorylase capable de convertir la 5'-désoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) en FU que dans les tissus sains correspondants. . Les cellules saines et tumorales métabolisent le FU en 5-fluoro-2-désoxyuridine monophosphate (FdUMF) et en 5-fluorouridine triphosphate (FUTF). Ces métabolites endommagent les cellules par deux mécanismes différents. Tout d'abord, FUUM et le cofacteur de folate N^5-10-méthylènetétrahydrofolate se lie à la thymidylate synthase (TC) pour former un complexe tertiaire lié par covalence. Cette liaison inhibe la formation de thymidylate à partir de l'uracile. Le thymidylate est un précurseur nécessaire de la thymidine triphosphate, qui à son tour est extrêmement important pour la synthèse de l'ADN, donc l'absence de cette substance peut conduire à l'inhibition de la division cellulaire.Deuxièmement, pendant la synthèse de l'ARN, les enzymes transcriptionnelles du noyau peuvent inclure FUTP à la place de l'uridine triphosphate (UTP). Cette "erreur" métabolique perturbe le traitement de l'ARN et la synthèse des protéines.

Pharmacocinétique

Succion

Après administration orale capécitabine rapidement et complètement absorbé dans l'intestin sous une forme inchangée, après quoi sa biotransformation a lieu avec la formation de métabolites: 5'-désoxy-5-fluorocytidine (5'-DFTST) et 5'-DFUR. La prise simultanée de nourriture réduit le taux d'absorption de capecitabine, mais la région sous la courbe de concentration-temps (AUC) La prise alimentaire de 5'-DFUR affecte légèrement. Lors de l'utilisation de la capécitabine après les repas à une dose de 1250 mg / m² le 14ème jour, les concentrations maximales (DE_max) capécitabine, 5'-DFTST, 5'-DFUR, FU, et α-fluoro-β-alanine (FBAL) étaient respectivement de 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 et 5,46 μg / ml. Temps réalisations DE_maxest de 1,50; 2,00; 2,00; 2.00 et 3.34 heures, et la valeur AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 et 36,3 μg / h / ml respectivement.

Valeurs d'intervalle des principaux paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine DE_max, AUC_0-t, DE_max / AUC_0-t pour le médicament Capecitabine-TL étaient de 0,64-1,21 μg / ml; 1,85-3,91 μg / h / ml; 0,375-0,543 h^-1 respectivement, les coefficients de variation des principaux paramètres pharmacocinétiques C_max, AUC_0-t, C_max/AUC_0-t étaient de 93,94%, 84,78% et 39,67%, respectivement.

Valeurs d'intervalle des principaux paramètres pharmacocinétiques selon FU C_max, AUC_0-t, C_max / AUC_0-t pour le médicament Capecitabine-TL étaient de 0,64-1,21 μg / ml; 1,85-3,91 μg / h / ml; 0,375-0,543 h^-1 respectivement, les coefficients de variation des principaux paramètres pharmacocinétiques C_max, AUC_0-t, C_max/ AUC_0-t s'élevaient respectivement à 91,30%, 106,68% et 54,55%.

Distribution (liaison avec des protéines)

La capécitabine, la 5'-DFTST, la 5'-DFUR et la FU se lient aux protéines plasmatiques (principalement l'albumine) de 54, respectivement; dix; 62 et 10%.

Métabolisme

Métabolisé dans le foie sous l'action de la carboxyl estérase en métabolite 5'-DFTST, qui est ensuite transformé en 5'-DFUR sous l'action de la cytidine désaminase, localisée principalement dans le foie et les tissus tumoraux. La concentration de FU et de ses anabolites phosphorylés actifs dans la tumeur est beaucoup plus élevée que dans les tissus sains, assurant ainsi une sélectivité relative de l'effet cytotoxique. Valeur AUC pour FU dans 6-22 fois moins qu'après administration intraveineuse FU dans une dose de 600 mg / m². Les métabolites capécitabine ne deviennent cytotoxiques qu'après conversion en FU et anabolite FU. Puis FU est catabolisé avec la formation de métabolites inactifs de dihydrofluorouracil (FUN₂), L'acide 5-fluorouréidopropionique (PUPC) et le FBAL; ce processus est influencé par la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), dont l'activité limite la vitesse de réaction.

Excrétion

Demi vie (T_1/2) la capécitabine, 5'-DPCT; 5'-DFUR; FU et FBAL sont respectivement de 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 et 3,23 h. La pharmacocinétique de la capécitabine a été étudiée gamme de doses 502-3514 mg / m²/ journée. Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine, du 5'-DFTST et du 5'-DFUR au 1 er et au 14 e jour sont les mêmes. AUC FU augmente de 14 à 30% au 14ème jour et après le 22ème jour n'augmente pas. Dans l'éventail des doses thérapeutiques, les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine et de ses métabolites, à l'exception de la FU, dépendent de la dose.

Après la prise de capécitabine, ses métabolites sont excrétés principalement par les reins - 95,5%, l'intestin - 2,6%. Le principal métabolite dans l'urine est le FBAL, qui représente 57% de la dose prise. Environ 3% de la dose de capécitabine est excrétée par les reins sans modification.

Thérapie combinée

Dans les études, aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et du paclitaxel (C_max et AUC) et les effets du docétaxel et du paclitaxel sur la pharmacocinétique de la capécitabine et du 5'-DFUR en tant que métabolite le plus important de la capécitabine.

Pharmacocinétique dans des groupes cliniques spéciaux

Sexe, la présence ou l'absence de métastases dans le foie avant le début du traitement, l'indice de l'état général du patient, la concentration de bilirubine totale, sérum albumine, l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransféraseACTE) chez les patients atteints d'un cancer du côlon n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des lésions hépatiques métastatiques

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique causée par des métastases, une sévérité légère à modérée des modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique de la capécitabine ne se produit pas. Les données sur la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont absentes.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La pharmacocinétique de la capécitabine et de la FU pour l'insuffisance rénale de gravité variable (légère à sévère) ne dépend pas de la clairance de la créatinine (CK). Le CQ affecte l'ampleur AUC 5'-DFUR, le précurseur immédiat de FU (AUC augmente d'environ 35% avec une diminution de 50% de la CK) et FBAL, un métabolite qui n'a pas d'activité antiproliférative AUC de 114% avec une diminution de QC de 50%).

Patients âgés

L'âge n'affecte pas la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du FU. AUC FBAL a augmenté chez les patients âgés de 65 ans et plus (une augmentation de l'âge de 20% a été accompagnée d'une augmentation AUC FBAL de 15%), ce qui est probablement dû à des modifications de la fonction rénale.

La pharmacocinétique chez les patients de la race Negroid ne diffère pas de celle chez les patients de la race caucasienne. Des études pharmacocinétiques ont montré que chez les patients japonais, les valeurs de C_max et AUC capécitabine de 36% et 24% et FBAL de 25% et 34%, respectivement, étaient plus faibles que chez les patients de la race Caucasoid. La signification clinique de ces différences est inconnue. Il n'y avait pas de différences significatives dans les valeurs des autres métabolites (5'-DFTST, 5'-DFUR et FU).

Les indications:

Cancer mammaire

- Traitement combiné avec le docétaxel du cancer du sein localement avancé ou métastatique avec chimiothérapie inefficace, y compris un médicament à base d'anthracycline;

- ml'itothérapie du cancer du sein localement avancé ou métastatique, des taxanes résistants à la chimiothérapie ou des médicaments à base d'anthracycline, ou en présence de contre-indications à ceux-ci.

Cancer colorectal

- Traitement adjuvant pour le cancer du colon III stade après traitement chirurgical;

- tTraitement du cancer colorectal métastatique.

Cancer de l'estomac

- Thérapie de la première ligne du cancer de l'estomac commun.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la capécitabine ou à tout autre composant du médicament;

- Pune sensibilité accrue à l'UF, ou lorsqu'il y a des cas signalés de réactions indésirables inattendues ou graves aux dérivés de fluoropyrimidine dans l'histoire;

- laun déficit en DPD (comme pour les autres fluoropyrimidines);

- suradministration simultanée de sorivudine ou de ses analogues structuraux de type brivudine;

- tinsuffisance rénale sévère (CC inférieure à 30 ml / min);

- le contenu initial des neutrophiles <1.5х10⁹/ l et / ou plaquettes <100 x 10⁹/ l;

- PEn présence de contre-indications à l'un des médicaments de la polythérapie, il ne doit pas être utilisé;

- bLa variabilité et la période d'allaitement maternel;

- L'âge des enfants (l'efficacité et la sécurité de l'utilisation ne sont pas établies);

- tinsuffisance hépatique sévère;

- letikopenia.

Soigneusement:

La prudence s'impose lors de la nomination de la capécitabine dans les maladies coronariennes, l'insuffisance rénale modérée ou l'insuffisance hépatique, plus de 60 ans, l'administration concomitante d'anticoagulants oraux coumariniques, la carence héréditaire en lactase, l'intolérance au lactose, la malabsorption du glucose-galactose, l'anémie et l'angine de poitrine. , l'hypo- et l'hypercalcémie, les maladies du système nerveux central et périphérique, le diabète sucré et l'équilibre hydro-électrolytique.

Grossesse et allaitement:

Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et pendant l'allaitement. Pendant le traitement par la capécitabine et au moins 3 mois après la fin, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées. Si la grossesse est survenue pendant la période de traitement, le patient devrait être conscient de la menace potentielle pour le fœtus. Pendant le traitement par capécitabine, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

À l'intérieur, avec de l'eau, au plus tard 30 minutes après avoir mangé.

Schéma posologique standard

Monothérapie

Cancer colorectal, cancer du sein

La dose quotidienne recommandée de capécitabine-TL est de 2500 mg / m² sous forme de cycles de 3 semaines: le médicament est pris tous les jours pendant 14 jours, après quoi il fait une pause de 7 jours. La dose quotidienne totale du médicament Capecitabine-TL est divisée en 2 doses - le matin et le soir. le soir à 1250 mg / m de surface corporelle.

Thérapie combinée

Cancer mammaire

À 1250 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours, suivi d'une pause de 7 jours en association au docétaxel sous forme de perfusion intraveineuse pendant 1 heure à la dose de 75 mg / m² 1 fois en 3 semaines La prémédication est effectuée avant l'administration du docétaxel conformément aux instructions d'utilisation.

Cancer colorectal, cancer de l'estomac

Dans le cadre d'un traitement d'association, la dose de capécitabine-TL doit être réduite à 800-1000 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivi d'une pause de 7 jours ou jusqu'à 625 mg / m² 2 fois par jour en mode continu.

En association avec le cisplatine: 1000 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivis d'une pause de 7 jours en association avec le cisplatine (80 mg / mg toutes les 3 semaines, perfusion intraveineuse pendant 2 heures, la première perfusion est administrée le premier jour du cycle). La première dose du médicament Capecitabine-TL est fixée le soir du premier jour du cycle thérapeutique, la dernière le matin le jour 15.

En association avec l'oxaliplagine et / ou le bevacizumab: 1000 mg / m² 2 fois par jour pendant deux semaines suivies d'une pause de sept jours en association avec l'oxaliplagine et / ou le bevacizumab. La première dose du médicament Capecitabine-TL est administrée le soir du premier jour du cycle thérapeutique, la dernière en le matin le jour 15. Bevacizumab est administré à une dose de 7,5 mg / kg toutes les 3 semaines, perfusion intraveineuse pendant 30-90 minutes, la première perfusion commence le premier jour du cycle. Après l'introduction du bevacizumab oxaliplatine à une dose de 130 mg / m², perfusion intraveineuse pendant 2 heures.

En association avec l'épirubicine: 625 mg / m² 2 fois par jour en mode continu en association avec l'épirubicine (50 mg / m² 1 toutes les 3 semaines, bolus intraveineux à partir du premier jour du cycle).

En combinaison avec l'irinotécan: à 1000 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivi d'une pause de 7 jours en association avec l'irinotécan (250 mg / m² 1 fois toutes les 3 semaines, perfusion IV pendant 30 minutes, la première perfusion est administrée le premier jour du cycle).

En association avec l'irinotécan et le bevacizumab: 800 mg / m² 2 fois par jour pendant 14 jours suivis d'une pause de 7 jours en association avec l'irinotécan et le bevacizumab. Irynotekan est administré à une dose de 200 mg / m² 1 fois toutes les 3 semaines, perfusion IV pendant 30 minutes, la première perfusion le premier jour du cycle. Bevacizumab est administré à une dose de 7,5 mg / kg toutes les 3 semaines, perfusion intraveineuse pendant 30-90 minutes, la première perfusion commence le premier jour du cycle.

L'ajout de bevacizumab à un traitement combiné n'affecte pas la dose du médicament Capecitabine-TL. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, la durée de traitement recommandée avec le médicament Capecitabine-TL est de 6 mois, soit 8 cycles.

Antiémétiques et prémédication pour assurer une hydratation adéquate sont prescrits avant l'administration de cisplatine selon les instructions d'utilisation de la cisplatine et de l'oxaliplatine.

Les tableaux suivants montrent des exemples de calcul de la dose standard et réduite de capécitabine-TL pour une dose initiale de 1250 mg / m² ou 1000 mg / m².

Tableau 1. Doses standard et réduites de capécitabine-TL pour la dose initiale de 1 250 mg / m², calculé en fonction de la surface du corps.

Surface corporelle (m²)	Dose - à 1250 mg / m² deux fois par jour
	La dose totale de 1250 mg / m²	Le nombre de comprimés 150 mg et / ou 500 mg par réception (pour chaque rendez-vous deux fois par jour - le matin et le soir)		Dose réduite (75% de dose initiale) 950 mg / m²	Dose réduite (50% de dose initiale) 625 mg / m²
	Dose pour l'admission (mg)	150 mg	500 mg	Dose pour l'admission (mg)	Dose pour l'admission (mg)
<1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	.2	.3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
>2,19	2800	2	5	2150	1450

Tableau 2. Doses standard et réduites de capécitabine-TL pour la dose initiale de 1000 mg / m², calculé en fonction de la surface du corps.

Surface corporelle (m²)	La dose de 1000 mg / m² deux fois par jour
	La dose totale de 1000 mg / m²	Le nombre de comprimés 150 mg et / ou 500 mg par réception (pour chaque rendez-vous deux fois par jour - le matin et le soir)		Dose réduite (75% de dose initiale) 750 mg / m²	Dose réduite (50% de dose initiale) 500 mg / m²
	Dose pour l'admission (mg)	150 mg	500 mg	Dose pour l'admission (mg)	Dose pour l'admission (mg)
<1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
>2,19	2300	2	4	1750	1100

Correction de la dose pendant le traitement

Recommandations générales

Les effets toxiques du médicament Capecitabine-TL peuvent être éliminés par un traitement symptomatique et / ou un ajustement posologique (interruption du traitement ou réduction de la dose du médicament). Si la dose devait être réduite, vous ne pouvez pas l'augmenter plus tard. Si l'effet toxique du médicament Capecitabine-TL n'est pas un patient grave ou potentiellement mortel selon l'évaluation du médecin traitant, le traitement peut être poursuivi à la dose initiale sans la réduire ou interrompre le traitement. Avec la toxicité du 1er degré, la dose n'est pas modifiée. Avec la toxicité du 2ème ou 3ème degré, le traitement par capécitabine-TL doit être arrêté. En cas de disparition des signes de toxicité ou d'une réduction de ces derniers au grade 1, le traitement par le médicament Capecitabine-TL peut être repris dans une dose complète ou ajusté selon les recommandations du tableau 3.

Avec le développement des signes de toxicité du 4ème degré, le traitement devrait être arrêté ou temporairement interrompu jusqu'à ce que les symptômes soient réduits ou réduits à 1 degré, après quoi l'utilisation du médicament peut être reprise à une dose égale à 50% du niveau. Le patient doit immédiatement informer le médecin des événements indésirables qui se produisent chez lui. Il doit immédiatement cesser de prendre le médicament Capecitabine-TL en cas de toxicité sévère ou modérée. Si plusieurs méthodes du médicament Capecitabine-TL ont été manquées en raison d'effets toxiques, ces doses ne sont pas reconstituées.

Toxicité hématologique

Le traitement par capécitabine-TL doit être interrompu si des signes de toxicité hématologique de grade 3 ou 4 sont observés. Le tableau ci-dessous présente des recommandations pour modifier la dose de capécitabine-TL en cas de développement de phénomènes toxiques associés à son utilisation.

Tableau 3. Calendrier de réduction de dose (cycle de 3 semaines ou traitement prolongé) du médicament Capecitabine-TL.

Le degré de toxicité selon les critères * INCC*	Variation de dose au cours de la thérapie	Correction de la dose au cours du prochain cycle de traitement (% de la dose initiale)
Degré 1	Continuez dans la même dose	Continuez dans la même dose
Degré 2
1ère apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	100%
2ème apparition		75%
3ème apparition		50%
4ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable
Degré 3
1ère apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	75%
2ème apparition	Traitement d'interruption avant la résolution au grade 0-1	50%
3ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable
Degré 4
1ère apparition	Arrêtez complètement la thérapie OU, si le médecin estime qu'il est dans l'intérêt du patient de poursuivre le traitement, arrêtez le traitement jusqu'à la résolution au grade 0-1.	50%
2ème apparition	Arrêtez complètement la thérapie	N'est pas applicable

* Conformément aux critères généraux de toxicité de l'Unité de recherche clinique de l'Institut national du cancer du Canada (INCC CTG, version 1) ou les critères de terminologie communs pour les événements indésirables du programme d'évaluation antitumorale du National Cancer Institute (USACA, version 3).

Recommandations générales pour la thérapie de combinaison

En cas de survenue d'une toxicité en association, suivre les recommandations d'ajustement posologique du médicament Capécitabine-TL, listées ci-dessus dans le Tableau 3, et les recommandations correspondantes dans les instructions d'utilisation d'autres médicaments.

Au début du cycle de traitement, si un délai est prévu avec l'admission de capécitabine-TL ou d'un autre médicament, tous les médicaments doivent être différés jusqu'à ce que tous les médicaments soient restaurés.

Si, pendant le cycle de la polythérapie, les effets toxiques ne sont pas associés à l'utilisation du médicament Capecitabine-TL selon l'avis du médecin, le traitement par capécitabine-TL doit être poursuivi et la dose de l'autre médicament doit être ajustée conformément aux recommandations des instructions d'utilisation.

Si le ou les autres médicaments doivent être annulés, le traitement par le médicament Capecitabine-TL peut être poursuivi si les conditions requises pour la reprise du traitement par le médicament Capecitabine-TL sont remplies.

Ces recommandations sont applicables à toutes les indications et à tous les groupes de patients spéciaux.

Correction de la dose dans des cas particuliers

Fonction hépatique diminuée chez les patients présentant des métastases hépatiques

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique causée par des métastases au foie, d'intensité légère à modérée, il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale. Cependant, de tels patients doivent être surveillés. Les données sur l'utilisation de la capécitabine chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique grave ne le font pas.

Altération de la fonction rénale

Il est recommandé aux patients présentant une insuffisance rénale modérée initiale (CK 30-50 ml / min) de réduire la dose initiale à 75% de la dose standard de 1250 mg / m². Les patients présentant une insuffisance rénale légère (KK 51-80 ml / min) n'ont pas besoin d'ajustement de la dose.S'il y a des manifestations de toxicité du 2ème, 3ème ou 4ème degré, il est recommandé d'annuler le traitement, de modifier la dose conformément au Tableau 3 et d'effectuer une surveillance détaillée. Avec une diminution de la créatinine <30 ml / min, le traitement par capécitabine-TL doit être arrêté. Les recommandations pour corriger la dose pour l'insuffisance rénale de sévérité modérée sont les mêmes avec la monothérapie avec la capécitabine et avec la thérapie combinée. Des recommandations pour le calcul de la dose sont données dans les tableaux 1 et 2.

Enfants

L'innocuité et l'efficacité de la capécitabine-TL chez les enfants ne sont pas établies.

Patients âgés et séniles

Correction de la dose initiale avec monothérapie Cependant, des effets indésirables sévères de 3ème et 4ème degré associés à un traitement continu ont été observés chez les patients de plus de 80 ans plus souvent que chez les patients plus jeunes.

Lors de l'utilisation du médicament Capecitabine-TL en combinaison avec d'autres agents antinéoplasiques chez les patients âgés (âgés de plus de 65 ans), des effets indésirables de 3ème et 4ème degré de sévérité, ainsi que des réactions indésirables nécessitant l'arrêt du traitement, ont été notés plus souvent que chez les patients plus jeunes. Un suivi approfondi de l'état des patients âgés est recommandé.

Dans le traitement en combinaison avec le docétaxel chez les patients âgés de 60 ans et plus, il y avait une augmentation de l'incidence des effets indésirables de 3ème et 4ème degré et des événements indésirables graves associés à la thérapie. Pour les patients âgés de 60 ans et plus qui recevront une combinaison du médicament Capecitabine-TL avec docetaxel, il est recommandé de réduire la dose initiale du médicament Capecitabine-TL à 75% (950 mg / m² deux fois par jour). Le calcul de la dose est donné dans le tableau 1.

Dans le traitement en combinaison avec irinotecan chez les patients âgés de 65 ans et plus, il est recommandé de réduire la dose initiale du médicament Capecitabine-TL à 800 mg / m² deux fois par jour.

Effets secondaires:

La fréquence de développement des réactions indésirables est indiquée selon la gradation suivante: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 à <1/10), rarement (> 1/1000 à <1/100) . Réactions indésirables avec la monothérapie par la capécitabine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - anorexie; souvent - déshydratation, diminution de l'appétit, perte de poids; rarement - le diabète, l'hypokaliémie, l'hypertriglycéridémie, les troubles digestifs.

Maladies infectieuses: souvent - infection herpétique, rhinopharyngite, infections des voies respiratoires inférieures; rarement - sepsis, infections des voies urinaires, amygdalite, pharyngite, candidose de la muqueuse buccale, inflammation du tissu sous-cutané, gastro-entérite, infections fongiques, grippe, abcès dentaire.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés: rarement - un lipome. Les violations du système nerveux: souvent - le mal de tête, le vertige (excepté le vertige), la paresthésie, la dysgueusie (la perversion du goût), la somnolence; rarement - l'aphasie, la violation de la mémoire, l'ataxie, la syncope, le déséquilibre et la coordination, la perte de la sensibilité, la neuropathie périphérique.

Troubles de la psyché: souvent - insomnie, dépression; rarement - conscience confuse, attaques de panique, humeur dépressive, diminution de la libido.

Les violations de la part de l'organe de la vue: souvent - larme augmentée, conjonctivite, irritation de la membrane muqueuse des yeux; peu fréquent - acuité visuelle réduite, diplopie.

Troubles auditifs: rarement - vertige, douleur dans l'oreille.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - diarrhée, vomissement, nausée, stomatite (y compris ulcéreuse), douleur abdominale; souvent - constipation, douleur dans le haut de l'abdomen, dyspepsie, sécheresse de la bouche, flatulence, saignements gastro-intestinaux; rarement - dysphagie, douleur dans le bas-ventre, reflux gastro-œsophagien, gastrite, entérite, colite, ascite, gêne dans la cavité abdominale, selles sanglantes, œsophagite, obstruction intestinale.

Violations du cœur et des vaisseaux sanguins: souvent - thrombophlébite; rarement, angine instable, angine de poitrine, ischémie myocardique, fibrillation auriculaire, arythmie, tachycardie, y compris les sinus, palpitations, tension artérielle élevée, pression artérielle basse, extrémités froides, thrombose veineuse profonde, pétéchies, «bouffées de chaleur», cardiomyopathie, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, mort subite, extrasystoles ventriculaires.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - syndrome palmaire-plantaire (paresthésie, œdème, hyperémie, pelage, cloques); souvent - éruption cutanée, dermatite, alopécie, érythème, éruption maculaire, peau sèche, troubles de la pigmentation, lésions des ongles, hyperpigmentation, démangeaisons, desquamation de la peau; rarement - purpura, ulcération de la peau, urticaire, réactions de photosensibilité, érythème palmaire, œdème facial.

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent - anémie, neutropénie; rarement - pancytopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, anémie hémolytique, augmentation du rapport international normalisé (RIN) / temps de prothrombine prolongé, neutropénie fébrile.

Troubles du système immunitaire: rarement, réactions d'hypersensibilité. Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - des violations du foie, l'hyperbilirubinémie; rarement, la jaunisse.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: souvent - douleur dans les membres, douleur au dos, arthralgie; rarement - douleur dans les os, raideur des muscles et des articulations, faiblesse musculaire, gonflement des articulations.

Violations des organes génitaux: rarement - la ménorragie.

Perturbations du système respiratoire: souvent - essoufflement, épistaxis, toux, rhinorrhée; rarement - l'embolie pulmonaire, le pneumothorax, le bronchospasme, l'hémoptysie, l'essoufflement avec l'effort physique, l'asthme bronchique.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement - hydronéphrose, miction involontaire, hématurie, nycturie, concentration accrue créatinine dans le sang.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent - asthénie, fatigue accrue; souvent - fièvre, douleur thoracique, œdème périphérique, anxiété, somnolence; rarement - gonflement, fièvre, tremblements, frissons, états pseudo-grippaux, léthargie, faiblesse, malaise.

Impact sur les données de laboratoire et instrumentales: indépendamment de leur lien de causalité avec l'administration de capécitabine: diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de granulocytes, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de plaquettes, diminution de l'hémoglobine, hyperbilirubinémie, augmentation de l'activité des ALAT, ACT, phosphatase alcaline, hypercreatininémie, hyperglycémie, hypo- / hypercalcémie, hyponatrémie, hypokaliémie.

Les événements indésirables suivants ont été observés avec l'utilisation de la capécitabine en association et après la commercialisation:

Troubles du tractus gastro-intestinal: bouche sèche, flatulences, réactions indésirables associées à une inflammation / ulcération des muqueuses, telles que: œsophagite, gastrite, duodénite, colite, saignement gastro-intestinal;

Violations du cœur et des vaisseaux sanguins: œdème des membres inférieurs, cardialgie, y compris l'angine, la cardiomyopathie, l'ischémie myocardique, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque, la mort subite, la tachycardie, les arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, les extrasystoles ventriculaires;

Les perturbations du système nerveux: un trouble du goût, insomnie, confusion, encéphalopathie, symptômes de troubles cérébelleux (dysarthrie);

Troubles de la psyché: dépression;

Maladies infectieusesles complications infectieuses associées à la myélosuppression, à l'affaiblissement du système immunitaire et / ou à l'altération de l'intégrité de la muqueuse, telles que les infections systémiques locales et fatales (étiologie bactérienne, virale ou fongique) et la septicémie;

Violations des organes du sang: anémie, myélosuppression / pancytopénie;

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: prurit, peeling cutané focal, hyperpigmentation cutanée, altérations des ongles, réactions de photosensibilisation, syndrome ressemblant à la dermatite radique;

Les violations de la part de l'organe de la vue: irritation de l'oeil;

Perturbations du système respiratoire: essoufflement, toux;

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: arthralgie, myalgie, mal de dos;

Troubles généraux: asthénie, douleur thoracique (étiologie non cardiale), douleur dans les extrémités, somnolence accrue.

Dans la pratique clinique du médicament capécitabineainsi que dans les essais cliniques et dans la période post-commercialisation, très rarement des cas individuels de sténose du canal lacrymal, d'insuffisance hépatique et d'hépatite cholestatique ont été enregistrés. La relation causale avec l'administration de capécitabine n'a pas été établie.

Lorsque la capécitabine était utilisée en association avec d'autres médicaments chimiothérapeutiques, des cas de réactions d'hypersensibilité (2%) et d'ischémie myocardique / infarctus du myocarde (3%) étaient souvent rapportés (mais moins de 5% des patients).

Surdosage:

Symptômes surdosage aigu - nausée, vomissement, diarrhée, inflammation de la membrane muqueuse (mucite), irritation du tractus gastro-intestinal et saignement, ainsi que suppression de la fonction de la moelle osseuse.

Traitement le surdosage devrait inclure un ensemble standard de mesures thérapeutiques et de soutien visant à corriger les symptômes cliniques et à prévenir d'éventuelles complications.

Interaction:

Anticoagulants coumarin

Chez les patients qui ont pris capécitabine simultanément avec des séries coumariniques anticoagulants (warfarine et fenprokumone), des cas de troubles de la coagulation et / ou de la coagulation ont été rapportés quelques jours ou mois après le début du traitement par capécitabine, et dans plusieurs cas dans le mois suivant son achèvement.

Dans l'étude de l'interaction médicamenteuse après une seule administration de warfarine à la dose de 20 mg capécitabine augmenté le AUC S-warfarine de 57%, et la valeur de MNO - de 91%. Chez les patients qui prennent simultanément capécitabine et les anticoagulants de la série de la coumarine, il est nécessaire de surveiller attentivement les indices de coagulation (temps de prothrombine ou INR), la dose d'anticoagulant doit être choisie en fonction de ces indices.

Substrats du cytochrome P4502S9

Des études spéciales de l'interaction médicamenteuse entre la capécitabine et d'autres médicaments métabolisés par l'isoenzyme 2S9 du système du cytochrome P450 n'ont pas été réalisées.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de capécitabine-TL avec ces médicaments.

Phénytoïne

L'administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du plasma. Des études spéciales sur l'interaction médicamenteuse entre la capécitabine et la phénytoïne n'ont pas été menées, mais on suppose que la base du mécanisme d'interaction est la suppression de l'isoenzyme CYP2C9 sous l'influence de la capécitabine (voir "Anticoagulants coumariniques" ci-dessus), chez les patients recevant de manière concomitante phénytoïne et capécitabine, il est nécessaire de surveiller régulièrement la concentration de phénytoïne dans le plasma.

Antiacides

Lors de l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine avec administration simultanée d'antiacides contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium, une légère augmentation de la concentration de capécitabine et d'un de ses métabolites (5'-DFTST) a été notée. Les trois principaux métabolites de la capécitabine (5'-FUS, FU et FBAL) n'ont exercé aucune influence sur les agents étudiés.

Folinate de calcium

Le folinate de calcium n'affecte pas les propriétés pharmacocinétiques de la capécitabine et de ses métabolites. Cependant, il est possible d'augmenter l'effet toxique de la capécitabine en raison de l'influence du folinate de calcium sur la pharmacodynamie de la capécitabine.

Sorivudine et ses analogues

Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et la FU est décrite, qui est basée sur l'effet inhibiteur de la sorivudine sur la DPD. Cette interaction peut entraîner une augmentation fatale de la toxicité des fluoropyrimidines. Par conséquent, ne pas prescrire le médicament Capecitabine-TL en même temps que la sorivudine ou ses analogues structuraux tels que la brivudine. Il faut observer au moins un intervalle de quatre semaines entre la fin du traitement par la sorivudine ou ses analogues structuraux (y compris la brivudine) et le début du traitement par le médicament Capecitabine-TL.

Allopurinol

On a observé une interaction entre l'allopurinol et le 5-FU avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. À cet égard, l'utilisation simultanée de capécitabine et d'allopurinol doit être évitée.

Oxaliplatin

Il n'y avait pas de différence cliniquement significative dans l'exposition de la capécitabine ou des métabolites de l'oxaliplatine (platine libre ou platine total) avec l'utilisation combinée de capécitabine et d'oxaliplatine, indépendamment de la présence de bevacizumab.

Bevacizumab

L'effet cliniquement significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de la capécitabine ou de ses métabolites n'a pas été observé.

Interféron alfa

La dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine en association avec l'interféron alfa-2a (à la dose de 3 millions d'UI / m)² par jour) a diminué de 3000 mg / m²par jour jusqu'à 2000 mg / m²par jour par rapport à la monothérapie par la capécitabine.

Radiothérapie

En monothérapie avec capécitabine en utilisant le schéma posologique standard, MTD était 3000 mg / m² par jour. Lorsqu'il est associé à la radiothérapie dans le traitement du cancer colorectal (du lundi au vendredi pendant 6 semaines), il entraîne une diminution de la DMT à 2000 mg / m².

Instructions spéciales:

Il est nécessaire d'effectuer un contrôle médical approfondi sur les manifestations de toxicité chez les patients recevant un traitement par capécitabine-TL.

La plupart des phénomènes indésirables sont réversibles et ne nécessitent pas l'arrêt complet du médicament, bien qu'il puisse être nécessaire d'ajuster la dose ou de retirer temporairement le médicament. La diarrhée: le traitement par capécitabine-TL peut causer de la diarrhée, parfois grave. Les patients souffrant de diarrhée sévère doivent être surveillés attentivement et, avec le développement de la déshydratation, il est nécessaire de réhydrater et de compenser la perte d'électrolytes. Médicaments antidiarrhéiques standard (par exemple, lopéramide) devrait être prescrit dès que possible pour des raisons médicales. Si nécessaire, réduire la dose du médicament Capecitabine-TL.

DéshydratationLa déshydratation devrait être évitée ou éliminée dès le début de l'événement. La déshydratation peut se développer rapidement chez les patients souffrant d'anorexie, d'asthénie, de nausées, de vomissements ou de diarrhée. Avec le développement d'une déshydratation de 2 degrés ou plus, le traitement par capécitabine-TL doit être immédiatement interrompu et réhydraté. Le traitement ne peut pas être repris avant la fin de la réhydratation et l'élimination ou la correction des facteurs qui l'ont causé. La dose du médicament doit être modifiée conformément aux recommandations pour les événements indésirables menant à la déshydratation.

La déshydratation peut entraîner le développement d'une insuffisance rénale aiguë, parfois fatale: en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale au début du traitement ou dans le cas d'un patient prenant capécitabine simultanément avec des médicaments qui ont un effet néphrotoxique.

Gamme cardiotoxicité lorsqu'il est traité avec la capécitabine est similaire à celle avec d'autres fluoropyrimidines et comprend l'infarctus du myocarde, l'angine de poitrine, les arythmies, l'arrêt cardiaque, l'insuffisance cardiaque et des changements dans l'électrocardiogramme (ECG). Ces phénomènes indésirables sont plus typiques chez les patients ayant une maladie coronarienne (CHD) dans l'histoire.

Dans de rares cas, des effets toxiques graves inattendus (par exemple, stomatite, diarrhée, neutropénie et neurotoxicité), dans le traitement des fluoropyrimidines, sont dus à une activité insuffisante de la DPD. Ainsi, la relation entre l'activité réduite de la DPD et une toxicité plus prononcée, potentiellement mortelle, des fluoropyrimidines ne peut être exclue.

Manifestation toxicité cutanée médicament Kapecitabine-TL est le développement du syndrome dyspnée palmaire (synonymes - érythrodysesthésie palmo-plantaire ou érythème acryl érythème provoqué par chimiothérapie). Le délai médian de développement des manifestations de toxicité chez les patients recevant la capécitabine en monothérapie était de 11 à 360 jours, et le degré de sévérité variait de la première à la troisième année. Le syndrome palmo-plantaire du 1er degré ne perturbe pas l'activité quotidienne du patient. et se manifeste par un engourdissement, une dysesthésie / paresthésie, des picotements ou une rougeur des paumes et / ou des plantes, une gêne. Le syndrome palmo-plantaire du 2ème degré est caractérisé par des rougeurs douloureuses et un gonflement des mains et / ou des pieds, et l'inconfort provoqué par ces symptômes perturbe l'activité quotidienne du patient.Le syndrome paladno-plantaire du troisième degré est défini comme une desquamation humide, une ulcération, des cloques et des douleurs aiguës dans les mains et / ou les pieds, ainsi qu'un inconfort sévère, rendant impossible toute activité quotidienne du patient. Si le syndrome palmo-plantaire survient au 2e ou au 3e degré, le traitement par capécitabine-TL doit être interrompu jusqu'à disparition ou diminution des symptômes à 1 degré. En cas de syndrome du 3e degré, les doses suivantes de capécitabine-TL doivent être réduites.

Vitamine B₆ (pyridoxine) n'est pas recommandé pour le traitement prophylactique symptomatique ou secondaire du syndrome palmo-plantaire dans la nomination du médicament Capecitabine-TL en association avec le cisplatine, car il peut réduire l'efficacité du cisplatine.

Le médicament Capecitabine-TL peut provoquer une hyperbilirubinémie. Si en rapport avec le traitement par le médicament Capecitabine-TL hyperbilirubinémie> 3,0 x VGN (limite supérieure de la norme) ou une augmentation de l'activité des aminotransférases "hépatiques" (ALT, ACTE)> 2,5 x VGN, le traitement doit être interrompu.

La thérapie peut être reprise avec une diminution de la concentration de bilirubine et l'activité des aminotransférases "hépatiques" en dessous de ces limites.

Chez les patients prenant simultanément de la capécitabine-TL et des anticoagulants oraux-dérivés de la coumarine, les facteurs de coagulation (temps de prothrombine ou INR) doivent être surveillés et, en conséquence, une dose d'anticoagulant doit être choisie.

L'utilisation du médicament chez les patients âgés et séniles

L'incidence des effets toxiques du tractus gastro-intestinal chez les patients atteints de cancer colorectal âgés de 60 à 79 ans ayant reçu une monothérapie par capécitabine-TL ne différait pas de celle de la population générale des patients. Chez les patients de 80 ans et plus des événements indésirables réversibles du tractus gastro-intestinal du 3ème et 4ème degré, tels que la diarrhée, les nausées et les vomissements, se sont développés plus souvent. Chez les patients âgés de plus de 65 ans ayant reçu un traitement associant la capécitabine et d'autres médicaments antitumoraux, l'incidence des effets indésirables de 3ème et 4ème sévérité et des effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement a été augmentée par rapport aux patients de moins de 65 ans. . Dans l'analyse des données d'innocuité chez les patients de plus de 60 ans ayant reçu un traitement d'association par la capécitabine et le docétaxel, il y a eu une augmentation de l'incidence des effets indésirables des troisième et quatrième degrés associés au traitement, des effets indésirables graves et l'arrêt précoce du traitement. en raison d'événements indésirables par rapport à ceux chez les patients de moins de 60 ans.

Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises lors de l'administration de capécitabine-TL chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée. Comme pour le traitement de la FU, la fréquence de développement des effets indésirables de 3ème et 4ème degré de sévérité associée au traitement était plus élevée chez les patients insuffisants rénaux modérés. (CK 30-50 ml / min).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique pendant le traitement par Capecitabine-TL doivent être sous étroite surveillance médicale. Impact de la violation La fonction du foie, non due à une atteinte hépatique métastatique ou à une insuffisance hépatique sévère, n'est pas connue pour la distribution du médicament Capecitabine-TL.

Selon l'application clinique de la capécitabine, le développement de réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stephen-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), dans certains cas fatals, a été mis en évidence. Lors de l'apparition de réactions cutanées sévères avec la capécitabine, la prise du médicament doit être arrêtée et ne doit pas être reprise.

Lorsque la capécitabine était utilisée, des cas d'hypo- et d'hypercalcémie ont été rapportés. Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une hypo- et une hypercalcémie.

Maladies du système nerveux central ou périphérique

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de la capécitabine chez les patients atteints de maladies du système nerveux central ou périphérique, par exemple des métastases cérébrales ou une neuropathie.

Diabète mellitus ou violation de l'équilibre hydro-électrolytique

Lorsque la capécitabine est utilisée chez des patients présentant un diabète sucré ou une perturbation de l'équilibre électrolytique, des précautions doivent être prises car la capécitabine peut entraîner une aggravation de leur évolution.

Complications ophtalmologiques

Une observation attentive des patients atteints de maladies oculaires dans l'histoire devrait être assurée afin de surveiller les complications ophtalmologiques (lésions cornéennes, y compris la kératite, la kératite spot).

Manipulation d'un produit non utilisé et d'un produit périmé

L'ingestion du médicament avec les déchets dans l'environnement doit être minimisée. Ne jetez pas le produit avec les eaux usées ou avec les ordures ménagères. Si possible, il est nécessaire d'utiliser des systèmes spéciaux pour l'élimination des médicaments.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Le médicament Capecitabine-TL peut avoir un effet indésirable sur la capacité à conduire une voiture et à travailler avec des mécanismes, car ce médicament peut causer confusion, encéphalopathie, symptômes de troubles cérébelleux (ataxie, dysarthrie, déséquilibre et coordination), somnolence accrue. Si les symptômes ci-dessus se produisent, vous devriez vous abstenir de conduire et pratiquer des activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration élevée d'attention et la rapidité des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 150 mg et 500 mg.

Emballage:

Pour 60 comprimés (pour une dose de 150 mg) ou 120 comprimés (pour une dose de 500 mg) dans un bidon de polymère pour les médicaments ou une bouteille pour les médicaments en plastique.

Espace libre dans le pot, la bouteille est remplie de coton hygroscopique.Chaque boîte, une bouteille avec l'instruction d'utilisation est placée dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002628

Date d'enregistrement:22.09.2014

Le propriétaire du certificat d'inscription:TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. Russie

Fabricant: & nbsp

TECHNOLOGIE DES DROGUES, LTD. Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp22.09.2014

Instructions illustrées

Instructions

Capécitabine-TL (Capécitabine-TL)