Velmetia - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeMetformine + SitagliptineMetformine + Sitagliptine

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Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

Un comprimé pelliculé contient:

Dosage de 850 mg + 50 mg:

Substances actives: phosphate de sitagliptine monohydraté 64,25 mg (équivalent à 50 mg de sitagliptine) et chlorhydrate de metformine 850 mg.

Excipients: 96,64 mg de cellulose microcristalline, povidone K-29/32 78,19 mg, stéarylfumarate de sodium 22,34 mg, laurylsulfate de sodium 5,585 mg; coque de tablette Opadrai® II rose, 85F94182 (27,93 mg) contient: alcool polyvinylique 49,950%, dioxyde de titane (E 171) 6,000%, macrogol 3350 (polyéthylèneglycol) 25,210%, talc 18,470%, oxyde de fer noir (E 172) 0,020% oxyde de fer rouge (E 172) 0,350%.

Dosage de 1000 mg + 50 mg:

Substances actives: phosphate de sitagliptine monohydraté 64,25 mg (équivalent à 50 mg de sitagliptine) et chlorhydrate de metformine 1 000 mg.

Excipients: 112,3 mg de cellulose microcristalline, 91,00 mg de povidone K-29/32, 26,00 mg de stéarylfumarate de sodium, 6 500 mg de laurylsulfate de sodium. Boîtier de la tablette Opadry® II rouge, 85F15464 (32,50 mg) contient: alcool polyvinylique 48,300%, dioxyde de titane (E 171) 6,000%, macrogol 3350 (polyéthylèneglycol) 24,380%, talc 17,870%, oxyde de fer noir (E 172) 0,150% oxyde de fer rouge (E 172) 3,300%.

La description:

Comprimés 850 mg + 50 mg:

Comprimés ovales biconvexes recouverts d'une coquille de film, rose avec gravure "515" sur un côté de la tablette.

Comprimés 1000 mg + 50 mg:

Comprimés ovales, biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur rouge-brun avec une gravure «577» sur un côté de la tablette.

Groupe pharmacothérapeutique:Un agent hypoglycémiant pour l'administration orale combiné (dipeptidyl peptidase-4-inhibitor + biguanide)

ATX: & nbsp

A.10.B.D Combinaison de biguanides et de dérivés de sulfonylurée

A.10.B.D.07 Metformine et sitagliptine

Pharmacodynamique:

Le médicament Velmetia® est une combinaison de deux médicaments hypoglycémiants avec un mécanisme d'action complémentaire conçu pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète sucré de type 2: la sitagliptine. un inhibiteur de l'enzyme dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), et metformine, un représentant de la classe biguanide.

La sitagliptine est active dans l'administration orale, un inhibiteur hautement sélectif de la DPP-4, destiné au traitement du diabète sucré de type 2. Les effets pharmacologiques de la classe des médicaments inhibiteurs de la DPP-4 sont médiés par l'activation des incrétines. Inhibant DPP-4, sitagliptine augmente la concentration de deux hormones actives connues de la famille des incrétines: le peptide de type glucagon 1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique dépendant du glucose (GIP). L'incrétine fait partie du système physiologique interne de régulation de l'homéostasie du glucose. Avec une concentration de glucose dans le sang normale ou élevée, GLP-1 et HIP favorisent une augmentation de la synthèse et de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta du pancréas. GLP-1 supprime également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, réduisant ainsi. synthèse du glucose dans le foie. Ce mécanisme d'action diffère du mécanisme d'action des dérivés de sulfonylurée qui stimulent la libération d'insuline et à de faibles concentrations de glucose dans le sang, ce qui entraîne le développement d'une hypoglycémie induite par le sulfonyl, non seulement chez les patients diabétiques de type 2 individus en bonne santé. Être hautement sélectif et efficace inhibiteur de l'enzyme DPP-4, sitagliptine en concentrations thérapeutiques n'inhibe pas l'activité des enzymes apparentées DPP-8 ou DPP-9. Sitagliptine diffère dans la structure chimique et l'effet pharmacologique des analogues de GLP-1, insuline, dérivés de sulfonylurée ou méglitinides, biguanides, agonistes de récepteur de gamma, proliferator de peroxisome activé (PPARy), les inhibiteurs d'alpha-glycosidase et les analogues d'amyline.

Metformine

La metformine est un médicament hypoglycémiant qui augmente la tolérance au glucose chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, ce qui réduit les concentrations de glucose basales et postprandiales dans le sang. Ses mécanismes d'action pharmacologiques diffèrent des mécanismes d'action des médicaments hypoglycémiants oraux d'autres classes.

La metformine réduit la synthèse du glucose dans le foie, réduit l'absorption du glucose dans l'intestin et augmente la sensibilité à l'insuline en améliorant l'absorption périphérique et l'utilisation du glucose. Contrairement aux dérivés de sulfonylurée metformine ne provoque pas d'hypoglycémie chez les patients atteints de diabète de type 2, ni chez les personnes en bonne santé (à l'exception de certaines circonstances, voir la rubrique «Avec prudence., Metformine») et ne provoque pas d'hyperinsulinémie.Pendant le traitement par la metformine, la sécrétion d'insuline ne change pas, tandis que la concentration d'insuline à jeun et la concentration quotidienne d'insuline plasmatique peuvent diminuer.

L'administration orale d'une dose unique de sitagliptine chez des patients atteints de diabète de type 2 entraîne la suppression de l'activité de l'enzyme DPP-4 pendant 24 heures, ce qui s'accompagne d'une augmentation de 2 à 3 fois de la concentration de GLP-1 actif circulant. GIP, augmentation des concentrations plasmatiques d'insuline et de peptide C, et concentration de glucose plasmatique sur un estomac vide, ainsi qu'une diminution de l'amplitude des fluctuations de la glycémie après un glucose ou une charge nutritionnelle.

La prise de sitagliptine à la dose quotidienne de 100 mg pendant 4-6 mois a significativement amélioré la fonction des cellules bêta du pancréas chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, comme en témoignent les changements correspondants de marqueurs tels que HOMA-β (estimation de homéostasie dans le modèle β) le rapport de la proinsuline / insuline, l'évaluation de la réponse des cellules bêta du pancréas selon le panel de tests répétés pour la tolérance alimentaire. Selon les études cliniques des phases II et III, l'efficacité du contrôle glycémique de la sitagliptine dans le régime de 50 mg x 2 fois par jour était comparable à l'efficacité du régime de 100 mg une fois par jour.

Dans une étude chez des volontaires sains, les effets de la sitagliptine en association avec la metformine, ou seulement la sitagliptine, ou seulement la metformine, ou un placebo sur changement des concentrations plasmatiques de GLP-1 actif et total et de glucose après la prise de nourriture. Les concentrations moyennes pondérées de GLP-1 actif après 4 h après la prise de nourriture a augmenté environ 2 fois après avoir pris seulement la sitagliptine ou seulement la metformine par rapport au placebo. La réception combinée de la sitagliptine et metformine a fourni la somme de l'effet avec une augmentation de 4 fois dans la concentration GLP-1 actif par rapport à la dynamique dans le groupe placebo. Admission seulement La sitagliptine était accompagnée d'une augmentation de la concentration de seulement GLP-1 actif en raison de l'inhibition de l'enzyme DPP-4, tandis que l'administration de metformine seule s'accompagnait d'une augmentation symétrique de la concentration de GLP-1 total et actif.

Les données obtenues reflètent les différents mécanismes sous-jacents à l'augmentation concentration de GLP-1 actif après la prise de ces deux médicaments. résultats Les études ont également démontré que sitagliptineet pas la metformine fournit une augmentation de la concentration de GLP-1 actif.

Dans des études chez des volontaires sains, l'administration de sitagliptine ne s'est pas accompagnée d'une diminution de la concentration en glucose et n'a pas provoqué d'hypoglycémie, ce qui confirme la nature glucose-dépendante de l'action insulinotrope et la suppression de la synthèse du glucagon.

Effet sur la pression artérielle

Dans une étude impliquant des patients souffrant d'hypertension, l'utilisation combinée de médicaments antihypertenseurs (un ou plusieurs de la liste: les inhibiteurs l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les inhibiteurs calciques lents, les bêta-bloquants, les diurétiques) avec la sitagliptine ont été généralement bien tolérés par les patients. Dans cette catégorie de patients sitagliptine démontré un léger effet hypotenseur: à une dose quotidienne de 100 mg sitagliptine réduction de 2 mmHg de la valeur moyenne quotidienne de la pression artérielle systolique (PA) par rapport au groupe placebo. Chez les patients avec BP normale, aucun effet hypotenseur n'a été observé.

Influence sur l'électrophysiologie du coeur

Dans une étude chez des volontaires sains sitagliptine a été pris une fois à une dose de 100 mg ou 800 mg (8 fois la dose recommandée), ou un placebo. Après avoir pris la dose thérapeutique recommandée de n'importe quel effet de médicament sur la durée de l'intervalle QT comme au moment de son plasma maximum concentration, et à d'autres points de vérification tout au long de l'étude n'ont pas été observés. Après avoir pris 800 mg, l'augmentation maximale de la variation moyenne ajustée au placebo de la durée de l'intervalle QT en comparaison avec la valeur initiale 3 heures après l'administration du médicament était de 8,0 msec. Une telle légère augmentation a été évaluée comme cliniquement insignifiante. Après avoir pris une dose de 800 mg, la concentration plasmatique maximale de sitagliptine était environ 11 fois plus élevée que la valeur correspondante après avoir pris une dose thérapeutique de 100 mg.

Pharmacocinétique

Les résultats de l'étude de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés combinés metformine + sitagliptine 500 mg + 50 mg et 1000 mg + 50 mg bioéquivalents à l'apport séparé de doses appropriées de sitagliptine et de metformine.

Compte tenu de la bioéquivalence avérée des comprimés avec la dose la plus faible et la plus élevée de metformine, les comprimés avec une dose intermédiaire de metformine (metformine + sitagliptine) 850 mg + 50 mg ont également reçu une bioéquivalence, à condition que la combinaison de doses fixes du médicament soit combinée dans le comprimé.

Succion

Sitagliptine

La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87%. L'administration simultanée de sitagliptine et d'aliments gras n'affecte pas la pharmacocinétique du médicament.

Metformine

La biodisponibilité absolue de la metformine lorsqu'elle est administrée à jeun à une dose de 500 mg est de 50-60%. Les résultats d'une seule dose de comprimés de metformine à des doses de 500 mg à 1500 mg et de 850 mg à 2 550 mg indiquent une violation de la proportionnalité proportionnelle à l'augmentation de la dose, plus probablement due à une absorption réduite qu'à une excrétion accélérée.La réception simultanée du médicament avec de la nourriture réduit la vitesse et la quantité de metformine absorbée, ce qui est confirmé par une diminution de la valeur de la concentration plasmatique maximale DE_m_Oh d'environ 40%, une diminution de la surface sous la courbe "concentration-temps" AUC d'environ 25%, et aussi d'un retard de 35 minutes pour atteindre la concentration plasmatique maximale T_m_Oh après une dose unique de metformine à une dose de 850 mg en même temps avec de la nourriture par rapport aux valeurs des paramètres correspondants après avoir pris une dose similaire drogue sur un estomac vide. Signification clinique de la diminution des valeurs de pharmacocinétique les paramètres ne sont pas définis.

Distribution

Sitagliptine

Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après une seule injection intraveineuse 100 mg de sitagliptine en bonne santé bénévoles est à propos 198 l. La fraction du plasma à liaison réversible de la sitagliptine est relativement faible (38%).

Metformine

Le volume de distribution de la metformine après une dose orale unique de 850 mg était en moyenne de 654 ± 358 litres. Metformine seulement dans une très petite mesure se lie aux protéines plasmatiques. Metformine partiellement et temporairement distribué dans les érythrocytes. Lors de l'utilisation de la metformine aux doses et schémas thérapeutiques recommandés, les concentrations plasmatiques de l'état d'équilibre (habituellement <1 μg / ml) sont atteintes après environ 24 à 48 heures. Selon les études contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales du médicament ne dépassaient pas 5 μg / ml, même après avoir pris les doses maximales du médicament.

Métabolisme

Sitagliptine

Environ 79% de la sitagliptine est excrétée inchangée par les reins, la transformation métabolique du médicament est minime.

Après l'introduction ¹⁴La sitagliptine marquée au carbone contient environ 16% de la radioactivité administrée excrétée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Des traces de 6 métabolites de la sitagliptine ont été détectées. Ne pas apporter de contribution au DP plasmaP-4 activité inhibitrice de la sitagliptine. Dans les études dans in vitro isoenzymes du système de cytochrome CYP3UNE4 et CYP2C8 sont identifiés comme les principales enzymes impliquées dans le métabolisme restreint de la sitagliptine.

Metformine

Après une seule injection intraveineuse de volontaires de metformine en bonne santé, pratiquement toute la dose administrée a été excrétée inchangée par les reins. Les transformations métaboliques du médicament dans le foie et son excrétion avec la bile ne se produisent pas.

Excrétion

Sitagliptine

Après avoir pris ¹⁴La sitagliptine marquée au C à l'intérieur par des volontaires sains, la quasi-totalité de la radioactivité introduite a été retirée du corps semaines, dont 13% à travers l'intestin et 87% - par les reins. La demi-vie moyenne de la sitagliptine pour l'administration orale de 100 mg est d'environ 12,4 heures, la clairance rénale est d'environ 350 ml / min.

L'élimination de la sitagliptine se fait principalement par excrétion rénale par le mécanisme de la sécrétion tubulaire active. Sitagliptine est un substrat du transporteur d'anions humains organiques du troisième type (hOAT-3), impliqué dans le processus d'élimination de la sitagliptine par les reins. Signification clinique de la participation hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'est pas établie. La participation possible de la P-glycoprotéine dans l'élimination rénale de la sitagliptine (en tant que substrat), mais l'inhibiteur de la P-glycoprotéine ciclosporine ne réduit pas la clairance rénale de la sitagliptine.

Metformine

La clairance rénale de la metformine dépasse de 3,5 fois la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion rénale active est la principale voie d'excrétion. Après la prise de metformine, environ 90% du médicament absorbé est excrété par les reins dans les premières 24 heures avec une demi-vie plasmatique d'environ 6,2 heures, dans le sang cette valeur est étendue à 17,6 heures indiquant la participation possible des globules rouges comme un compartiment de distribution potentiel.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients sélectionnés

Les patients atteints de diabète sucré de type 2

Sitagliptine

La pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 est similaire à la pharmacocinétique chez les personnes en bonne santé.

Metformine

Avec la fonction rénale préservée, les paramètres pharmacocinétiques après administration unique et répétée de metformine chez les patients atteints de diabète de type 2 et les individus en bonne santé sont les mêmes, aucun cumul du médicament n'est pris avec des doses thérapeutiques.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Le médicament Velmetia® ne doit pas être administré aux patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique "Contre-indications"),

Sitagliptine

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, une augmentation de AUC la sitagliptine, et chez les patients atteints de stade (sur hémodialyse) augmentation de la valeur AUC était 4 fois comparé avec les valeurs de contrôle chez les individus en bonne santé.

Metformine

Chez les patients ayant une fonction rénale réduite (pour la clairance de la créatinine), la demi-vie du médicament est prolongée et la clairance rénale diminue proportionnellement à une diminution de la clairance de la créatinine.

Patients avec insuffisance hépatique

Sitagliptine

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh), valeurs moyennes AUC et C_m_Oh la sitagliptine après une seule admission de 100 mg augmente respectivement d'environ 21% et 13% par rapport aux sujets sains. Une telle différence n'est pas cliniquement significative.

Il n'y a pas de données cliniques sur l'utilisation de la sitagliptine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (plus de 9 sur l'échelle de Child-Pugh). Cependant, en raison de la voie d'excrétion rénale prédominante, des modifications significatives de la pharmacocinétique de la sitagliptine l'insuffisance hépatique ne sont pas prédites.

Metformine

Des études sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine chez des patients atteints d'insuffisance hépatique n'ont pas été menées.

Sol

Sitagliptine

Selon l'analyse des données pharmacocinétiques des études cliniques des phases I et II, le sexe n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la sitagliptine.

Metformine

Les paramètres pharmacocinétiques de la metformine ne différaient pas significativement chez les individus en bonne santé et les patients atteints de diabète sucré de type 2 sur la base du sexe. Selon des études cliniques contrôlées, les effets hypoglycémiques de la metformine chez les hommes et les femmes étaient similaires.

Patients âgés

Sitagliptine

Selon l'analyse pharmacocinétique de population des données des essais cliniques de phase I et II, l'âge des patients n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la sitagliptine. La concentration de sitagliptine y les patients âgés (65-80 ans) étaient environ 19% plus élevés que chez les patients jeunes.

Metformine

Des données limitées provenant d'études pharmacocinétiques contrôlées de la metformine chez des personnes âgées en bonne santé nous permettent de conclure que la clairance plasmatique totale du médicament diminue chez ces personnes, que la demi-vie est prolongée et que la valeur de C_m_Oh augmente en comparaison avec les jeunes individus en bonne santé. Ces données signifient que les changements liés à l'âge dans la pharmacocinétique du médicament sont dus à une diminution de la fonction excrétoire des reins.

Le traitement par Velmetia® n'est pas indiqué chez les patients âgés de 80 ans et plus, sauf chez ceux chez lesquels la clairance de la créatinine indique que la fonction rénale n'a pas été réduite (voir rubrique «Instructions particulières., Metformine»).

Enfants

Les études de metformin + sitagliptin chez les enfants n'ont pas été menées.

Course

Sitagliptine

Selon l'analyse des données pharmacocinétiques des essais cliniques de phase I et II, la race n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la sitagliptine, y compris des représentants des races caucasoïdes et mongoloïdes, des représentants des pays latino-américains et d'autres groupes ethniques et raciaux .

Metformine

Des études sur l'impact potentiel de la race sur les paramètres pharmacocinétiques de la metformine n'ont pas été menées. Selon des études contrôlées sur la metformine chez des patients atteints de diabète sucré de type 2, l'effet hypoglycémique du médicament était comparable chez les représentants des races caucasoïdes, négroïdes et latino-américaines.

Indice de masse corporelle (IMC)

Sitagliptine

Selon les données de l'analyse complexe et de la population des paramètres pharmacocinétiques des études cliniques des phases I et II, l'IMC n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la sitagliptine.

Les indications:

Monothérapie

Velmetia® est indiqué comme traitement de départ chez les patients atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, si l'observance du régime alimentaire et du régime d'exercice ne permet pas un contrôle adéquat.

Velmetia® est indiqué en complément du régime alimentaire et de l'exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 qui n'ont pas obtenu un contrôle adéquat en monothérapie avec la metformine ou la sitagliptine ou après un traitement combiné infructueux avec deux médicaments.

Thérapie combinée

La préparation Velmetia® est indiquée chez les patients atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique en association avec les sulfonylurées (combinaison triple: metformine + sitagliptine + dérivé de sulfonylurées), lorsque le régime alimentaire et l'exercice combiné avec deux de ces trois médicaments: metformine, sitagliptine ou les sulfonylurées ne conduisent pas à un contrôle glycémique adéquat.

La préparation Velmetia® est indiquée chez les patients diabétiques de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique en association avec les thiazolidinediones (agonistes PPARyrécepteurs activés par le proliferator de peroxisome), quand régime et régime d'exercice combinés avec deux de ces trois drogues: metformine, sitagliptine ou thiazolidinedione ne conduisent pas à un contrôle glycémique adéquat.

La préparation Velmetia® est indiquée chez les patients atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie en association avec l'insuline, lorsque le régime alimentaire et l'exercice en association avec l'insuline ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat.

Contre-indications

- Hypersensibilité connue à la sitagliptine, à la metformine ou à l'un des composants de la préparation Velmety®.

- Diabète sucré de type 1.

- Maladie rénale ou diminution de la fonction rénale (créatininémie ≥ 1,5 mg / dl et ≥ 1,4 mg / dl chez les hommes et les femmes, respectivement, ou diminution de la clairance de la créatinine (<60 ml / min), notamment en raison d'un choc cardiovasculaire) , infarctus aigu du myocarde ou septicémie.

- Les états aigus qui surviennent avec un risque de développer un dysfonctionnement rénal:

- déshydratation (avec diarrhée, vomissements), fièvre, maladies infectieuses graves,

- états d'hypoxie (choc, septicémie, infections rénales, maladies bronchopulmonaires).

- Acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l'acidocétose diabétique (avec ou sans coma).

- Manifestations cliniquement exprimées de maladies aiguës et chroniques, pouvant conduire au développement d'une hypoxie tissulaire (y compris insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus aigu du myocarde).

- Chirurgie et traumatologie étendues, lorsqu'une insulinothérapie est indiquée (voir rubrique "Instructions spéciales").

- L'insuffisance hépatique, une violation du foie.

- Alcoolisme chronique, intoxication alcoolique aiguë.

- Grossesse, la période d'allaitement.

- L'acidose lactique (y compris dans l'anamnèse).

- Utiliser pendant au moins 48 heures avant et dans les 48 heures suivant la réalisation d'études de radio-isotopes ou de rayons X avec l'introduction de produit de contraste contenant de l'iode (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

- Respect d'un régime hypocalorique (moins de 1000 kcal / jour).

- Les enfants de moins de 18 ans

Soigneusement:

Application la personnes âgées

Velmetia®

Puisque la principale voie d'excrétion de la sitagliptine et de la metformine est les reins et que la fonction excrétoire rénale diminue avec l'âge, les précautions de prescription du médicament Velmety® augmentent proportionnellement à l'âge. Les patients âgés reçoivent une sélection minutieuse de la dose et une surveillance régulière de la fonction rénale (voir rubrique «Instructions spéciales, surveillance de la fonction rénale»).

Sitagliptine

Selon les études cliniques, l'efficacité et la tolérance de la sitagliptine chez les patients âgés (> 65 ans) étaient comparables à celles des patients jeunes (<65 ans).

Metformine

Le nombre de patients âgés parmi les participants aux études contrôlées sur la forme était insuffisant pour conclure formellement sur les différences liées à l'âge dans l'efficacité et l'innocuité du médicament, bien qu'aucune différence de ce type n'ait été observée à partir des données disponibles. Parce que le metformine est excrété principalement par les reins et, avec leur fonction altérée, la probabilité de réactions défavorables augmente, le médicament devrait être prescrit seulement aux patients avec la fonction rénale normale confirmée (voir des "Contre-indications").

Grossesse et allaitement:

Velmetia®

Des études correctement contrôlées de Velmetia® ou de ses composants chez les femmes enceintes n'ont pas été menées, par conséquent, il n'y a pas de données sur la sécurité de son utilisation chez les femmes enceintes. Le médicament Velmetia®, comme les autres médicaments hypoglycémiants oraux, n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'y avait pas d'étude expérimentale de la préparation combinée Velmetia ® pour évaluer son effet sur la fonction de reproduction. Seules les données disponibles sont disponibles à partir d'études sur la sitagliptine et la metformine.

Sitagliptine

La sitagliptine n'a pas démontré de tératogénicité lors de l'organogenèse lorsqu'elle a été administrée par voie orale à des rats à des doses quotidiennes allant jusqu'à 250 mg / kg ou à des doses allant jusqu'à 125 mg / kg (ce qui dépasse l'exposition plasmatique chez les humains 32 et 22 fois la dose thérapeutique quotidienne recommandée de 100 mg). Une légère augmentation de la fréquence de malformation des côtes chez les descendants (absence, hypoplasie, courbure) a été observée lors de l'administration orale du médicament à des doses quotidiennes de 1000 mg / kg (qui dépasse d'environ 100 dose journalière recommandée de 100 mg). On a noté une légère diminution du poids corporel chez les bébés des deux sexes pendant l'allaitement et une diminution du gain de poids après la fin de l'allaitement chez les mâles lorsqu'ils étaient administrés par voie orale à des femelles gravides à une dose quotidienne de 1000 mg / kg. Néanmoins, les données des études reproductives expérimentales ne sont pas toujours en corrélation directe avec l'effet du médicament sur la fonction reproductrice humaine.

Metformine

La metformine n'a pas démontré de tératogénicité lorsqu'elle a été administrée par voie orale à des rats à des doses quotidiennes allant jusqu'à 600 mg / kg. Cela dépasse l'exposition plasmatique du médicament chez l'homme 2 et 6 fois (chez le rat et le lapin, respectivement) après avoir reçu la dose thérapeutique maximale quotidienne recommandée de 2000 mg.Valeurs de la concentration plasmatique du médicament chez le fœtus indiquent partielle placentaire transfert. Des études expérimentales visant à déterminer la pénétration des composants de la préparation combinée Velmetia ® dans le lait maternel n'ont pas été réalisées. Selon des études sur des médicaments individuels sitagliptine, et metformine pénétrer le lait maternel des rats. Il n'y a pas de données sur la pénétration de la sitagliptine dans le lait maternel. Par conséquent, Velmetia® ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Dosage et administration:

informations générales

Le schéma posologique de Velmetia® doit être choisi individuellement, en fonction du traitement actuel, de l'efficacité et de la tolérabilité, mais sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de 100 mg de sitagliptine.

VELMETHYA® est habituellement administré deux fois par jour avec les repas, avec une augmentation graduelle de la dose pour minimiser les effets secondaires gastro-intestinaux possibles (gastro-intestinaux) associés à la metformine.

Recommandations de dosage

La dose initiale de Velmetia ® dépend du traitement hypoglycémique actuel. Le médicament Velmetia® est pris 2 fois par jour avec les repas.

Les doses suivantes sont suggérées:

850 mg de metformine + 50 mg de sitagliptine,

1000 mg de metformine + 50 mg de sitagliptine.

Démarrer la thérapie

Les patients atteints de diabète sucré de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant sur le plan de l'observance du régime alimentaire et de la posologie initiale recommandée sont de 500 mg de metformine + 50 mg de sitagliptine * 2 fois par jour. Par la suite, la dose peut être augmentée à 1000 mg de metformine + 50 mg de sitagliptine 2 fois par jour.

Pour les patients qui n'ont pas obtenu un contrôle adéquat de la monothérapie par la metformine

La dose initiale recommandée de Velmetia® pour les patients qui ne parviennent pas à un contrôle adéquat avec la metformine en monothérapie doit fournir la dose quotidienne thérapeutique recommandée de sitagliptine 100 mg, soit 50 mg de sitagliptine 2 fois par jour plus la dose actuelle de metformine.

Pour les patients qui n'ont pas obtenu un contrôle adéquat en monothérapie avec la sitagliptine

La dose initiale recommandée pour les patients qui ne parviennent pas à un contrôle adéquat avec la sitagliptine en monothérapie est de 500 mg de metformine + 50 mg de sitagliptine * 2 fois par jour.A l'avenir, la dose peut être augmentée à 1000 mg de metformine + 50 mg de sitagliptine 2 fois. un jour. Les patients prenant une dose corrigée de sitagliptin en raison d'une insuffisance rénale, le traitement par Velmetia® est contre-indiqué (voir rubrique "Contre-indications").

Pour les patients prenant une combinaison de médicaments sitagliptine et metformine

Lors de la substitution d'un traitement combiné par la sitagliptine et la metformine, la dose initiale de Velmetia ® peut être équivalente aux doses l'isolement de la sitagliptine et de la metformine.

Pour les patients prenant deux des trois hypoglycémiants répertoriés les préparatifs - sitagliptine, metformine ou sulfonylurées

La dose initiale de Velmetia® doit fournir la dose quotidienne thérapeutique recommandée de sitagliptine 100 mg, soit 50 mg de sitagliptine 2 fois par jour. La dose initiale de metformine est déterminée en fonction du niveau de contrôle glycémique et de la dose actuelle (si le patient prend ce médicament) de metformine.

Une augmentation de la dose de metformine doit être progressive afin de minimiser les effets secondaires associés du tractus gastro-intestinal. Les patients prenant le dérivé sulfonylurée seront rationnels pour réduire la dose actuelle afin de réduire le risque d'hypoglycémie induite par le sulfonyl (voir la section orientation").

Pour les patients prenant deux des trois médicaments hypoglycémiques - sitagliptine, metformine ou agonistes PPARy-peChaînes (thiazolidinediones)

La dose initiale de Velmetia® doit correspondre à une dose quotidienne de 100 mg de sitagliptine, soit 50 mg de sitagliptine 2 fois par jour et la dose de metformine précédemment prise. S'il est nécessaire d'augmenter la dose de metformine, il est recommandé titrage graduel du médicament pour éviter les effets secondaires gastro-intestinaux. effets.

Pour les patients, prendre deux des trois médicaments hypoglycémiques répertoriés - sitagliptine, metformine ou insuline

La dose initiale de Velmetia® doit correspondre à la dose quotidienne la sitagliptine 100 mg, c'est-à-dire 50 mg de sitagliptine 2 fois par jour et la dose précédemment prise de metformine. Quand La nécessité d'augmenter la dose de metformine est recommandée titrage graduel du médicament pour éviter les effets secondaires gastro-intestinaux. Les patients peuvent avoir besoin de réduire la dose d'insuline pour prévenir le risque d'hypoglycémie (voir rubrique "Instructions spéciales").

Des études spéciales visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité de la transition d'un traitement par d'autres hypoglycémiants à un traitement par Velmetia n'ont pas été réalisées. Tout changement dans le traitement du diabète de type 2 doit être effectué avec prudence et sous le contrôle de paramètres appropriés, en tenant compte des changements possibles dans le contrôle de la glycémie.

Utiliser chez les enfants

L'innocuité de Velmetia® chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.

* - lors du début du traitement, il convient de noter que la préparation Velmetia® à la dose de 500 mg de metformine + 50 mg de sitagliptine dans la Fédération de Russie n'est pas enregistrée.

Effets secondaires:

Dans les études, le traitement combiné avec la sitagliptine et la metformine était généralement bien toléré chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. L'incidence des effets secondaires associés au traitement associant la sitagliptine et la metformine était comparable à celle de la metformine en association avec un placebo.

Traitement combiné avec la sitagliptine et la metformine

Démarrer la thérapie

Dans une étude sur la combinaison initiale de sitagliptine et de metformine (sitagliptine 50 mg + metformine 500 mg ou 1000 mg x 2 fois par jour) dans le groupe de traitement d'association par rapport à la monothérapie par la metformine (500 mg ou 1000 mg x 2 fois par jour), la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ou un placebo, les effets indésirables suivants ont été observés, observés à une fréquence ≥ 1% dans le groupe traité par association et plus souvent que dans le groupe placebo: diarrhéesitagliptine + metformine - 3,5%, metformine - 3,3%, sitagliptine - 0,0%, placebo - 1,1%), nausées (1,6%, 2,5%, 0,0% et 0,6%), dyspepsie (1,3%, 1,1% 0,0% et 0,0%), flatulences (1,3%, 0,5%, 0,0% et 0,0%), des vomissements (1,1%, 0,3%, 0,0% et 0,0%), des maux de tête (1,3%, 1,1%, 0,6% et 0,0%) et une hypoglycémie (1,1%, 0,5%, 0,6% et 0,0%).

Ajout de la sitagliptine à la thérapie actuelle avec la metformine

Dans l'étude, avec l'ajout de 100 mg / jour de sitagliptine au traitement actuel par metformine, la seule réponse indésirable liée au médicament observée à un taux ≥ 1% dans le groupe traité par la sitagliptine et plus souvent que dans le groupe placebo était la nausée.sitagliptine + metformine - 1,1%, placebo + metformine - 0,4%).

Hypoglycémie et réactions indésirables du tube digestif

Dans les études sur les traitements combinés itagliptine et metformine, l'incidence de l'hypoglycémie (indépendamment de la cause et de l'effet) dans les groupes traités par l'association était comparable à celle des groupes traités par la metformine en association avec le placebo (1,3-1,6% et 2,1%, respectivement). La fréquence des effets indésirables contrôlés du tractus gastro-intestinal (indépendamment de la relation de cause à effet) dans les groupes de traitement combiné avec la sitagliptine et la metformine était comparable à la fréquence de la monothérapie par la metformine: diarrhée (sitagliptine + metformine - 7,5%, metformine - 7,7%), nausées (4,8%, 5,5%), vomissements (2,1%, 0,5%), douleurs abdominales (3,0%, 3,8%).

Dans toutes les études, des effets indésirables sous forme d'hypoglycémie ont été enregistrés sur la base de tous les rapports de symptômes d'hypoglycémie cliniquement exprimés; une mesure supplémentaire de la concentration de glucose dans le sang n'était pas requise.

Traitement combiné avec la sitagliptine, la metformine et un dérivé de sulfonylurée

Dans une étude de 100 mg / jour de sitagliptine, dans le contexte du traitement combiné actuel avec le glimépiride à la dose de • 4 mg / jour et la metformine à la dose de • 1500 mg / jour, les effets indésirables suivants liés au médicament événements observés avec une fréquence de, • 1% dans le groupe de traitement avec la sitagliptine et plus souvent que dans le groupe sous placebo: l'hypoglycémie (sitagliptine - 13,8%, placebo - 0,9%), la constipation (1,7% et 0,0%).

Traitement combiné avec la sitagliptine, la metformine et l'agoniste FPARy

Selon une étude de 100 mg / jour de sitagliptine, dans le contexte du traitement combiné actuel avec la rosiglitazone et la metformine à la semaine 18, les effets indésirables suivants liés au médicament ont été observés avec une fréquence de • 1% dans le groupe traité par la sitagliptine étaient plus fréquents que dans le groupe sous placebo:sitagliptine - 2,4%, placebo - 0,0%), diarrhée (1,8%, 1,1%), nausées (1,2%, 1,1%), hypoglycémie (1,2%, 0,0%), vomissements (1,2%, 0,0%). A la semaine 54 du traitement combiné, les effets indésirables suivants ont été observés, observés à une fréquence de, • 1% dans le groupe traité par sitagliptine et plus souvent que dans le groupe placebo: céphalées (sitagliptine - 2,4%, placebo - 0,0%), hypoglycémie (2,4%, 0,0%), infection des voies respiratoires supérieures (1,8%, 0,0%), nausées (1,2% 1,1%), toux (1,2%, 0,0%), peau fongique infections (1,2%, 0,0%), œdème périphérique (1,2%, 0,0%), vomissements 1,2%, 0,0%).

Traitement combiné avec la sitagliptine, la metformine et l'insuline

Dans une étude utilisant la sitagliptine à la dose de 100 mg / jour dans le contexte du traitement combiné actuel avec la metformine à une dose de • 1500 mg / jour et une dose constante d'insuline, la seule réaction indésirable associée au médicament et a été observée avec une fréquence de, • 1% dans le groupe de traitement avec la sitagliptine et plus souvent que dans le groupe placebo, il y avait une hypoglycémie (sitagliptine-10,9%, placebo-5,2%). Dans une autre étude dans laquelle les patients ont reçu sitagliptine en tant que thérapie supplémentaire pour l'insulinothérapie (e ou sans metformine), la seule réponse indésirable observée à un taux de • 1% dans le groupe sitagliptine et metformine, et plus souvent que dans le groupe placebo et metformine, était le vomissement (sitagliptine et metformine - 1,1%, placebo et metformine - 0,4%).

Pancréatite

Dans une analyse généralisée de l'utilisation de la sitagliptine (100 mg / jour) ou du médicament témoin approprié (actif ou placebo), l'incidence de pancréatite aiguë non confirmée était de 0,1 cas pour 100 patients-années de traitement dans chaque groupe. Voir également une étude d'évaluation de la sécurité cardiovasculaire de la sitagliptine (TECOS) ci-dessous (voir rubrique "Instructions spéciales Pancréatite"). Déviations cliniquement significatives des signes vitaux ou de l'ECG (y compris la durée de l'intervalle QTc) sur le fond de la thérapie combinée avec la sitagliptine et la metformine n'ont pas été observées.

Réactions indésirables dues à l'utilisation de la sitagliptine

Les patients n'ont présenté aucune réaction indésirable due à l'utilisation de la sitagliptine, dont la fréquence était de • 1%.

Réactions indésirables causées par l'utilisation de la metformine

Les réactions indésirables observées dans le groupe metformine de> 5% des patients et plus souvent que dans le groupe placebo, sont la diarrhée, la nausée / vomissement, la flatulence, l'asthénie, la dyspepsie, l'inconfort abdominal et le mal de tête.

Une étude évaluant la sécurité cardiovasculaire de la sitagliptine (TECOS)

Dans une étude évaluant la sécurité cardiovasculaire de la sitagliptine (TECOS) inclus 7332 patients qui ont pris le médicament sitagliptineet 7339 patients prenant un placebo dans la population générale des patients ayant reçu un traitement. La drogue d'essai (sitagliptine ou placebo) a été ajouté à la thérapie standard selon les normes nationales existantes pour la sélection de niveau cible HbUNE₁_C et le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires. L'étude comprenait un total de 2004 patients âgés de 75 ans et plus. L'incidence globale des événements indésirables graves chez les patients prenant le médicament sitagliptine. était la même que chez les patients prenant un placebo. L'évaluation des complications déjà identifiées associées au diabète sucré a révélé une incidence comparable d'événements indésirables entre les groupes, y compris les infections (18,4% chez les patients prenant le médicament sitagliptine, et 17,7% chez les patients prenant un placebo) et un dysfonctionnement rénal (1,4% chez les patients prenant le médicament sitagliptineet 1,5% chez les patients sous placebo). Le profil des événements indésirables chez les patients âgés de 75 ans et plus était généralement similaire à celui de la population générale.

Dans la population des patients qui ont reçu un traitement prescrit ("intention-à-traiter"), Parmi ceux qui ont initialement reçu une insulinothérapie et / ou des sulfonylurées, l'incidence des épisodes d'hypoglycémie sévère était de 2,7% chez les patients prenant le médicament. sitagliptineet 2,5% chez les patients sous placebo. Parmi les patients n'ayant pas reçu initialement d'insuline et / ou de sulfonylurée, l'incidence des épisodes d'hypoglycémie sévère était de 1,0% chez les patients prenant le médicament. sitagliptine. et 0,7% chez les patients prenant un placebo. L'incidence des cas confirmés de pancréatite était de 0,3% chez les patients prenant le médicament. sitagliptine, et 0,2% chez les patients prenant un placebo. L'incidence des cas confirmés de néoplasmes malins était de 3,7% chez les patients prenant le médicament sitagliptine, et 4,0% chez les patients prenant un placebo.

Observations post-marché

Au cours du suivi post-enregistrement de l'application de la combinaison metformine + sitagliptine ou la sitagliptine, incluse dans sa composition, en monothérapie et / ou en association avec d'autres agents hypoglycémiants, des phénomènes indésirables supplémentaires ont été identifiés. Puisque ces données ont été obtenues volontairement à partir d'une population de taille indéterminée, il est impossible de déterminer la fréquence et la relation de cause à effet de ces événements indésirables avec la thérapie. Ceux-ci comprennent: les réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie; angioedème; démangeaison de la peau; urticaire; vascularite cutanée; les maladies cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson; une pancréatite aiguë, y compris des formes hémorragiques et nécrotiques avec une issue létale et sans issue fatale; altération de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë (parfois une dialyse est nécessaire); infection des voies respiratoires supérieures; la nasopharyngite; constipation; vomissement; mal de tête; arthralgie; la myalgie; douleur dans le membre; mal au dos; des démangeaisons; pemphigoïde.

Changements dans les indicateurs de laboratoire

Sitagliptine

La fréquence des déviations en laboratoire dans les groupes de traitement de la sitagliptine et de la metformine était comparable à celle observée dans les groupes de traitement par placebo et metformine. La plupart des études cliniques, mais pas toutes, ont signalé une légère augmentation du nombre de globules blancs (environ 200 / μL par rapport au placebo, avec une teneur moyenne de 6600 / μL au début du traitement) en raison d'une augmentation du nombre de neutrophiles. Ce changement n'est pas considéré cliniquement significatif.

Metformine

Dans les études de la metformine, une diminution de la concentration normale de cyanocobalamine (vitamine B₁₂) à des taux sériques inférieurs à la normale chez environ 7% des patients sans manifestations cliniques. Une telle diminution, causée par une altération sélective de l'absorption de la vitamine B₁₂ (à savoir, une violation de la formation du complexe avec un facteur interne du château, nécessaire pour l'absorption de la vitamine B₁₂), conduit très rarement au développement de l'anémie et est facilement corrigé par l'abolition de la metformine ou l'apport supplémentaire de vitamine B₁₂ (Voir rubrique "Instructions spéciales., Metformine").

Surdosage:

Sitagliptine

Au cours des essais cliniques chez des volontaires sains, une dose unique La sitagliptine à une dose allant jusqu'à 800 mg était généralement bien tolérée. Changements minimes intervalle QT, pas considéré comme cliniquement significatif, ont été notés dans l'une des études de la sitagliptine à une dose quotidienne de 800 mg (voir la section «Pharmacodynamique: Effets sur l'électrophysiologie du cœur»). Une dose de plus de 800 mg par jour chez l'homme n'a pas été étudiée.

Dans les études cliniques sur l'administration répétée du médicament (phase I), aucun effet indésirable n'a été associé au traitement de la sitagliptine par une dose quotidienne de 400 mg pendant 28 jours.

En cas de surdosage, il est nécessaire de commencer les mesures de soutien standard: retrait du médicament non suceur du tube digestif, suivi des signes vitaux, y compris l'ECG, et mise en place d'un traitement symptomatique si nécessaire.

Sitagliptine faiblement dialyziruetsya: selon les études cliniques pendant la séance de dialyse de 3 à 4 heures, seulement 13,5% de la dose a été retirée. En cas de nécessité clinique, une hémodialyse prolongée est prescrite. Il n'y a pas de données sur l'efficacité de la dialyse péritonéale de la sitagliptine.

Metformine

Il y a eu des cas de surdosage de metformine, y compris l'administration en quantités supérieures à 50 g (50 000 mg). Une hypoglycémie a été observée dans environ 10% de tous les cas de surdosage, mais une relation claire avec un surdosage de metformine n'a pas été établie. Le développement de l'acidose lactique était accompagné d'environ 32% de tous les cas de surdosage de metformine (voir rubrique "Instructions spéciales., Metformine"). Hémodialyse d'urgence possible (metformine dialysée à un débit allant jusqu'à 170 ml / min dans des conditions de bonne hémodynamique) pour l'élimination accélérée de la metformine en excès si elle est suspectée de surdosage.

Interaction:

Sitagliptine et metformine

L'administration simultanée de doses multiples de sitagliptine (50 mg deux fois par jour) et de metformine (1000 mg deux fois par jour) ne s'est pas accompagnée de modifications significatives des paramètres pharmacocinétiques de la sitagliptine ou de la metformine chez les patients diabétiques de type 2.

Des études sur l'effet médicamenteux sur les paramètres pharmacocinétiques de la préparation de Velmetia® n'ont pas été réalisées, mais un nombre suffisant d'études similaires ont été réalisées pour chacun des composants de la préparation, la sitagliptine et la metformine.

Sitagliptine

Dans des études sur les interactions avec d'autres médicaments sitagliptine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: metformine, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatine, warfarine, contraceptifs oraux. Sur la base de ces données, sitagliptine n'inhibe pas les isoenzymes CYP systèmes de cytochrome CYP3UNE4, 2C8 ou 2C9. Les données dans in vitro preuve que sitagliptine ne supprime pas non plus les isoenzymes CYP2ré6, 1A2, 2C19 et 2B6 et n'induit pas CYP3UNE4.

Selon l'analyse pharmacocinétique de population de patients atteints de diabète sucré de type 2, le traitement concomitant n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine. L'étude a évalué un certain nombre de médicaments les plus couramment utilisés par les patients atteints de diabète de type 2, y compris les médicaments hypocholestérolémiques (statines, fibrates, ézétimibe), les agents antiplaquettaires (clopidogrel), antihypertenseurs (inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine) II, bêta-adrénobloquants, bloqueurs des canaux calciques "lents", hydrochlorothiazide), des analgésiques et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (naproxène, diclofénac, célécoxib), antidépresseurs (bupropion, fluoxétine, sertraline), antihistaminiques (cetirizine), Les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole) et des médicaments pour le traitement de la dysfonction érectile (sildénafil).

Une augmentation a été notée AUC (11%), ainsi que la moyenne C_m_Oh (18%) digoxine en association avec la sitagliptine. Cette augmentation n'est pas considérée cliniquement significative, mais avec l'administration simultanée de digoxine, il est recommandé que le patient soit surveillé. Une augmentation a été notée AUC et C_m_Oh la sitagliptine de 29% et 68%, respectivement, avec une prise orale unique simultanée de sitagliptine à la dose de 100 mg et de cyclosporine (un puissant inhibiteur de la P-glycoprotéine) à la dose de 600 mg. Ces modifications des paramètres pharmacocinétiques de la sitagliptine ne sont pas cliniquement significatives.

Metformine

Glyburide: dans l'étude de l'interaction inter-médicamenteuse de doses uniques La metformine et le glyburide chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 n'ont pas observé de modification des paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la metformine.

Changements de valeurs AUC et C_m_Oh le glyburide était très variable. Une information insuffisante (une seule réception) et une discordance de la concentration plasmatique de glyburide avec des effets pharmacodynamiques observés remettent en question la signification clinique de cette interaction.

Furosémide: Dans l'étude de l'interaction inter-médicamenteuse de doses uniques de metformine et de furosémide chez des volontaires sains, une modification des paramètres pharmacocinétiques des deux médicaments a été observée. Furosémide augmenté la concentration de C_m_Oh metformine dans le plasma et le sang total de 22%, la valeur de AUC metformine dans le sang total de 15%, sans modifier la clairance rénale du médicament. Valeurs C_max et AUC le furosémide, à son tour, a diminué de 31% et 12%, respectivement, et la demi-vie a diminué de 32% sans modifications significatives de la clairance rénale du furosémide. Les informations sur l'interaction médicamenteuse entre les deux médicaments associés à une utilisation combinée à long terme ne sont pas disponibles.

Nifédipine: Lors de l'étude de l'interaction médicamenteuse de la nifédipine et de la metformine après un seul apport de médicaments par des volontaires sains, une augmentation_m_Oh et AUC metformine de 20% et 9%, respectivement, ainsi qu'une augmentation du nombre de metformine rénale. T_m_Oh et la demi-vie de la metformine n'a pas changé. La base est une augmentation de l'absorption de la metformine en présence de nifédipine. L'effet de la metformine sur la pharmacocinétique de la nifédipine est minime.

Préparations cationiques préparations cationiques (à savoir, amiloride, digoxine, morphine, procaïnamide, quinidine, la quinine, ranitidine, le triamtérène, le triméthoprime ou vancomycine), sécrétée par la sécrétion tubulaire, peut théoriquement interagir avec la metformine, en compétition pour le système de transport tubulaire rénal partagé. Une compétition similaire a été observée avec l'administration simultanée de metformine et de cimétidine par des volontaires sains dans des études à dose unique et à doses multiples, avec une augmentation de 60% de la concentration de C_m_Ohmetformine dans le plasma et le sang total et une augmentation de 40% de la valeur AUC metformine dans le plasma et le sang total.Dans l'étude des doses uniques, la demi-vie de la metformine n'a pas changé. Metformine n'a pas modifié la pharmacocinétique de la cimétidine. Et bien que ces interactions inter-médicaments soient principalement d'importance théorique (à l'exception de la cimétidine), un suivi attentif du patient et un ajustement posologique de Velmetin® et / ou des médicaments cationiques ci-dessus excrétés par les tubules proximaux en cas d'administration simultanée est recommandé.

Autres: certains médicaments ont un potentiel hyperglycémique et peuvent interférer avec le contrôle établi sur la glycémie. Ceux-ci comprennent les diurétiques thiazidiques et autres, les glucocorticostéroïdes, les phénothiazines, les médicaments thyroïdiens, les œstrogènes, les contraceptifs oraux, phénytoïne, un acide nicotinique, sympathomimétiques, bloqueurs des canaux calciques "lents" et isoniazide. Lors de la prescription de ces médicaments, il est recommandé au patient recevant la préparation Velmetia® de surveiller de près les paramètres du contrôle glycémique.

Avec l'administration simultanée de volontaires sains metformin et propranolol ou metformin et ibuprofen, aucun changement dans les paramètres pharmacokinetic de ces médicaments n'a été observé.

Par conséquent, les interactions médicamenteuses de la metformine avec des médicaments qui se lient activement aux protéines plasmatiques (salicylates, sulfamides, chloramphénicol et probénécide) sont peu probables, contrairement aux dérivés de sulfonylurée, qui se lient également activement au plasma. les protéines.

Instructions spéciales:

Velmetia®

Pancréatite

Des cas de pancréatite aiguë, y compris hémorragique ou nécrotique, à évolution létale et non létale, ont été signalés chez des patients sitagliptine (voir la section "Effet secondaire"). Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë: douleur abdominale persistante et sévère. Les manifestations cliniques de la pancréatite ont disparu après l'arrêt de la sitagliptine. En cas de suspicion de pancréatite, il est nécessaire d'arrêter de prendre Velmetia® et d'autres médicaments potentiellement dangereux.

Surveillance de la fonction rénale

La principale voie d'excrétion de la metformine et de la sitagliptine est l'excrétion rénale.Le risque d'accumulation de metformine et le développement d'acidose lactique augmentent proportionnellement au degré d'altération de la fonction rénale. Par conséquent, la préparation Velmetia® ne doit pas être administrée aux patients présentant une concentration sérique de créatinine supérieure à la limite d'âge supérieure. Chez les patients âgés, en raison de la baisse de la fonction rénale liée à l'âge, il faut s'efforcer d'obtenir un contrôle glycémique adéquat au minimum dose de Velmetia ®. Chez les patients âgés, en particulier ceux âgés de plus de 80 ans, effectuer un suivi régulier de la fonction rénale.

Avant de commencer le traitement par metformine + sitagliptine, et au moins une fois par an après le début du traitement avec l'aide de tests appropriés confirmer la fonction rénale normale. Avec une probabilité accrue de développer un dysfonctionnement rénal, la surveillance de la fonction rénale est plus fréquente et, lorsqu'elle est détectée, Velmetia® est annulée.

Développement de l'hypoglycémie avec utilisation simultanée avec des dérivés sulfonylurées ou insuline

Comme avec d'autres agents hypoglycémiants, une hypoglycémie a été observée avec l'utilisation simultanée de la sitagliptine et de la metformine en association avec des dérivés de l'insuline ou de la sulfonylurée (voir la section «Effet secondaire»). Pour réduire le risque de développer une hypoglycémie induite par le sulfonyl ou induite par l'insuline, la dose d'une sulfonylurée ou d'un dérivé de l'insuline doit être réduite (voir Fig. Voir la section «Dosage et administration»).

Sitagliptine

Développement de l'hypoglycémie avec utilisation simultanée avec des dérivés sulfonylurées ou insuline

Dans les études cliniques de la sitagliptine en monothérapie et en association avec des médicaments qui ne conduisent pas au développement de l'hypoglycémie (c'est-à-dire la metformine ou les agonistes PPARy- thiazolidinediones), l'incidence de l'hypoglycémie dans le groupe de patients sitagliptine, était proche de la fréquence dans le groupe de patients prenant le placebo. Comme avec d'autres agents hypoglycémiants, une hypoglycémie a été observée avec l'utilisation simultanée de la sitagliptine en association avec des dérivés de l'insuline ou de la sulfonylurée (voir la section «Effet secondaire»). Pour réduire le risque de développer une hypoglycémie induite par le sulfonyle ou induite par l'insuline, la dose de la sulfonylurée ou du dérivé de l'insuline doit être réduite (voir la section «Dosage et administration»).

Réactions d'hypersensibilité

Au cours du suivi post-enregistrement de l'application de la combinaison metformine + sitagliptine ou la sitagliptine incluse dans sa composition, en monothérapie et / ou en association avec d'autres agents hypoglycémiants, des réactions d'hypersensibilité ont été identifiées. Ces réactions incluaient l'anaphylaxie, l'œdème de Quincke, les maladies cutanées exfoliatives, y compris le syndrome de Stevens-Johnson. Puisque ces données ont été obtenues volontairement de la population d'une taille indéfinie, la fréquence et la relation de cause à effet avec la thérapie; ces réactions indésirables ne peuvent être déterminées. Ces réactions sont survenues au cours des 3 premiers mois après l'instauration du traitement par la sitagliptine, certaines ont été observées après la première dose du médicament. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, il est nécessaire d'arrêter Velmetia®, d'évaluer les autres causes possibles de développement indésirable et de prescrire un autre traitement hypolipidémiant (voir les rubriques «Contre-indications» et «Effets secondaires: Surveillance post-acquisition»).

Metformine

Acidose lactique

L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui se développe à la suite de l'accumulation de metformine pendant le traitement par metformine + sitagliptine. La mortalité dans l'acidose lactique atteint environ 50%. Le développement de l'acidose lactique peut également se produire dans le contexte de certaines maladies somatiques, en particulier, le diabète sucré ou tout autre état pathologique, accompagné d'une hypoperfusion prononcée et une hypoxémie des tissus et des organes. L'acidose lactique est caractérisée par une concentration élevée de lactate dans le plasma sanguin (> 5 mmol / l), un pH sanguin plus bas, des perturbations électrolytiques avec augmentation de l'intervalle anionique, une augmentation du rapport lactate / pyruvate. Si la cause du développement de l'acidose est metformine, la valeur de sa concentration dans le plasma est habituellement> 5 μg / ml.

Selon les données disponibles, l'acidose lactique dans le traitement par la metformine s'est développée très rarement (dans environ 0,03 cas pour 1000 patients-années, avec un taux de mortalité d'environ 0,015 cas pour 1000 patients-années). Pour 20 000 années-patients de traitement par la metformine, aucun cas d'acidose lactique n'a été rapporté dans les essais cliniques. Des cas connus sont survenus chez des patients atteints de diabète sucré avec insuffisance rénale sévère, notamment une pathologie rénale sévère et une hypopersie rénale, souvent associée à de multiples maladies somatiques / chirurgicales concomitantes et à une polypharmacie. Le risque d'acidose lactique chez les patients insuffisants cardiaques chroniques la correction médicamenteuse est significativement augmentée, en particulier dans l'angine instable / insuffisance cardiaque chronique au stade aigu, accompagnée d'hypoperfusion sévère et d'hypoxémie. Le risque de développer une acidose lactique augmente en proportion du degré d'altération de la fonction rénale et de l'âge du patient, donc une surveillance adéquate de la fonction rénale, ainsi que l'utilisation la dose efficace la plus faible de metformine aide à réduire de manière significative le risque de développer une acidose lactique. Une surveillance étroite de la fonction rénale est particulièrement nécessaire dans le traitement des patients âgés, et les patients âgés de plus de 80 ans atteints de metformine ne sont initiés qu'après confirmation d'une fonction rénale adéquate basée sur les estimations de clairance de la créatinine. .En outre, dans toutes les conditions accompagnées par le développement de l'hypoxémie, la déshydratation ou la septicémie, metformine doit être immédiatement annulé. Étant donné que si la fonction hépatique est altérée, l'élimination du lactate est significativement réduite, ne devrait pas être nommé metformine patients présentant des signes cliniques ou de laboratoire d'une maladie du foie. Au cours du traitement par la metformine, la consommation d'alcool doit être limitée, car l'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme du lactate. De plus, le traitement par la metformine est temporairement arrêté pour la durée des études radio-opaques intravasculaires et des interventions chirurgicales.

L'apparition de l'acidose lactique est souvent difficile à détecter et s'accompagne seulement de symptômes non spécifiques, tels que malaise, myalgie, syndrome de détresse respiratoire, somnolence accrue et symptômes dyspeptiques non spécifiques. Avec l'aggravation de l'évolution de l'acidose lactique, l'hypothermie, l'hypotension artérielle et la bradyarythmie résistante peuvent rejoindre les symptômes ci-dessus. Le médecin et le patient doivent être conscients de l'importance possible de tels symptômes, et le patient doit immédiatement informer le médecin de leur apparence. Le traitement par la metformine est annulé jusqu'à ce que la situation devienne claire. Déterminer les concentrations plasmatiques d'électrolytes, les cétones, la glycémie, ainsi que (selon les indications) le pH du sang, la concentration de lactate.Parfois, des informations sur la concentration plasmatique de la metformine peuvent également être utiles. Après avoir ajusté le patient à la dose optimale de metformine, les symptômes du tube digestif, caractéristiques aux premiers stades du traitement, devraient disparaître. Si de tels symptômes apparaissent, ils sont le signe le plus probable d'une acidose lactique ou d'une autre maladie grave.

Si la concentration de lactate dans le plasma du sang veineux dépasse la limite supérieure de la norme, n'excédant pas 5 mmol / l, dans le contexte de la metformine, elle n'est pas pathologique pour l'acidose lactique et peut être causée par des conditions mal contrôlées. diabète sucré ou obésité, ou effort physique excessif, ou erreur de mesure technique.

Tout patient atteint de diabète sucré et d'acidose métabolique en l'absence la confirmation de l'acidocétose (cétonurie et cétonémie), il existe un risque de développer une acidose lactique.

La lactoacidose est une condition nécessitant des soins d'urgence dans un établissement médical. Le traitement par la metformine est annulé et des mesures immédiatement nécessaires de la thérapie d'entretien sont effectuées. Parce que le metformine dialyse à un débit allant jusqu'à 170 ml / min dans des conditions de bonne hémodynamie, l'hémodialyse immédiate est recommandée pour une correction rapide de l'acidose et l'excrétion de la metformine accumulée. Ces mesures entraînent souvent la disparition rapide de tous les symptômes de l'acidose lactique et rétablissent l'état du patient (voir «Contre-indications»).

Hypoglycémie

En conditions normales, la monothérapie à la metformine ne développe pas d'hypoglycémie, mais son développement est possible contre le jeûne, après un effort physique important sans compensation ultérieure des calories consommées, en prenant d'autres médicaments hypoglycémiants (sulfonylurée et dérivés de l'insuline) ou alcool. Dans une plus grande mesure, les patients âgés, affaiblis ou débilités, les alcooliques, les patients souffrant d'insuffisance surrénale ou hypophysaire sont exposés à l'hypoglycémie. L'hypoglycémie est difficile à reconnaître chez les patients âgés et les patients bêta-bloquants.

Traitement concomitant

La pharmacothérapie concomitante peut altérer la fonction rénale ou la distribution de la metformine. L'administration simultanée de médicaments ayant un effet négatif sur la fonction rénale, l'hémodynamique ou la distribution de la metformine (comme les médicaments cationiques excrétés par la sécrétion tubulaire) doit être administrée prudence (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments., Metformine").

Études radiologiques avec injection intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode (par exemple,, urogramme intraveineux, cholangiographie intraveineuse, angiographie, tomodensitométrie avec injection intraveineuse d'agents de contraste)

L'injection intravasculaire d'agents de contraste contenant de l'iode a été associée au développement de l'acidose lactique chez les patients prenant metformineet peut causer des aigus altération de la fonction rénale (voir rubrique "Contre-indications"). Donc, qui sont programmés pour une telle étude, devrait arrêter temporairement de prendre préparation Velmetia® 48 heures avant et dans les 48 heures après le test. Renouvellement le traitement n'est autorisé qu'après confirmation en laboratoire de la fonction normale un rein.

Etats hypoxiques

L'effondrement vasculaire (choc) de toute étiologie, insuffisance cardiaque aiguë, infarctus aigu du myocarde et d'autres conditions, accompagné par le développement de l'hypoxémie, peut provoquer le développement de l'acidose lactique et une azotémie préférentielle. Si les conditions énumérées se développent chez le patient sur le fond du traitement avec metformin + sitagliptin, le médicament devrait être arrêté immédiatement.

Interventions chirurgicales

L'utilisation de Velmetia® doit être interrompue pendant toute intervention chirurgicale (à l'exception des petites manipulations n'exigeant pas de restriction de la consommation et de la faim) et jusqu'à la reprise du régime normal, à condition qu'une confirmation de la fonction rénale normale soit établie.

Consommation d'alcool

L'alcool potentialise l'effet de la metformine sur le métabolisme de l'acide lactique. Le patient doit être averti des dangers de l'abus d'alcool (prise unique d'un grand nombre ou prise constante de petites doses) pendant la durée du traitement par metformine + sitagliptine.

Fonction hépatique altérée

Comme il existe des cas de développement de l'acidose lactique chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il n'est pas recommandé de prescrire le médicament Velmetia® aux patients présentant des signes cliniques ou biologiques d'une maladie hépatique.

Concentration de cyanocobalamine (vitamine B₁₂) dans le plasma sanguin

Dans les études sur la metformine, 7% des patients ont observé une diminution de la concentration initialement normale de cyanocobalamine (vitamine B₁₂) dans le plasma sanguin sans développement de symptômes cliniques de carence. Une telle diminution, peut-être, est due à une altération sélective de l'absorption de la vitamine B₁₂ (à savoir, une violation de la formation du complexe avec un facteur interne du château, nécessaire pour l'absorption de la vitamine B₁₂), conduit très rarement au développement de l'anémie et est facilement corrigé par l'abolition de la metformine ou l'apport supplémentaire de vitamine B₁₂. Dans le traitement de la metformine + sitagliptine Il est recommandé que hématologique les paramètres sanguins, et les écarts qui se produisent devraient être étudiés et corrigés.

Les patients prédisposés à développer une carence en vitamine B₁₂ (en raison de la réduction de l'apport ou de l'absorption de vitamine B₁₂ ou calcium), il est recommandé de déterminer la concentration plasmatique de vitamine B₁₂ avec des intervalles de 2-3 ans.

Modification de l'état clinique des patients atteints de diabète sucré de type 2 adéquatement contrôlé

S'il y a des anomalies de laboratoire ou des symptômes cliniques de la maladie (en particulier un état qui ne peut être clairement identifié) chez un patient avec un diabète sucré de type 2 précédemment contrôlé, la metformine + sitagliptine doit tout d'abord être traitée immédiatement par acidocétose ou lactique acidose. L'évaluation de l'état du patient devrait inclure des tests sanguins pour les électrolytes et les cétones, la concentration de glucose dans le sang et (mais les indications) le pH sanguin, les concentrations plasmatiques de lactate, de pyruvate et de metformine. Avec le développement de l'acidose de toute étiologie, vous devez immédiatement cesser de prendre Velmetin® et prendre les mesures appropriées pour corriger l'acidose.

Perte de contrôle glycémique

Dans les situations de stress physiologique (hyperthermie, traumatisme, infection ou chirurgie) chez un patient ayant un contrôle glycémique antérieurement stable, une perte temporaire de contrôle glycémique est possible. Dans de telles périodes, le remplacement temporaire de Velmetia® par une insulinothérapie est autorisé et, après résolution de la situation aiguë, le patient peut reprendre le traitement antérieur.

Une étude pour évaluer l'innocuité cardiovasculaire de la sitagliptine (TECOS)

Dans une étude évaluant l'innocuité cardiovasculaire de la sitagliptine (TECOS) les patients ont pris le médicament sitagliptine ou placebo, qui ont été ajoutés à la thérapie standard selon les normes nationales existantes pour la détermination des niveaux cibles HbA_1C et le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaires. A la fin de la période de suivi moyenne de 3 ans, chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 sitagliptine en plus du traitement standard n'a pas augmenté le risque d'événements indésirables cardiovasculaires graves ou le risque d'hospitalisation due à une insuffisance cardiaque, par rapport à un traitement standard sans prise supplémentaire de médicaments sitagliptine.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Aucune étude n'a été menée pour étudier l'effet de Velmetia® sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes. Cependant, les cas d'étourdissements et de somnolence notés lors de la prise de sitagliptine doivent être pris en compte.

De plus, les patients doivent être conscients du risque d'hypoglycémie lors de l'utilisation concomitante de Velmetia® avec des sulfonylurées ou de l'insuline.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés 850 mg + 50 mg, 1000 mg + 50 mg.

Emballage:

Pour 14 comprimés dans une plaquette de film PVC / PE / PVDC et feuille d'aluminium. Pour 4 ampoules sont placés dans une boîte en carton avec des instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004547

Date d'enregistrement:20.11.2017

Date d'expiration:20.11.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:Berlin-Chemie, AGBerlin-Chemie, AG Allemagne

Fabricant: & nbsp

BERLIN-PHARMA, CJSC Russie

Représentation: & nbspMSD Pharmaceuticals Ltd.MSD Pharmaceuticals Ltd.

Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.12.2017

Instructions illustrées

Instructions

Velmetia® (Velmetia®)