Brivaracetam hat eine hohe und selektive Affinität für die synaptischen Vesikel 2A des Proteins (SV2EIN) im Gehirn - ein Transmembran-Glykoprotein in Neuronen und endokrinen Zellen auf der präsynaptischen Ebene enthalten. Obwohl die genaue Rolle dieses Proteins derzeit unbekannt ist, wurde gezeigt, dass es die Exozytose von Neurotransmittern moduliert.
Bindung an das Glycoprotein von synaptischen Vesikeln 2A (SV2EIN) scheint der Hauptmechanismus der antikonvulsiven Wirkung von Brivaracetam zu sein.
Wirksamkeit und Sicherheit der klinischen Anwendung
Die Wirksamkeit von Brivaracetam als Zusatztherapie bei partiellen konvulsiven Anfällen (SSP) wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien mit dem Medikament bei einer festen Dosis bei Patienten im Alter von 16 Jahren und älter festgestellt.
Das Studienmedikament erhielt 1558 Patienten, von denen 1099 Patienten erhielten Brivaracetam in einer Dosis von 5 bis 200 mg / Tag. In allen Studien gab es eine anfängliche 8-wöchige Periode, gefolgt von einer 12-wöchigen Behandlungsdauer ohne Erhöhung der Dosis. Die Studie schloss Patienten mit unkontrollierter PSP vor dem Hintergrund der Einnahme von 1 oder 2 begleitenden Antiepileptika (PEP) ein. Während der Behandlungsphase wurden Patienten eingeschlossen, die während der Anfangsphase mindestens 8 CAPs hatten.
Die primären Endpunkte in den 3-Phasen-Studien waren die prozentuale Verringerung der Häufigkeit von PSP im Vergleich zu Placebo und der Anteil der Patienten, die eine Verringerung der Häufigkeit der CAP um mindestens 50% gegenüber dem Ausgangsniveau erreichten. In die Studie eingeschlossen, nahmen die Patienten am häufigsten solche PEPs wie Carbamazepin (40,6%), Lamotrigin (25,2%), Valproat (20,5%), Oxcarbazepin (16,0%), Topiramat (13,5%), Phenytoin (10,2%) und Levetiracetam (9,8%). Wenn in allen drei Studien eingeschlossen, betrug die Medianfrequenz der Krampfanfälle in 28 Tagen 9. Die durchschnittliche Dauer der Epilepsie betrug etwa 23 Jahre.
Die Wirksamkeit von Brivaracetam als zusätzliche Therapie für PSP bei Patienten im Alter von 16 Jahren und älter bei Dosen von 50 mg / Tag bis 200 mg / Tag wurde nachgewiesen.
In klinischen Studien war die Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen im Vergleich zur Placebo-Gruppe ausgeprägter, wenn Brivaracetam in einer Dosis von 100 mg / Tag als 50 mg / Tag verabreicht wurde. Mit Ausnahme einer geringen dosisbedingten Zunahme von Schläfrigkeit und Müdigkeit war die Anwendung von Brivaracetam in Dosen von 50 mg / Tag und 100 mg / Tag durch vergleichbare Sicherheit, auch im Hinblick auf unerwünschte Phänomene aus dem ZNS und dagegen, gekennzeichnet verlängerte Therapie.
Gemäß der kombinierten Analyse betrug der Prozentsatz der Patienten, die eine CAP-Häufigkeit von mindestens 50% niedriger als der Ausgangswert hatten, bei einer Basisverabreichung von Brivaracetam in Dosen von 50 mg / Tag, 100 mg / Tag und 200 mg / Tag 34,2%. 39,5% und 37,8%, verglichen mit 20,3% in der Placebogruppe (diese Analyse schloss keine Patienten ein, die Levetiracetam).
In einer kombinierten Analyse der Daten der drei Baseline-Studien gab es keinen Unterschied in der Wirksamkeit (definiert als eine 50% ige Verringerung der CAP-Häufigkeit relativ zum Ausgangswert) der Brivaracetam-Dosis im Bereich von 50 mg / Tag bis 200 mg / Tag in Kombination mit induzierenden oder nicht-induzierenden PEPs.
Während der Behandlungszeit, die 12 Wochen betrug, wurde bei 2,5% (4/161), 5,1% (17/332) und 4,0% (10/249) Patienten, die erhalten wurden, eine Anfallsfreiheit erreicht Brivaracetam in Dosen von 50 mg / Tag. 100 mg / Tag bzw. 200 mg / Tag verglichen mit der Placebogruppe, wo sie 0,5% (2/418) betrug.
Eine Verringerung der Häufigkeit von Krampfanfällen für 28 Tage wurde bei Patienten festgestellt, die anfänglich litten ichC Art von Krampfanfällen (sekundäre generalisierte tonisch-klonische Krämpfe), die nahmen Brivaracetam in Dosen von 50 mg / Tag, 100 mg / Tag und 200 mg / Tag, um 66,6% (n=62), 61,2% (n= 100) und 82,1% (n= 75) im Vergleich zu Placebo - um 33,3% (n=115).
Die Wirksamkeit von Brivaracetam als Monotherapie ist nicht bestätigt. Brivaracetam wird nicht als Monotherapie empfohlen.
Therapie mit Levetiracetam
In zwei randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien Levetiracetam war eine gleichzeitige PEP in etwa 20% der Patienten. Obwohl die Anzahl solcher Patienten begrenzt ist, wurde festgestellt, dass die Vorteile von Brivaracetam im Vergleich zu Placebo nicht beobachtet wurden, was ein Ergebnis der kompetitiven Bindung an das Glycoprotein sein könnte SV2EIN. Zusätzliche Probleme bei der Sicherheit und Verträglichkeit dieser Therapie wurden ebenfalls nicht aufgedeckt.
Die dritte Studie zeigte den Vorteil von Brivaracetam in Dosen von 100 mg / Tag und 200 mg / Tag im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die zuvor erhalten hatten Levetiracetam. In dieser Subgruppe von Patienten kann die geringere Wirksamkeit von Brivaracetam im Vergleich zu Patienten, die zuvor nicht mit Levetiracetam behandelt wurden, auf die Verabreichung einer größeren Anzahl von PEPs in der Anamnese und eine größere anfängliche Häufigkeit von Krampfanfällen zurückzuführen sein.
Anwendung bei älteren Patienten (65 Jahre und älter)
In drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien wurden 38 Patienten im Alter von 65 bis 80 Jahren eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Brivaracetam bei älteren Patienten war vergleichbar mit der von jüngeren Patienten, obwohl die Daten begrenzt sind.
Verwenden Sie bei Kindern
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brivaracetam bei Kindern unter 16 Jahren ist nicht belegt (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik").
Öffnen Sie erweiterte Studien
Nach Abschluss der randomisierten Studien wurden 81,7% der Patienten in lange offene Phasen von Brivaracetam eingeschlossen. Nach 6 Monaten nach Aufnahme in eine randomisierte Studie wurde das Fehlen von Krampfanfällen in 5,3% festgestellt (n=1500) Patienten in 12 Monaten - in 4,6% (n= 1188) Patienten und in 24 Monaten - bei 3,7% (n= 847) wer erhielt Brivaracetam. In Anbetracht der Tatsache, dass ein signifikanter Anteil der Patienten (26%) wegen mangelnder Wirksamkeit die Teilnahme an erweiterten Studien vorzeitig abbrach, kann nicht ausgeschlossen werden, dass eine nicht repräsentative Stichprobe in die Datenanalyse einbezogen wurde, da die übrigen Patienten darauf antworteten besser zur Therapie als diejenigen, die früh gegangen sind.
Präklinische Sicherheitsdaten
In pharmakologischen Sicherheitsstudien wurde die vorherrschende Wirkung auf das Zentralnervensystem (hauptsächlich vorübergehende ZNS-Depression und verminderte spontane motorische Aktivität) beobachtet, wenn das Arzneimittel in Dosen verabreicht wurde (mehr als 50 Mal) als die pharmakologisch aktive Dosis von 2 mg / kg Brivaracetam. Brivaracetam hatte keinen Einfluss auf Lernfähigkeit und Gedächtnis.
Es gab keine pathologischen Veränderungen in der Leber von Ratten und Affen mit chronischer Verwendung von Brivaracetam in Dosen, die viel (5 bis 42 mal) die therapeutische Dosis von 200 mg / Tag überstiegen. Es wurden Zeichen von Schädigungen des Zentralnervensystems festgestellt, die im Laufe der Zeit bei Affen (Depression, Gleichgewichtsverlust, Diskoordination) abnahmen, wenn Brivaracetam in Dosen verwendet wurde, die 64-mal höher als bei klinischem C warenmOh. Bei Hunden führte die Anwendung von Brivaracetam zur Entwicklung von Veränderungen der Leber, hauptsächlich zu Porphyrie, in Dosen, die eine Exposition ermöglichen (bestimmt durch die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, AUC), nahe der durchschnittlichen Exposition bei Menschen mit einer Dosis von 200 mg / Tag. Toxikologische Daten zu Brivaracetam und strukturell ähnlichen Komponenten zeigen jedoch, dass die Entwicklung von Veränderungen in der Leber von Hunden nach nichtmenschlichen Mechanismen erfolgt.
In Studien zur Genotoxizität wurde keine mutagene oder klastogene Aktivität nachgewiesen. Kanzerogenitätsstudien an Ratten zeigten kein onkogenes Potenzial, wohingegen eine erhöhte Inzidenz von hepatozellulären Tumoren bei männlichen Mäusen als durch einen nicht-genotoxischen Wirkungsmechanismus in Verbindung mit einer Phenobarbital-ähnlichen Induktion von Leberenzymen vermittelt wurde, was ein für Nagetiere bekanntes Phänomen ist.
Brivaracetam hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von Männchen und Weibchen, in Experimenten an Ratten und Kaninchen gab es kein teratogenes Potential. Embryotoxizität wurde bei der Anwendung von Brivaracetam bei trächtigen weiblichen Kaninchen in einer für das Weibchen toxischen Dosis festgestellt, bei der die Exposition acht Mal größer ist als die klinische Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis. In Ratten Brivaracetam schnell durch die Plazenta eingedrungen und wurde mit der Milch von laktierenden Ratten in einer Konzentration nahe der Konzentration im Plasma der Mutter ausgeschieden.
Studien an Ratten zeigten nicht das Potenzial für die Entwicklung der Drogenabhängigkeit.
Studien an unreifen Tieren
Bei unreifen Ratten mit einer Exposition gegenüber Brivaracetam, die 6-15 Mal größer waren als die klinische Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis, wurden nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklungsprozesse (Mortalität, klinische Symptome, Gewichtsverlust und Gewichtsverlust) beobachtet.
Es gab keine negativen Auswirkungen auf die Funktion des zentralen Nervensystems. sowie neuropathologische und histopathologische Veränderungen im Gehirn. Bei unreifen Hunden, als Brivaracetam in einer Dosis verwendet wurde, die eine sechsmal höhere Exposition als das therapeutische Niveau ergab, waren die Veränderungen ähnlich wie bei erwachsenen Tieren.
Unter Berücksichtigung von Standardkriterien zur Bewertung von Entwicklungs- und Reifeprozessen wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.