Torizel - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive SubstanzTemsirolimusTemsirolimus

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Torizel®

konzentrieren d / Infusion

Pfizer Inc. USA

Dosierungsform: & nbsp;Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zusammensetzung:

Konzentrieren

1 ml Konzentrat enthält:

Wirkstoff: Tamsirolimus - 25,00 mg.

Hilfsstoffe: alpha-Tocopherol - 0,75 mg, Ethanol - 394,60 mg, Zitronensäure - 0,025 mg, Propylenglykol - 503,325 mg.

Lösungsmittel: Polysorbat-80 - 400,00 mg, Macrogol-400 - 427,73 mg, Ethanol - 199,09 mg.

Beschreibung:

Konzentrieren: eine klare, farblose oder hellgelbe Lösung.

Lösungsmittel: transparente oder fast transparente Lösung von hellgelb bis gelb.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel - Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.09 Temsirolimus

Pharmakodynamik:

Temsirolimus ist ein selektiver Inhibitor des Enzyms mTOR(Ziele von Säuger-Rapamycin). Temsirolimus bindet an intrazelluläres Protein FKBP-12, Bildung eines komplexen Protein-Tessirolimus, der wiederum mit assoziiert ist mTOR-Kinase hemmt die Aktivität dieses Enzyms und steuert indirekt die Zellteilung.

Hemmung der Aktivität mTOR-Kinase führt zur Beendigung des Wachstums von Tumorzellen in G1 Phase, was zu einer selektiven Unterbrechung der Translation der Zellzyklus-regulierenden Proteine, wie Cycline, führt D-Typ, C-Mikrofon und Ornithin Decarboxylase. Beim Binden mTOR-Kinase inhibiert seine Fähigkeit zur Phosphorylierung und folglich die Fähigkeit, die Aktivität von Proteintranslationsfaktoren, insbesondere 4E-BP1 und S6K (beide "gehorchen" mTOR im P13-Kinase / ACT-Signalweg), der wiederum die Zellteilung steuert.

Neben Proteinen, die den Zellzyklus regulieren, mTOR-Kinase kann die Translation von Faktoren, die durch Hypoxie induziert werden, regulieren (HIF): HIF-1 und HIF-2 Alpha. Diese Transkriptionsfaktoren bestimmen die Fähigkeit von Tumoren, sich an die hypoxische Mikroumgebung anzupassen und den angiogenen Faktor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors zu produzieren (VEGF). Somit kann die Antitumorwirkung von Tessirolimus auch durch seine Fähigkeit zur Verringerung von Spiegeln erklärt werden HIF und VEGF in einer Tumor- oder Tumor-Mikroumgebung, die zur Hemmung der Entwicklung von Blutgefäßen führt.

Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit des Toryzel®-Präparats wurden in randomisierten Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom und bei Patienten mit Lymphomen aus den Zellen der Mantelzone gewonnen.

Pharmakokinetik:

Absorption

Nach einmaliger intravenöser Verabreichung von Tamsirolimus in einer Dosis von 25 mg bei Patienten mit Nierenzellkarzinom betrug die mittlere maximale Konzentration von Temsirolimus (C_max) in Vollblut betrug etwa 585 ng / ml und die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) betrug 1627 ng-Stunde / ml. Wenn Tamsirolimus in einer Dosis von 175 mg pro Woche für 3 Wochen verabreicht wurde, gefolgt von 75 mg Temsirolimus wöchentlich, betrug der mittlere C_Schah in Vollblut am Ende der Infusion betrug 2457 ng / ml während der ersten Woche und 2574 ng / ml während der dritten Woche.

Verteilung

Die beobachtete polyexponentielle Abnahme der Konzentration und Verteilung von Temsirolimus im Vollblut kann durch seine bevorzugte Bindung an das Protein erklärt werden FKBP-12 in den Blutzellen. Der Durchschnittswert der Dissoziationskonstante der Bindung (Kd) war 5,1 (3,0) ng / ml, was die Konzentration widerspiegelt, bei der 50% Bindung an Liganden von Blutzellen auftritt. Die Verteilung von Temsirolimus hängt von der Dosis ab, mit einer durchschnittlichen maximalen spezifischen Bindung in Blutzellen von etwa 1,4 mg (0,47 mg bis 2,5 mg) des Arzneimittels. Nach einer einzigen intravenösen Verabreichung von Temsirolimus in einer Dosis von 25 mg betrug der Durchschnittswert des Gleichgewichtsvolumens der Verteilung in Vollblut 172 Liter.

Stoffwechsel

Bei intravenöser Verabreichung ist der Hauptmetabolit von Temsirolimus Sirolimus, die die gleiche therapeutische Wirksamkeit hat.

Forschung im vitro haben auch das Vorhandensein anderer Metaboliten von Tessirolimus gezeigt: Secomosyrolimus und Seco-Sirolimus; Weitere Stoffwechselwege sind die Prozesse der Hydroxylierung, Reduktion und Demethylierung. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung von Temsirolimus in einer Dosis von 25 mg AUC Sirolimus war 2,7 mal größer als AUC Tamsirolimus, hauptsächlich aufgrund einer längeren Halbwertszeit von Sirolimus.

Ausscheidung

Nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung von Temsirolimus in einer Dosis von 25 mg betrug die mittlere systemische Clearance von Tamsirolimus 11,4 ± 2,4 l / h. Mittelwerte der Halbwertszeit (T1/₂) Tamsirolimus und Sirolimus waren 17,7 Stunden bzw. 73,3 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch den Darm (78%). Die Ausscheidung von Wirkstoff und Metaboliten über die Nieren betrug 4,6% der verabreichten Dosis.

Temsirolimus und Sirolimus sind Substrate von P-Glykoprotein im vitro. Wirkung der Hemmung von P-Glykoprotein auf die Elimination von Tamsirolimus und Sirolimus im vivo nicht untersucht.

Die Rasse, das Geschlecht und das Körpergewicht des Patienten beeinflussen die Pharmakokinetik von Tamsirolimus und Sirolimus nicht signifikant.

Eine Studie zur Pharmakokinetik von Tamsirolimus und Sirolimus bei Patienten unter 79 Jahren hat gezeigt, dass das Alter die Pharmakokinetik von Tamsirolimus und Sirolimus nicht signifikant beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Temsirolimus und Sirolimus bei Kindern wurde nicht untersucht.

Indikationen:

Häufiges Nierenzellkarzinom.

Rezidivierendes und / oder refraktäres Lymphom aus Zellen der Mantelzone.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Tessirolimus, seine Metaboliten (einschließlich Sirolimus), Polysorbat-80 oder andere Hilfssubstanzen, die Teil des Arzneimittels Torizel® sind.

- Verletzung der Leberfunktion von mittlerer und schwerer Schwere mit einer Konzentration von Bilirubin im Blutplasma ist 1,5-mal oder mehr über die Obergrenze der Norm.

- Alter unter 18 Jahren (die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels wurde nicht ausreichend untersucht).

- Schwangerschaft und Stillen.

Vorsichtig:

Störungen der Leberfunktion von leichter Schwere.

Schweres Nierenversagen

Überempfindlichkeit gegen Antihistaminika in der Geschichte oder bei Patienten, gegen die Antihistaminika aus anderen Gründen kontraindiziert sind.

Alkoholismus (die Droge enthält Ethanol).

Schädel-Hirn-Verletzung oder Gehirnerkrankung (Epilepsie). Die perioperative Phase.

Tumorschädigung des Gehirns (primär, sekundär) und / oder gleichzeitige Therapie mit Antikoagulanzien (erhöhtes Risiko für intrazerebrale Blutung).

Diabetes.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Adäquate kontrollierte Studien zur Anwendung von Tamsirolimus bei Frauen während der Schwangerschaft wurden nicht durchgeführt, daher ist das Medikament Toryzel® bei Schwangeren kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sollten während der Therapie mit dem Medikament Terezel und innerhalb von drei Monaten nach deren Beendigung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Es ist nicht bekannt, ob Tessirolimus in der Muttermilch. In dieser Hinsicht, während der Therapie mit dem Medikament Toryzel®, wird empfohlen, das Stillen zu stoppen.

Dosierung und Verabreichung:

Ungefähr 30 Minuten vor jeder Dosis von TORIZEL® sollten Patienten zugewiesen werden Diphenhydramin (intravenös in einer Dosis von 25-50 mg) oder ein anderes Antihistaminikum.

Häufiges Nierenzellkarzinom

Intravenös tropfen 25 mg für 30-60 Minuten einmal pro Woche.

Die Behandlung möglicher Nebenwirkungen kann ein vorübergehendes Absetzen erfordern Therapie und / oder reduzieren Sie die Dosis von Thorizel® um 5 mg / Woche. Um dies zu tun, verwenden Sie folgendes Schema: auf neutrophiler Ebene < 1,000/mm3, Thrombozyten < 75,000/mm3, oder mit Entwicklung der Toxizität von 3-4 Grad durch NCI OCEEA (allgemeine Bewertungskriterien) Toxizität von unerwünschten Phänomenen) Behandlung mit Thorizel ® sollte suspendiert werden.

Wenn die Toxizität auf 2 Grad und weniger reduziert wird, kann die Behandlung mit Toryzel® in einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden (die Dosis sollte nicht weniger als 15 mg / Woche betragen).

2. Rezidivierendes und / oder refraktäres Lymphom aus Zellen der Mantelzone

Intravenöse Tropf 175 mg für 30 bis 60 Minuten einmal pro Woche für drei Wochen, dann 75 mg intravenös tropfen für 30-60 Minuten auch einmal pro Woche. Das Auftreten möglicher Nebenwirkungen kann ein zeitweiliges Absetzen des Medikaments und / oder eine Dosisreduktion von Tessirolimus erforderlich machen. Die Dosis sollte gemäß dem folgenden Schema reduziert werden: Wenn sich die Reaktion vor dem Hintergrund der Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 175 mg entwickelt, sollte die Dosis auf 75 mg pro Woche reduziert werden. Danach kann die Dosis um 25 mg pro Woche auf ein Minimum von 25 mg pro Woche reduziert werden.

Dosisreduktion:

Grad der Dosisreduktion	Die Anfangsdosis von 175 mg	Erhaltungsdosis von 75 mg^ein
-1	75 mg	50 mg
-2	50 mg	25 mg

In Studien an Patienten mit Lymphomen aus den Zellen der Mantelzone war eine Dosisreduktion auf die zweite Ebene erlaubt.

Korrektur der Dosis von Tasyirolimus in Abhängigkeit von der absoluten Anzahl der Neutrophilen (AChN) und der Anzahl der Thrombozyten:

ASC

Menge

Plättchen

Die Dosis von Temsirolimus

> 1.0x10⁹/ l

> 50x 10⁹ / l

100% der geplanten Dosis

<1,0х10⁹/ l

<50x 10⁹ / l

Pause^ein

^ein Nach der Restaurierung des ASC bis >1,0x 10⁹ (1000 Zellen / mm³) und die Anzahl der Thrombozyten zu >50x 10⁹ (50.000 Zellen / mm3, die Dosis sollte entsprechend den obigen Empfehlungen auf die nächste Dosis reduziert werden. Wenn die ACN-Werte und die Thrombozytenzahl nicht auf diesem Niveau gehalten werden können >=1,0x 10⁹ / l und >=50x 10⁹ / l, sollte es erneut die Dosis des Medikaments auf die nächste nach der Wiederherstellung von ACN und die Anzahl der Thrombozyten auf das Niveau empfohlen reduzieren >1,0x 10⁹ und >50x 10⁹ , beziehungsweise.

Die Behandlung mit Toryzel® sollte fortgesetzt werden, bis die klinische Wirksamkeit bestätigt oder eine inakzeptable Toxizität aufgezeichnet wird.

Kinder

Die Erfahrung mit dem Medikament bei Kindern ist begrenzt. Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern sind nicht erwiesen.

Fußboden

Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Beeinträchtigte Nierenfunktion Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Funktionsstörung der Leber

Wenn es notwendig ist, Toryzel® bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin-Konzentration übersteigt die obere Grenze der Norm um nicht mehr als das 1,5-fache oder die Aktivität der Aspartat-Aminotransferase zu verwenden (HANDLUNG) oberhalb der Obergrenze der Norm, und die Konzentration von Bilirubin überschreitet nicht die Obergrenze der Norm), sollte Torizel® mit Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung des Medikaments Toryzel® ist bei Patienten mit einer Konzentration von Bilirubin im Blutplasma, die die Obergrenze der Norm um das 1,5-fache oder mehr überschreitet, kontraindiziert.

Anleitung zur Vorbereitung einer Lösung für die intravenöse Verabreichung

Die Zubereitung aller Lösungen der Toryzel®-Zubereitung sollte in einem Raum erfolgen, der vor direkter Sonneneinstrahlung geschützt ist.

ein) Vorbereitung der Stammlösung

Um eine Injektionslösung für Patienten mit Lymphomen aus den Zellen der Mantelzone vorzubereiten, werden mehrere Fläschchen mit einem Medikament für jede Dosis von mehr als 25 mg benötigt. In diesem Fall sollte das Arzneimittel in jedem Fläschchen gemäß der unten beschriebenen Technik verdünnt werden.

Der Inhalt des Lösungsmittelfläschchens (1,8 ml) wird in eine Ampulle Konzentrat (30 mg / 1,2 ml) gegeben. Die Flasche wird vorsichtig gedreht (nicht schütteln!) Bis eine homogene Lösung ohne Luftblasen erhalten wird. Die Lösung sollte klar oder leicht unklar sein, farblos, hellgelb oder gelb, frei von sichtbaren mechanischen Einschlüssen. Die Konzentration von Temsirolimus in der resultierenden Lösung beträgt 10 mg / ml. Die resultierende Stammlösung sollte zur Herstellung einer Infusionslösung verwendet werden.

Die vorbereitete Stammlösung bleibt 24 Stunden stabil, wenn sie bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C an einem dunklen Ort gelagert wird.

b) Vorbereitung einer Lösung für Infusionen

2,5 ml der Ausgangslösung des Präparats Torizel® (enthält 25 mg Temsirolimus) werden zu 250 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung gegeben. Bei Patienten mit Lymphomen aus den Zellen der Mantelzone wird die erforderliche Menge des Arzneimittels aus den Ampullen in eine einzige Spritze gegeben und zu der Infusionslösung - 250 ml 0,9% Natriumchlorid zur Injektion - gegeben. Die resultierende Infusionslösung sollte durch Drehen des Plastikbehälters für Infusion oder Durchstechflasche gemischt werden, wobei übermäßiges Schütteln vermieden werden muss, da dies zur Bildung von Vesikeln führen kann. Die resultierende Lösung sollte innerhalb von 6 Stunden (einschließlich einer Infusionszeit von 30-60 Minuten) verwendet werden. . Zur Infusion ist es vorzuziehen, eine Infusionspumpe zu verwenden, um den genauen Fluss des Arzneimittels sicherzustellen.

Die Lösung für Infusionen vor der Verabreichung sollte sorgfältig untersucht werden: in Gegenwart von Fremdeinschlüssen sollte die Lösung zerstört werden.

Bei der Zubereitung, Lagerung und Verabreichung der Toryzel®-Zubereitung sollten Sie Geräte verwenden, die keine PVC-Teile enthalten: Glas, Polyolefin, Polyethylen, da Polysorbat-80, das in der Lösung der Toryzel®-Zubereitung enthalten ist, die Extraktion von Diethylhexaphthalat erhöhen kann aus Polyvinylchlorid.

Das Toryzel®-Präparat wird empfohlen, durch ein System mit einem integrierten Membranfilter aus Polyethersulfon mit einer Porengröße von nicht mehr als 5 μm eingeführt zu werden, um den Eintritt größerer Partikel zu verhindern. In Abwesenheit eines eingebauten Membranfilters sollte ein zusätzlicher Filter verwendet werden, der mit dem Ende des Systemschlauchs verbunden ist, das sich stromaufwärts der Lösung in der Vene des Patienten befindet. Es ist möglich, Endfilter mit Poren verschiedener Durchmesser (von 0,2 μm bis 5 μm) zu verwenden. Es wird nicht empfohlen, den Endfilter und den Filter gleichzeitig im System zu verwenden.

Nebenwirkungen:

In klinischen Studien wurden folgende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet, deren Zusammenhang mit einer Toryzel-Therapie nicht ausgeschlossen werden kann: Überempfindlichkeitsreaktionen und / oder Infusionsreaktionen (einschließlich unerwünschter Ereignisse, die lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich sind), Hyperglykämie und / oder Intoleranz gegenüber Glukose, Infektionen, interstitielle Lungenerkrankungen, Hyperlipidämie, intrakranielle Blutung, Nierenversagen, Darmperforation und komplizierte Wundheilung, thrombotische Zytopenie, Neutropenie (einschließlich febrile Neutropenie), Thromboembolie der Lungenarterie.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind mindestens 20% der Fälle: Anämie, Übelkeit, Hautausschlag (einschließlich juckender Hautausschlag, fleckig-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag), Anorexie, Ödeme (einschließlich Gesichtsödeme, periphere Ödeme), Asthenie, Schwäche, Thrombozytopenie Durchfall, Fieber, Nasenbluten, Entzündung der Schleimhäute, Stomatitis, Erbrechen, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Perversion von Geschmacksempfindungen, juckende Haut, Husten, Infektion, Lungenentzündung, Dyspnoe.

Die Entwicklung von Katarakten wurde bei einigen Patienten beobachtet, die eine Kombination des Medikaments Toryzel® und Interferon alfa erhielten.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Studien mit Toryzel® bei Patienten mit Nierenzellkarzinomen festgestellt, wurden jedoch bei Patienten mit Lymphomen aus Zellen der Mantelzone nicht nachgewiesen: Anaphylaxie, Versagen der Wundheilung, Nierenversagen mit letalem Ausgang, Perikard Erguss (einschließlich Fälle, die Eingriffe erfordern), Krämpfe und Thromboembolien der Lungenarterie. Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Studien mit dem Wirkstoff Toryzel® bei Patienten mit Lymphomen aus den Zellen der Mantelzone festgestellt, wurden jedoch bei Patienten mit Nierenzellkarzinom nicht nachgewiesen: Thrombozytopenie und Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie).

Die Entwicklung von Nebenwirkungen nach Verabreichung von Temsyrolimus in einer Dosis von 175 mg pro Woche bei Patienten mit Lymphom aus Zellen in der Mantelzone (wie Infektionen oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4) ist häufiger als bei Patienten, die erhalten Tessirolimus in einer Dosis von 75 mg pro Woche unter normalen Bedingungen.

Unerwünschte Reaktionen werden gemäß der Häufigkeit gemäß der folgenden Abstufung verteilt: sehr häufig - mehr als 1/10; häufig - mehr als 1/100, aber weniger als 1/10; selten - mehr als 1/1000, aber weniger als 1/100.

Aus dem hämopoetischen System und Lymphsystem: sehr häufig - Thrombozytopenie **, Neutropenie, Anämie; häufig - Lakopenie **, Lymphopenie.

Aus dem Nervensystem: sehr häufig - Perversion von Geschmacksempfindungen, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen; häufig - Mangel an Geschmacksempfindungen, Benommenheit, Parästhesien, Schwindel, Depression, Angst; selten - intrakranielle Blutung, Krämpfe.

Von der Seite des Sehorgans: häufig - Konjunktivitis, Verletzung des Tränenflusses; selten - Blutung im Augapfel ***.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: häufig - venöse thromboembolische Komplikationen (einschließlich tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), erhöhter Blutdruck, Thrombophlebitis; selten - Perikarderguss, einschließlich schwerer Fälle von hämodynamischen Störungen, die eine Intervention erfordern.

Aus dem Atmungssystem, Thorax und Mediastinum: sehr häufig - Kurzatmigkeit, Nasenbluten **, Husten, Bronchitis *, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Follikulitis, Pneumonie (einschließlich interstitielle Pneumonie); häufig - Pneumonitis, Pleuraerguss (einschließlich tödlicher Fälle), Infektionen der oberen Atemwege, interstitielle Lungenerkrankungen; selten - Laryngitis.

Aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr häufig - Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis (einschließlich aphthous Stomatitis, Ulzeration der Mundschleimhaut, Glossitis, Schmerzen im Mund), Mukositis, Durchfall, Anorexie, Verstopfung; häufig - Blähungen, Gingivitis, Gastritis **, Dysphagie, Schmerzen in der Mundhöhle, Blutungen aus dem Gastrointestinaltrakt (einschließlich Anal-, Rektum-, Hämorrhoidalblutungen, Blutungen aus den Lippen, in den Mund, Blutungen aus dem Zahnfleisch); selten

- Darmperforation (es gibt einen Bericht von einem tödlichen Ausgang).

Aus dem Urogenitalsystem: sehr häufig - Harnwegsinfektionen (einschließlich Blasenentzündung), Dysurie, Hämaturie, erhöhte Häufigkeit des Wasserlassens; häufig - Niereninsuffizienz (einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang).

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe: sehr häufig - Hautausschlag (einschließlich pustistopapuleznaya, pustulöser Hautausschlag, Ekzeme, Juckreiz, generalisierter Hautausschlag, makulärer Hautausschlag, papulöser Ausschlag), Urtikaria (einschließlich generalisierter Urtikaria), Hautjucken, Akne, eine Verletzung der Struktur der Nagelplatte, trockene Haut; häufig - exfoliative Dermatitis, Ekchymose ***, Petechien ***.

Von der Seite des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes: sehr häufig

- Rückenschmerzen, Arthralgie; häufig - Myalgie (einschließlich Krämpfe der Muskeln der unteren Extremitäten).

Vom Immunsystem: häufig - allergische Reaktionen, Reaktionen Überempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: sehr häufig - Hypokaliämie, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, verminderter Appetit; häufig - Hypophosphatämie, Diabetes mellitus, Dehydration, Hypokalzämie. Laborindikatoren: sehr häufig - Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blutplasma; häufig - erhöhte Aktivität HANDLUNG und Alanin-Aminotransferase (ALT). Andere: sehr häufig - Schmerzen in der Brust, Schwellungen (einschließlich generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Schwellung des Gesichts, Schwellung des Hodensacks, Schwellung der Genitalien), Fieber, Müdigkeit, Asthenie (es gibt einen Bericht von einem tödlichen Ausgang), die Anhaftung von sekundären Bakterien oder Virusinfektionen (einschließlich Cellulitis, Herpes zoster, Herpes mucosa der Mundhöhle, Herpes des Auges, Herpes simplex, Abszess, Influenza, Wundinfektionen (einschließlich postoperativer Wunden)); häufig - verzögerte Heilung von Wunden, Schüttelfrost, Sepsis * (einschließlich septischen Schocks), Candidose von Haut und Schleimhäuten, Pilzinfektionen / Pilzdermatitis, Schmerzen unterschiedlicher Lokalisation.
* Nebenwirkungen 3 oder mehr in Übereinstimmung mit den Kriterien zur Beurteilung der Schwere der häufigsten unerwünschten Ereignisse des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten (NCI Common Terminology Kriterien für unerwünschte Ereignisse) In den meisten Fällen wurden klinische Studien mit Thresirolimus zur Behandlung von Lymphomen aus den Zellen der Mantelzone verwendet.
** Nebenwirkungen auf allen Ebenen in Übereinstimmung mit den Kriterien für die Beurteilung der Schwere der häufigsten unerwünschten Ereignisse des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten (NCI Common Terminology Kriterien für unerwünschte Ereignisse) In den meisten Fällen wurden klinische Studien mit Thresirolimus zur Behandlung von Lymphomen aus den Zellen der Mantelzone verwendet.
*** alle unerwünschten Reaktionen von 1 und 2 Grad in Übereinstimmung mit den Kriterien zur Beurteilung der Schwere der häufigsten unerwünschten Ereignisse des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten (NCI Common Terminology Kriterien für unerwünschte Ereignisse) wurden während klinischer Studien der Verwendung von Temsirolimus zur Behandlung von Lymphomen aus Zellen der Mantelzone beobachtet.
Während der Post-Marketing-Studien über die Verwendung des Toryzel®-Medikaments gab es Fälle von der Entwicklung von Stevens-Johnson-Syndrom, Rhabdomyolyse, Angioödem-Typ Ödem, Lungenentzündung verursacht durch Pneumocystis jiroveci.

Überdosis:

Spezifische Empfehlungen für eine Überdosierung von Toryzel® sind nicht verfügbar. Anwendung von Thorizel ® in Form der wiederholten intravenösen Verabreichung in einer Dosis von 220 mg / m wurde nicht von unerwünschten Erscheinungen begleitet.

Die Verabreichung von Torizela® in einer Dosis von 330 mg zweimal pro Woche bei einem Patienten führte zu rektalen Blutungen III Grad und Durchfall II Grad.

Interaktion:

Pharmazeutische Inkompatibilität

Das Arzneimittel Toryzel® sollte nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, außer 0,9% Natriumchloridlösung.

Wegen der Gefahr der Ausfällung Konzentrat des Präparats Thorizel ® Nicht direkt zu den wässrigen Lösungen für Infusionen hinzufügen, aber Sie müssen zuerst das angewandte Lösungsmittel verdünnen!

Die Toryzel®-Zubereitung enthält Polysorbat-80, das, wenn es in Lösung vorliegt, die Extraktionsrate von Diethylhexaphthalat aus Polyvinylchlorid erhöht, was bei der Herstellung und Einführung der Arzneimittellösung berücksichtigt werden sollte.

Vorbereitungen, induzierenden Isozym-Metabolismus CYP3EIN4 und CYP3EIN5

Gemeinsame Verwendung des Medikaments Thorizel® mit Rifampicin, einem starken Induktor Isozyme CYP3EIN4 und CYP3EIN5, hatte keinen signifikanten Einfluss auf C_max und AUC Tessirolimus nach seiner intravenösen Verabreichung, aber reduziert C_max Sirolimus um 65% und AUC um 56% im Vergleich zur Monotherapie mit TORIZEL®. Daher gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die möglicherweise den Metabolismus von Isoenzym induzieren CYP3EIN4 und CYP3EIN5, insbesondere Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin und Zubereitungen von Johanniskraut parfümiert. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erforderlich ist, sollte die Dosis von Thorizel® auf bis zu 50 mg pro Woche erhöht werden. Patienten mit Lymphomen aus den Zellen der Mantelzone sollten die gleichzeitige Anwendung von Isoenzym-Induktoren vermeiden CYP3EIN4/5 im Hinblick auf die Notwendigkeit hoher Dosen von Tessirolimus.

Medikamente, die den Stoffwechsel von Isoenzymen hemmen CYP3EIN4 und CYP2D6 Gemeinsame Verwendung des Thorizel® 5 mg Präparats mit Ketoconazol, einem potenten Isoenzyminhibitor CYP3EIN4, beeinflusst nicht signifikant die VON_max und AUC Tessirolimus; aber AUC Der Sirolimus nimmt ungefähr 3,1 mal zu, und die Summe AUC (Tessirolimus + Sirolimus) erhöht sich im Vergleich zur Monotherapie mit Toryzel® um etwa das 2,3-fache. Medikamente, die potente Inhibitoren der Isoenzymaktivität sind CYP3EIN4, zum Beispiel Proteaseinhibitoren (in t.ch Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir), Antimykotika (beim t.ch Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol), Makrolid-Antibiotika (inkl. Clarithromycin, Erythromycin) erhöhen Nefazodon die Konzentration von Sirolimus im Blut. Es sollte die gleichzeitige Verwendung des Medikaments Thorizel vermeiden ® mit Medikamenten, die das Isoenzym signifikant hemmen können CYP3EIN4. In Kombination mit moderaten Isoenzym-Inhibitoren CYP3EIN4, zum Beispiel, Blocker von "langsamen" Kalziumkanälen (einschließlich Diltiazem, Verapamil), selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Aprepitant), Cimetidin, Fluvoxamin, Fluconazol und Grapefruitsaft, sollte Thorizel ® bei Patienten, die es erhalten, mit Vorsicht angewendet werden Tessirolimus in einer Dosis von 25 mg, und diese Kombination sollte bei Patienten vermieden werden, die empfangen Tessirolimus in einer Dosis über 25 mg. Erwägen Sie die Möglichkeit, andere Arzneimittel zu verwenden, die keine hemmende Wirkung auf das Isoenzym haben CYP3EIN4.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung des Medikaments Thorizel "in einer Dosis von 175 mg mit Arzneimitteln, die durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP2D6 und haben einen engen therapeutischen Index. Die Verwendung von TORIZEL® beeinflusst nicht die Konzentration von Desipramin, dem Substrat des Isoenzyms CYP2D6. Es ist nicht zu erwarten, signifikante klinische Auswirkungen in der gemeinsamen Verwendung des Medikaments Torysel "mit Arzneimitteln, die durch Isoenzym metabolisiert werden CYP2D6.

In Studien im vitro Tamsirolimus hemmte den Transport von Digoxin (P-Glykoproteinsubstrat), der Hemmkonzentration (IC50) war etwa 2 & mgr; mol.

Untersuchung der Hemmung von P-Glykoprotein im vivo nicht ausgeführt. VON_max Bei Patienten mit Lymphomen aus Zellen der Mantelzone, Tessirolimus intravenös in einer Dosis von 175 mg, war 2,6 umol. In dieser Hinsicht ist bei der gemeinsamen Verabredung von Tessirolimus mit Substraten von P-Glykoprotein (einschließlich Digoxin, Vincristin, Colchicin, Paclitaxel) eine sorgfältige Überwachung der Nebenwirkungen erforderlich. Die klinische Bedeutung der gleichzeitigen Applikation von Substraten von P-Glykoprotein und Tamsirolimus ist unbekannt.

Es ist möglich, dass die gemeinsame Verwendung von Tamsirolimus mit amphiphilen Arzneimitteln, wie z Amiodaron oder Statine, kann das Risiko einer amphiphilen Toxizität in Bezug auf die Lungen erhöhen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamsirolimus und Sunitinib führt zur Entwicklung von Toxizität, die die Dosierung von Medikamenten begrenzt. Diese Nebenwirkung kann sich durch makulopapulösen Ausschlag, Gicht und / oder Cellulitis, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, manifestieren.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit dem Medikament Thorizel "muss unter der Aufsicht eines Onkologen durchgeführt werden.

Ältere Patienten entwickeln eher unerwünschte Reaktionen wie Gesichtsschwellung, Pneumonie, Pleuraerguss, Angst, Depression, Dyspnoe, Leukopenie, Lymphopenie, Myalgie, Geschmacksverlust und Infektionen der oberen Atemwege, Rhinitis, Pleuritis, Schlaflosigkeit, Schwindel, Arthralgie, Mucositis.

Wie Tessirolimus fast nicht über die Nieren ausgeschieden, Studien mit Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schwere, einschließlich derjenigen unter Hämodialyse, wurden nicht durchgeführt.

Die Konzentrationen von Temsirolimus und seines Metaboliten Sirolimus nehmen bei Patienten mit erhöhter Aktivität zu HANDLUNG oder Bilirubinkonzentration. In diesem Zusammenhang wird empfohlen, vor Beginn der Therapie mit Temsirolimus und periodisch während der gesamten Therapie die Konzentration zu bestimmen HANDLUNG und Bilirubin.

In der klinischen Studie wurde eine Thrombozytopenie der Neutropenie Grad 3, 4 und / oder Grad 3 und 4 beobachtet (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Bei Patienten mit Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) (Primärtumoren oder Metastasen im ZNS) und / oder Patienten, die eine Antikoagulantientherapie erhalten, ist das Risiko einer intrakraniellen Blutung (einschließlich tödlicher Folgen) unter Verwendung von Temsirolimus erhöht.

Bei Patienten, die das Toryzel®-Präparat für fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom und / oder mit vorher bestehendem Nierenversagen erhielten, gab es Fälle von Nierenversagen (einschließlich mit tödlichem Ausgang).

Bei einigen Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Tamsirolimus und Interferon-alpha erhielten, wurde eine Kataraktentwicklung festgestellt.

Behandlung mit Thorizel ® kann durch die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen oder Infusionsreaktionen kompliziert werden, einschließlich lebensbedrohlichen, in seltenen Fällen tödlich. Diese Reaktionen können sich zu Beginn der Infusion des Arzneimittels entwickeln, können aber auch während nachfolgender Injektionen auftreten. Während der intravenösen Infusion von Toryzel® sollten Patienten unter ständiger ärztlicher Überwachung stehen. Bei der Entwicklung von schweren toxischen Reaktionen sollte die Einführung von Toryzel® ausgesetzt und eine geeignete Therapie durchgeführt werden. Die Entscheidung, die Behandlung fortzusetzen, sollte auf der Grundlage einer Bewertung des Verhältnisses zwischen Nutzen und Risiko getroffen werden.

Wenn der Patient während der Verabreichung des Toryzel® eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt, unterbrechen Sie die Infusion sofort und beobachten Sie den Patienten je nach Schweregrad der Reaktion für mindestens 30-60 Minuten. Nach Ermessen des Arztes kann die Behandlung wieder aufgenommen werden. In diesem Fall sollte 30 Minuten vor der Infusion des Wirkstoffs Toryzel "ein H1-Histamin-Rezeptor-Blocker verabreicht werden (z. B. Diphenhydramin), wenn dieser Wirkstoff nicht zuvor verabreicht wurde, und / oder der H2-Histamin-Rezeptorblocker (z. B. Famotidin in einer Dosis von 20 mg intravenös oder Ranitidin in einer Dosis von 50 mg intravenös). Die Wirksamkeit von Glucocorticosteroiden in diesen Situationen wurde nicht gezeigt. Dann können Sie die Infusion mit einer geringeren Geschwindigkeit (bis zu 60 Minuten) fortsetzen und innerhalb von 6 Stunden nach der Zugabe von 0,9% Natriumchloridlösung abschließen.

Im Zusammenhang mit der Empfehlung zur Anwendung von Antihistaminika vor der Infusion sollte bei der Herstellung von Thorizel® bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Antihistaminika oder bei Patienten, die aus anderen Gründen kontraindiziert sind, Vorsicht walten gelassen werden.

Patienten, in erster Linie Patienten mit Diabetes, sollten über die Möglichkeit der Erhöhung der Konzentration von Glucose im Blut auf dem Hintergrund der Therapie mit dem Medikament Thorizel informiert werden ®. Dies kann die Ernennung oder Erhöhung der Dosis von Insulin und / oder hypoglykämische Therapie erfordern. Patienten sollten dem behandelnden Arzt über Fälle von übermäßigem Durst, Anstieg des Urinvolumens oder Häufigkeit des Urinierens informiert werden.

In Verbindung mit der Tatsache, dass vor dem Hintergrund der Therapie mit Tirizel "Fälle der Entwicklung unspezifischer interstitieller Pneumonitis, die in seltenen Fällen zum Tod führen, beobachtet werden, sollten die Patienten überwacht werden, um die Symptome von Atemwegserkrankungen rechtzeitig zu erkennen." In einigen Fällen war der Verlauf der unspezifischen interstitiellen Pneumonitis asymptomatisch oder minimal klinische Manifestationen, die während CT oder Röntgenuntersuchung des Brustraums festgestellt wurden. Möglich ist auch das Auftreten von Husten, Dyspnoe und Fieber. Bei einigen Patienten ist es notwendig, die Therapie mit Toryzel® abzubrechen oder zusätzlich Glukokortikosteroide und / oder Antibiotika zu verschreiben, während bei anderen Patienten die Behandlung ohne zusätzlichen Eingriff fortgesetzt werden kann.

Vor Beginn der Therapie mit dem Toryzel®-Medikament wird eine Röntgenuntersuchung oder Computertomographie des Thorax empfohlen. Eine ähnliche Untersuchung sollte auch während der Behandlung mit Toryzel® in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden, auch wenn keine Anzeichen einer Erkrankung der Atemwege vorliegen. Bei Anzeichen einer Atemwegserkrankung sollte die Therapie mit Toryzel® solange ausgesetzt werden, bis die Symptomatik gelöst ist und die Röntgenbilder der Pneumonitis, falls vorhanden, verschwinden. Bei der Differentialdiagnose sollte man die Möglichkeit in Betracht ziehen, opportunistische Infektionen, wie zB Pneumocystis - Pneumonie, zu entwickeln Pneumocystis jiroveci. Darüber hinaus sollte die Verwendung von Glukokortikosteroiden und / oder Antibiotika in Betracht gezogen werden. Es ist notwendig, die Durchführbarkeit der Vorbeugung einer Pneumozystischen Pneumonie, verursacht durch Pneumocystis jiroveci, bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikosteroiden benötigen.

Anwendung von Thorizel ® wurde von einer Erhöhung der Konzentration von Triglyceriden und Cholesterin im Blutplasma begleitet, was die Verabredung oder Erhöhung der Dosis von Lipidsenker erfordern kann. Vor Beginn der Therapie mit Toryzel® und während der Behandlung sollte die Konzentration von Cholesterin und Triglyceriden im Blutplasma überwacht werden.

Der Einsatz des Toryzel®-Präparats ging mit einer Verschlechterung der Wundheilung einher und sollte deshalb in der perioperativen Phase mit Vorsicht angewendet werden.

Bei einigen Patienten gleichzeitig Tessirolimus und Inhibitoren

Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), gab es ähnliche Reaktionen wie

Angioödem, einschließlich verzögerte Reaktionen, die 2 Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Die Toryzel®-Zubereitung kann, wie andere Immunsuppressiva, die immunologische Reaktion auf die Impfung reduzieren, daher sollte die Anwendung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Toryzel® vermieden werden.

Torizel® (Konzentrat-Lösungsmittel-Gemisch) enthält 35% vol. % Ethanol, d. h. bis zu 693,5 mg Ethanol pro Dosis von 25 mg, entsprechend 17,6 ml Bier oder 7,3 ml Wein; der Ethanolgehalt in einer Dosis von 175 mg beträgt bis zu 4,85 g, was 123 ml Bier oder 51 ml Wein entspricht. Dies kann eine Gefahr für Menschen mit Alkoholismus sein. Diese Tatsache sollte auch bei der Behandlung von Patienten aus Hochrisikogruppen berücksichtigt werden, nämlich: Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie.

Der Einsatz von Toryzel® kann zu einer Immunsuppression führen. In dieser Hinsicht sollten Patienten sorgfältig auf die Entwicklung von Infektionen überwacht werden. Bei Patienten, die Tessirolimus, Fälle von Pneumocystis - Pneumonie durch Pneumocystis jiroveci, in einigen Fällen mit einem tödlichen Ausgang. Viele dieser Patienten erhielten auch eine Therapie mit Glukokortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. In diesem Zusammenhang sollte die Möglichkeit in Erwägung gezogen werden, einer durch Pneumokokken verursachten Lungenentzündung vorzubeugen Pneumocystis jiroveci, bei Patienten, die gleichzeitig mit Glukokortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt werden.

Die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen hängt von der Dosis ab. Bei Patienten, die eine Anfangsdosis von 175 mg pro Woche erhalten, ist eine Überwachung des Zustands erforderlich, um eine Entscheidung zu treffen, die Dosis des Arzneimittels zu reduzieren.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Studien über die Wirkung von Toryzel® auf die Fähigkeit, mit potenziell gefährlichenAktivitäten zu fahren und damit umzugehen, die eine hohe Konzentrationvon Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern, wurden nicht durchgeführt. Wenn es jedoch notwendig ist, mit komplexen Geräten zu fahren und zu arbeiten, sollte berücksichtigt werden, dass das Präparat enthält Ethanolund kann auch Schwindel und andere Nebenwirkungen des Nervensystems verursachen.

Formfreigabe / Dosierung:

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von 30 mg.

Für 30 mg / 1,2 ml in Flaschen aus durchsichtigem Glas mit einer Nennkapazität von 4 ml, verschlossen mit einem mit Fluorpolymer beschichteten und mit Fluorpolymer beschichteten Kautschuk-Butylkautschuk-Stopfen Aluminium Deckel, ausgestattet Kunststoff abnehmbar Deckel.

Nach 1,8 ml Lösungsmittel in Flaschen aus transparentem Glas mit einer Nennkapazität von 3 ml, verschlossen mit einem mit Fluorpolymer beschichteten und mit Fluorpolymer beschichteten Kautschuk-Butylkautschuk-Stopfen Aluminium Deckel, ausgestattet Kunststoff abnehmbar Deckel.

Für 1 Fläschchen Konzentrat mit einem Lösungsmittel (1 Flasche), zusammen mit Gebrauchsanweisung in einer Pappverpackung.

Verpackung:Fläschchen (1) / mit einem Lösungsmittel (Fläschchen) 1,8 ml / - Packungen aus Pappe

Lagerbedingungen:

An einem dunklen Ort bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C. Nicht einfrieren.Von Kindern fernhalten.

Haltbarkeit:

In Ampullen konzentrieren - 3 Jahre.

Lösungsmittel in Ampullen - 3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-001305/10

Datum der Registrierung:24.02.2010

Der Inhaber des Registrierungszertifikats: Pfizer Inc. Pfizer Inc. USA

Hersteller: & nbsp;

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUKTION Frankreich

Darstellung: & nbsp;Pfizer H. Si. Pi. KonzernPfizer H. Si. Pi. Konzern

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;16.09.2015

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Torizel® (Torizel®)