Wirkmechanismus
Liraglutid ist ein Analogon von menschlichem Glucagon-like-Peptid-1 (GLP-1), hergestellt durch die Methode der Biotechnologie rekombinanter DNA unter Verwendung eines Stammes Saccharomyces Cerevisiae, 97% homolog zu menschlichem GLP-1, das den menschlichen GLP-1-Rezeptor bindet und aktiviert. Der GLP-1-Rezeptor dient als Ziel für natives GLP-1, das endogene Hormon von Inkretin, das die glucoseabhängige Insulinsekretion in Betazellen der Bauchspeicheldrüse stimuliert. Im Gegensatz zu nativem GLP-1 sind die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profile von Liraglutid erlauben Sie es, Patienten einmal am Tag zu verabreichen.
Das langwirkende Profil von Liraglutid mit subkutaner Injektion wird durch drei Mechanismen bereitgestellt: Selbstassoziation, die zu einer langsamen Absorption des Arzneimittels führt, Bindung an Albumin und eine höhere Enzymstabilität in Bezug auf Dipeptidylpeptidase-4 (DPP- 4) und neutrales Endopeptidase (NEP) Enzym, um dadurch eine lange Halbwertszeit des Arzneimittels aus dem Plasma sicherzustellen. Die Wirkung von Liraglutid erfolgt durch Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren von GLP-1, wodurch die Konzentration an cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) ansteigt. Unter dem Einfluss von Liraglutid treten eine glukoseabhängige Stimulierung der Insulinsekretion und eine Verbesserung der Betazellfunktion der Bauchspeicheldrüse auf. Gleichzeitig tritt unter der Wirkung von Liraglutid eine glucoseabhängige Suppression von zu hoher Sekretion von Glucagon auf. So kommt es bei steigender Blutglukosekonzentration zu einer Stimulation der Insulinsekretion und Unterdrückung der Glucagonsekretion. Auf der anderen Seite während einer Hypoglykämie Lyraglutid reduziert die Sekretion von Insulin, hemmt aber nicht die Sekretion von Glucagon. Der Mechanismus der Senkung des Spiegels der Glykämie umfasst auch eine leichte Verzögerung der Magenentleerung.
Лираглутид verringert das Gewicht des Körpers und verringert fettig das Gewicht des Körpers mit Hilfe der Mechanismen, die die Senkung des Gefühls des Hungers und der Senkung der Ladung der Energie herbeirufen.
GLP-1 ist der physiologische Regulator des Appetits und der Kalorienaufnahme, und die GLP-1-Rezeptoren befinden sich in verschiedenen Bereichen des Gehirns, die an der Regulierung des Appetits beteiligt sind.
In Tierversuchen führte die periphere Verabreichung von Liraglutid zur Aufnahme des Medikaments in bestimmten Bereichen des Gehirns, einschließlich des Hypothalamus, wo Lyraglutid durch spezifische Aktivierung der GLP-1-Rezeptoren erhöhten Sättigungssignale und dämpften die Hungersignale, was zu einer Abnahme des Körpergewichts führte.
Studien an experimentellen Tiermodellen mit Prä-Diabetes zeigten dies Lyraglutid verlangsamt die Entwicklung von Diabetes. Diagnose im vitro zeigte, dass Lyraglutid ist ein potenter Faktor, der spezifisch die Proliferation von Betazellen der Bauchspeicheldrüse stimuliert und den Tod von Beta-Zellen (Apoptose) verhindert, der durch Zytokine und freie Fettsäuren induziert wird. Im vivo Liraglutid erhöht die Biosynthese von Insulin und erhöht die Masse von Betazellen in experimentellen Tiermodellen mit Diabetes mellitus. Wenn die Glukosekonzentration normalisiert ist, Lyraglutid hört auf, die Masse der Betazellen der Bauchspeicheldrüse zu erhöhen.
Pharmakodynamik
Das Medikament Victoria® hat eine lange 24-Stunden-Wirkung und verbessert die glykämische Kontrolle durch Senkung des Nüchternblutzuckers und nach dem Essen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.
Glucoseabhängige Insulinsekretion
Wenn die Konzentration von Glukose im Blut zunimmt, erhöht das Präparat Victoria® die Sekretion von Insulin. Unter Verwendung einer schrittweisen Glucose-Infusion wächst die Sekretion von Insulin nach Verabreichung einer Einzeldosis der Zubereitung Victoria® bei Patienten mit Typ-2-Diabetes auf ein Niveau, das mit dem von gesunden Probanden vergleichbar ist (1).
Funktion von Betazellen der Bauchspeicheldrüse
Das Medikament Victoria® verbesserte die Funktion von Betazellen der Bauchspeicheldrüse, was durch die erste und zweite Phase der Insulinreaktion und die maximale sekretorische Aktivität von Betazellen bestätigt wird. Pharmakodynamische Studien von Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigten eine Wiederherstellung der ersten Phase Insulinsekretion (intravenöse Insulinverabreichung), Verbesserung der zweiten Phase der Insulinsekretion (hyperglykämischer Clamp-Test) und maximale sekretorische Aktivität des Insulins (Argininstimulationstest).
Während der 52-wöchigen Therapie mit Victoria® verbesserte sich die Funktion der Betazellen des Pankreas, was sich in einer Bewertung des homöostatischen Modells der pankreatischen Beta-Zell-Funktion (HOMA-Index) und des Verhältnisses von Insulin zu Proinsulin zeigte .
Glucagonsekretion
Das Medikament Victoria®, das die Sekretion von Insulin stimuliert und die Sekretion von Glucagon unterdrückt, reduziert die Konzentration von Glukose im Blut. Das Medikament Victoria® unterdrückt nicht die Glucagon-Antwort auf eine niedrige Konzentration von Glucose. Zusätzlich wurde vor dem Hintergrund der Zubereitung Victoria® eine geringere Produktion von endogener Glucose beobachtet.
Leeren des Magens
Das Medikament Victoria® bewirkt eine leichte Verzögerung der Entleerung des Magens, was zu einer Abnahme der Eintrittsrate von postprandialer Glukose in das Blut führt.
Körpergewicht, Körperzusammensetzung und Energieverbrauch
Bei Patienten mit hohem Körpergewicht, die in den klinischen Langzeitstudien des Medikaments Victoria® enthalten waren, verursachte Letzteres eine signifikante Abnahme des Körpergewichts. Scanning mit Computertomographie (CT) und Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEPA) zeigte, dass Gewichtsverlust in erster Linie aufgrund von Fettverlust bei Patienten auftritt. Diese Ergebnisse erklären sich daraus, dass Victoria® Patienten während der Behandlung mit dem Medikament hungrig sind und Energie verbrauchen.
Elektrophysiologie des Herzens (EFS)
Die Wirkung der Zubereitung Victoria® auf den Repolarisationsprozess im Herzen wurde in der EFS-Studie getestet. Die Verwendung des Präparats Victoria in der Gleichgewichtskonzentration in einer täglichen Dosis von bis zu 1,8 mg führt nicht zu einer Verlängerung des eingestellten Intervalls QT.
Klinische Wirksamkeit
3992 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in 5 doppelblinde klinische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit randomisiert, um die Wirkung von Vitisa® auf die glykämische Kontrolle zu untersuchen. Die Therapie mit Victoria® führte zu einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung von HbEIN1C, Nüchternglukose und postprandiale Glukose im Vergleich zu Placebo. Diese Studien umfassten 3.978 Patienten, die eine Therapie erhielten (2.501 Patienten wurden mit Victoria® behandelt), 53,7% der Männer und 46,3% der Frauen und 797 Patienten (508 erhielten Victoria®) im Alter von ≥65 Jahren, 113 Patienten 66 erhielten eine Therapie mit dem Medikament Victoria®) Alter war ≥ 75 Jahre.
Glykämische Kontrolle
Das Präparat Victoria ® in Form einer Monotherapie über 52 Wochen verursachte eine statistisch signifikante (p <0,0014) und eine verlängerte Abnahme des HbEIN1C verglichen mit dem gleichen Index bei Patienten, die mit Glimepirid behandelt wurden. Die beobachtete Abnahme von HbEIN1C unter 7% blieben 12 Monate lang bestehen (Abbildung 2).
Bei Patienten mit HbEIN1C über 9,5% zu Beginn der Studie, sank dieser Indikator um 2,1% vor dem Hintergrund der Monotherapie mit Victoria ®, während bei Patienten, die an klinischen Studien der kombinierten Verwendung des Medikaments Victoria ® teilnehmen, der durchschnittliche HbEIN1C um 1,1-2,5% verringert.
Das Medikament Victoria® während einer 26-wöchigen Kombinationstherapie mit Metformin, Sulfonylharnstoff-Präparaten oder Metformin und Thiazolidindion verursachte einen statistisch signifikanten (p <0,0001) und länger anhaltenden Rückfallindikator HbEIN1C verglichen mit denen von Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
Bei Patienten, die für die Therapie mit Victoria® und Metformin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreichten, führte der Zusatz von Insulindetemir zu einer höheren Wirksamkeit im Vergleich zur Therapie mit Victoria® und Metformin nach einer Behandlungsdauer von 26 Wochen (Abnahme von HbEIN1C um 0,52%).
Es wurde nachgewiesen, dass die Wirksamkeit eines 0,6 mg-Präparates von Victoria® in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder Metformin dem Placebo überlegen ist, aber gleichzeitig im Vergleich zu Dosen von 1,2 mg und 1,8 mg niedriger ist.
Verhältnis der Patienten, die einen Rückgang des Indikators erreicht haben HbEIN1C
Vor dem Hintergrund der Monotherapie mit Victoria® während der 52-wöchigen Studie wurde die Anzahl der Patienten, die die HbEIN1C <7%, statistisch signifikant erhöht (p ≤ 0,0007) im Vergleich zur Anzahl der Patienten, die diese erhielten Glimepirid. In der 26. Woche der Verwendung der Zubereitung Victoria ® in Kombination mit Metformin, Präparaten von Sulfonylharnstoffderivaten oder einer Kombination von Metformin mit Thiazolidindion, die Anzahl der Patienten, die die H erreicht habenbEIN1C ≤ 6,5%, statistisch signifikant erhöht (p ≤ 0,0001) in Bezug auf die Anzahl der Patienten, die eine orale hypoglykämische Therapie ohne Zusatz des Präparats Victoria® erhielten.
In den Gruppen von Patienten, die keine ausreichende glykämische Kontrolle für die Therapie mit Victoria® und Metformin erreicht hatten, wurde der Prozentsatz der Patienten, die das Ziel erreichten, HbEIN1C (<7% und ≤ 6,5%), war signifikant höher mit der Therapie Insulin detemir + Lyraglutid 1,8 mg + Metforminim Vergleich zur Therapie Lyraglutid 1,8 mg + Metformin (p ≤ 0,0001 / p = 0,0016).
Während einer 26-wöchigen Studie über die kombinierte Verwendung des Präparats gelang es Victoria®, den H zu erreichenbEIN1C <7% bei der größeren Anzahl von Patienten, die das Arzneimittel als Kombinationstherapie erhielten, verglichen mit der Anzahl der Patienten, die es als Monotherapie erhielten.
Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
In einer doppelblinden Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Victoria® ® 1,8 mg gegenüber Placebo als Zusatz zu Insulin und / oder oralen Antidiabetika bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und einem moderaten Grad an Nierenfunktionsstörungen war Victoria® wirksamer bei reduzierendes Niveau HbEIN1C in 26 Wochen (-1,05% im Vergleich zu -0,38%, p <0,0001). Deutlich mehr Patienten erreichten den Wert von HbEIN1C weniger als 7% bei der Verwendung des Medikaments Victoria ®, aber im Vergleich zur Verwendung von Placebo (52,8% im Vergleich zu 19,5%, p <0,0001). Patienten, die mit Victoria® behandelt wurden, hatten eine statistisch signifikante Abnahme des Körpergewichts im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (-2,41 kg im Vergleich zu -1,09 kg, p = 0,0052). Das Risiko, Hypoglykämie-Episoden zwischen den beiden Behandlungsgruppen zu entwickeln, war vergleichbar. Das Sicherheitsprofil der Zubereitung Victoria® war im Allgemeinen ähnlich dem in anderen Studien des Medikaments Victoria® gefundenen.
Niveau der Nüchternglykämie
Die Nüchternglukosekonzentration nahm um 13-43,5 mg% (0,72-2,42 mmol / l) vor dem Hintergrund der Verwendung der Zubereitung Victoria® sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit einem oder zwei oralen hypoglykämischen Arzneimitteln ab. Dieser Rückgang wurde bereits während der ersten zwei Behandlungswochen beobachtet.
Postprandiales Niveau der Glykämie
Mit der Verwendung des Arzneimittels, Victoria, gab es eine Abnahme der Konzentration von postprandialer Glucose nach jeder der drei täglichen Mahlzeiten um 31-49 mg% (1,68-2,71 mmol / l).
Körpermasse
Die 52-wöchige Monotherapie mit Victor® war mit einer anhaltenden Reduktion des Körpergewichts verbunden.
Während des gesamten Zeitraums der klinischen Studie war eine anhaltende Verringerung des Körpergewichts auch mit der Verwendung der Zubereitung Victoria in Kombination mit Metformin und in Kombination mit einer Kombination von Metformin mit Sulfonylharnstoffderivaten oder einer Kombination von Metformin und Thiazolidindion verbunden.
Die Abnahme des Körpergewichts bei Patienten, die das Präparat von Victoria ® in Kombination mit Metformin erhielten, wurde auch nach der Zugabe von Insulindetemir beobachtet.
Die größte Abnahme des Körpergewichts wurde bei Patienten beobachtet, die zu Beginn der Studie einen erhöhten Body-Mass-Index (BMI) aufwiesen.
Eine Monotherapie mit Victoria®-Präparat über 52 Wochen führte zu einer Abnahme des durchschnittlichen Taillenumfangs um 3,0-3,6 cm.
Bei allen mit Victoria® behandelten Patienten wurde ein Gewichtsverlust beobachtet, unabhängig davon, ob eine Nebenwirkung in Form von Übelkeit auftrat oder nicht.
Das Medikament Victoria ® als Teil der kombinierten Therapie mit Metformin reduziert das Volumen des subkutanen Fettes um 13-17%.
Nichtalkoholische Steatohepatose
Das Medikament Victoria® reduziert die Schwere der Steatohepatose bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus.
Immunogenität
Angesichts der Möglichkeit immunogener Wirkungen von Protein- und Peptidarzneimitteln kann die Verwendung des Arzneimittels Victoria bei Patienten zur Bildung von Antikörpern gegen Liraglutid führen. Die Bildung von Antikörpern wird im Durchschnitt bei 8,6% der Patienten beobachtet. Die Bildung von Antikörpern führt nicht zu einer Verringerung der Wirksamkeit des Medikaments Victoria®.
Bewertung der Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System
Klinische Langzeitstudien haben gezeigt, dass das Präparat Victoria den systolischen Blutdruck um durchschnittlich 2,3-6,7 mm Hg senkt. in den ersten zwei Wochen der Behandlung. Das Medikament Victoria® senkte die Inzidenz der Entwicklung des metabolischen Syndroms gemäß der Definition III des Berichts der Expertengruppe für Erwachsenentherapie (APRIII). Die Reduktion des systolischen Blutdrucks erfolgte vor dem Gewichtsverlust.
In einer retrospektiven Analyse von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (Tod aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Myokardinfarkt, Schlaganfall), nach allen Langzeitstudien und Studien der mittleren Dauer der II und III Phasen (von 26 bis 100 Wochen), einschließlich 5.607 Patienten (3651 Patienten, die das Präparat von Victoria® erhielten), gab es kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko (das Inzidenzverhältnis betrug 0,75 (95% KI 0,35, 1,63) für den kombinierten Endpunkt unter Verwendung von Victoria® verglichen mit allen Vergleichsarzneimitteln (Metformin, Glimepirid, Rosiglitazon, Insulin glargin, Placebo)). Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko wurden von der Studie ausgeschlossen und die Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse in der Studie war gering (6,02 pro 1.000 Patientenjahre bei Patienten, die das Medikament Victoria® erhielten, und 10,45 bei Patienten, die alle Referenzarzneimittel erhielten), was eindeutig verhindert Schlussfolgerungen.
Andere klinische Daten
In einer offenen Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments Victoria® in einer Dosis von 1,8 mg und Lixisenatid in einer Dosis von 20 μg in 404 Patienten mit schlechter glykämischer Kontrolle gegen Metformin-Therapie (Mittelwert HbEIN1C 8,4%), reduzierte die Zubereitung Victoria® das Niveau von HbEIN1C verglichen mit Lixisenatid nach 26 Wochen Therapie (-1,83% im Vergleich zu -1,21%, p <0,0001). Bei einer signifikant größeren Anzahl von Patienten ist der Wert von HbEIN1C weniger als 7% bei der Verwendung der Zubereitung Victoria® im Vergleich zu Lixisenatid (74,2% gegenüber 45,5%, p <0,0001) und auch der Zielwert von HbEIN1C 6,5% oder weniger (54,6% im Vergleich zu 26,2%, p <0,0001). Eine signifikant stärkere Abnahme der Nüchternplasmaglucose wurde mit dem Präparat Victoria® im Vergleich zu Lixisenatid erreicht (-2,85 vs.-1,70 mmol / l, p <0,0001). Eine Abnahme des Körpergewichts wurde in beiden Behandlungsgruppen festgestellt (-4,3 kg mit Victoriaz® und -3,7 kg mit Lixisenatid). Das Sicherheitsprofil des Arzneimittels, Victoria® und Lixisenatid, war im Allgemeinen vergleichbar. Mit dem Medikament Victoria® wurden keine neuen Sicherheitsinformationen entdeckt.
In einer vergleichenden Studie der Wirksamkeit und Sicherheit der Zubereitung von Victoria® (in Dosierungen von 1,2 mg und 1,8 mg) und dem Inhibitor von Dipeptidylpeptidase-4 Sitagliptin in einer Dosis von 100 mg bei Patienten, die eine angemessene Kontrolle für Metformin nicht erreicht haben Therapie, nach 26 Wochen Behandlung der beste Reduktionsindikator HbEIN1C bei der Verwendung der Droge
Victoria® in beiden Dosierungen im Vergleich zu Sitagliptin (-1,24%, - 1,50% im Vergleich zu -0,90%, p <0,0001). Eine wesentlich größere Anzahl von Patienten erreichte die HbEIN1C weniger als 7% unter Verwendung der Zubereitung Victoria ® im Vergleich zu Sitagliptin (43,7% und 56,0% im Vergleich zu 22,0%, p <0,0001). Die Abnahme des Körpergewichts bei Patienten, die das Präparat von Victoria® erhielten, war signifikant stärker als bei Patienten, die es erhielten Sitagliptin (- 2,9 kg und - 3,4 kg im Vergleich zu - 1,0 kg, p <0,0001). Im Vergleich zu Patienten erhalten SitagliptinPatienten, die das Präparat von Victoria® erhielten, hatten eher eine Übelkeit. Die Übelkeit war jedoch vorübergehend. Die Inzidenz leichter Hypoglykämien war bei Behandlung mit Victoria® und Sitagliptin leicht unterschiedlich (0,178 und 0,161, verglichen mit 0,106 Fällen / Patient / Jahr). Abnahme von HbEIN1C und der Vorteil der Zubereitung Victoria® im Vergleich zu Sitagliptin, beobachtet nach 26 Wochen der Behandlung mit Victoria® (1,2 mg und 1,8 mg), blieb nach 52 Wochen der Behandlung (-1,29% und 1,51% gegenüber - 0,88%, p <0,0001). Nach 52 Wochen der Anwendung von Sitagliptin wurden die Patienten auf das Präparat von Victoria® übertragen, was zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Abnahme des H führtebEIN1C in der 78. Behandlungswoche (0,24% und 0,45%, 95 CI: von 0,41 bis 0,07 und von -0,67 bis 0,23), aber die Kontrollgruppe von Patienten war nicht verfügbar.
In einer Vergleichsstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments Victoria® (in einer Dosis von 1,8 mg) und Exenatid (in einer Dosis von 10 μg zweimal täglich), die keine ausreichende Kontrolle über die Therapie mit Metformin und / oder Sulfonylharnstoffen erreichten, nach 26 Wochen der Verabreichung des Präparats, eine größere Abnahme in HbEIN1C im Vergleich zu Exenatid (-1,12% versus 0,79%, p <0,0001). Eine wesentlich größere Anzahl von Patienten erreichte die HbEIN1C weniger als 7% für die Therapie mit der Zubereitung von Victoria ® im Vergleich zu Exenatide (54,2% im Vergleich zu 43,4%, p = 0,0015). Beide Therapien zeigten einen durchschnittlichen Gewichtsverlust von etwa 3 kg. Die Anzahl der Patienten, die über Übelkeit berichteten, war in der Gruppe der Patienten, die mit Victoria® behandelt wurden, im Vergleich zu Exenatide niedriger. Die Inzidenz leichter Hypoglykämien war in der Gruppe der mit Victoria® behandelten Patienten im Vergleich zu Exenatide signifikant niedriger (1,932 vs. 2,600 Fälle / Patient pro Jahr, p = 0,01). Nach 26 Wochen Exenatide wurden die Patienten auf die Zubereitung von Victoria® übertragen, was zu einer zusätzlichen Abnahme von H führtebEIN1C in der 40. Behandlungswoche (-0,32%, p <0,0001), wobei 13% der Patienten H erreichtenbEIN1C unter 7%.
Eine Therapie mit Victoria® für 52 Wochen verbesserte die Insulinsensitivität im Vergleich zu Sulfonylharnstoffpräparaten, was durch ein homöostatisches Modell der Insulinresistenzbeurteilung gezeigt wurde HOMA-IR.