Xalcorie® (Xalkori®)

Zusammensetzung Pharmakodynamik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Form Freigabe / Dosierung
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Aktive SubstanzCrysotinibCrysotinib
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  • Xalcorie®
    Kapseln nach innen 
    Pfizer Inc.     USA
    • Dosierungsform: & nbsp;Kapseln
    Zusammensetzung:

    Zusammensetzung Herr.aber 1 Kapsel:

    aktive Substanz: Kryotinib 200 mg, 250 mg.

    Hilfsstoffe: Siliciumdioxidkolloid 2,00 / 2,50 mg, mikrokristalline Cellulose 83,00/103.75 mg, Calciumphosphat 83,00 / 103,75 mg.

    Natriumcarboxymethylstärke 20,00 / 25,00 mg. Magnesiumstearat 12,00 / 15,00 mg.

    Zusammensetzung der Gelatinekapsel:

    Dosierung 200 mg: Kapsel Körper-Gelatine 44,27 mg. Titandioxid 1,33 mg, Kapselkapsel - Gelatine 29,55 mg, Titandioxid 0,60 mg. Eisen (III) -oxidrot (E 172) 0,25 mg.

    Dosierung von 250 mg: Kapselkörper - Gelatine 55,99 mg, Titandioxid 1,14 mg, Eisenoxidrotoxid (E 172) 0,47 mg.

    Kapselkapsel - Gelatine 37,33 mg, Titandioxid 0,76 mg, Eisenoxidrotoxid (E 172) 0,31 mg.

    Zusammensetzung der Tinte: Schellack 24-27%, Ethanol 23-26%, Isopropanol 1-3%, Butanol 1-3%, n-Propylenglykol 3-7%. Eisenoxid-Schwarzoxid (E 172) 24-28%. Ammoniaklösung konzentriert 1-2%, Kaliumhydroxid 0,05-0,1%. gereinigtes Wasser 15-18%.
    Beschreibung:

    Dosierung 200 mg: Hartgelatinekapseln Nr. 1 mit einem rosa Deckel und einem weißen Körper, mit einem schwarzen Mantel "Pfizer" - auf dem Deckel und "CRZ200" - auf dem Körper.

    Der Inhalt der Kapsel ist weißes oder leicht gelbes Pulver.

    Dosierung von 250 mg: Hartgelatinekapseln Nr. 0 mit einem Deckel und einem rosa Körper, mit einer schwarzen Inschrift "Pfizer" - auf der Oberseite des Deckels "CRZ250" - am Körper. Der Inhalt der Kapsel ist ein weißes oder leicht gelbliches Pulver.

    Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Inhibitor
    ATX: & nbsp;

    L.01.X.E.16   Crysotinib

    Pharmakodynamik:Crysotinib ist ein selektiver niedermolekularer Inhibitor von Tyrosinkinase-Reviewern (RTK), einschließlich anaplastischer Lymphomkinase (ALK) und seine onkogenen Varianten (d. h. die Produkte der Fusion von AEK und seinen individuellen Mutationen). Kryositnib ist auch ein Inhibitor der Rezeptoren des Wachstumsfaktors der Geiozyten (HGFR, c-Met), Vertreter der Familie RTK. Kryozitnib in einem konzentrationsabhängigen Grad hemmt die Aktivität von AEK. und c-Met in biochemischen Tests, und hemmt auch Phosphorylierung und moduliert Kinase-abhängige Phänotypen im Rahmen von zellulären Tests. Crysotinib hat eine starke und selektive inhibitorische Aktivität und induziert Apoptose der Linien von Tumorzellen, die Fusionsprodukte exprimieren ALK (einschließlich EME4-ALK und NPM-ALK) entweder demonstrieren Amplifikation ALK oder GETROFFEN. Die Antitumorwirkung von Krizotinp ist dosisabhängig und korreliert mit der Schwere der Pharmakodynamik einer signifikanten Hemmung der Phosphorylierung von AEK-Fusionsprodukten (einschließlich EML4-ALK und NPM-ALK) in Tumoren in vivo.
    Pharmakokinetik:

    Nach einer einmaligen oralen Einnahme von Cryotinib auf nüchternen Magen ist die Zeit bis zur maximalen Konzentration im Blutplasma zu erreichen (TCmax) ist von 4 bis 6 Stunden. Nach zweimal täglicher Einnahme von 250 mg Cryosotinpb wird die Kryotin-Gleichgewichtskonzentration innerhalb von 15 Tagen erreicht und bleibt unverändert bei einem durchschnittlichen Akkumulationskoeffizienten von 4,8. Parameter der systemischen Exposition (maximale Konzentration im Blutplasma (Cmax ) und die Fläche unter der Kurve "Konzentrationszeit" (AUC)) im Dosisbereich von 200 mg-300 mg 2-mal täglich erhöhen sich mehr im Verhältnis zur Dosis.

    Bei zweimaliger Einnahme von Krizotinib wird die Gleichgewichtskonzentration innerhalb von 15 Tagen erreicht.

    Die absolute Bioverfügbarkeit von Kryotinib mit einer oralen Einzeldosis von 250 mg beträgt 43%.

    Bei gesunden Probanden mit einer einzigen oralen Aufnahme von Cryotinib 250 mg senkt eine fettreiche Diät AUCinf und Cmax ungefähr auf 14%. So kann das Krizotipib unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

    Metabolismus und Ausscheidung

    In Studien in vitro Es wurde gezeigt, dass die metabolische Clearance von Krizotinib hauptsächlich durch Isoenzyme erfolgt CYP3A4 / 5. Die Hauptwege des Metabolismus beim Menschen sind die Oxidation des Piperidinrings zum Lactam von Crizotinib und die O-Dealkylierung, gefolgt von der Konjugation von O-dealkylierten Metaboliten der 2-Phase.

    Bei einer einmaligen Verabreichung von Krizotinib betrug die terminale Dauer des Erbrechens aus dem Blutplasma 42 Stunden.

    Mit einer einmaligen Verabreichung von 250 mg Kryotinib, markiert mit einem radioaktiven Isotop, werden gesunde Freiwillige, 63% und 22% der Dosis, über den Darm bzw. die Nacht ausgeschieden. Zur gleichen Zeit waren etwa 53% und 2,3% der akzeptierten Dosis auf unverändertes Kryotinib im Darm bzw. in der Nacht zurückzuführen.Die durchschnittliche scheinbare Clearance von Kryotinib bei Gleichgewichtskonzentration war niedriger (60 l / h) nach 250 mg Cryotinib 250 mg zweimal täglich als nach der Anwendung in einer Dosis von 250 mg einmal täglich (100 l / h). Am wahrscheinlichsten ist dies auf eine erhöhte Hemmung des Isoenzyms zurückzuführen CYP3A nach dem Auftragen mehrerer Dosen.

    Verteilung

    Bindung von Kryotinib an Plasmaproteine in vitro ist 91%. unabhängig von der Konzentration.

    Forschungsergebnisse in vitro legen nahe, dass das Krizotipib ein Substrat des P-Glykoproteins ist.

    Das Verhältnis der Konzentration im Plasma oder Blut ist ungefähr 1.

    Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

    Es besteht keine Notwendigkeit für eine Korrektur der Cryotinib-Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von leichter Schwere (Kreatinin-Clearance von 60 ml / min bis 90 ml / min) und mäßiger Schwere (QC von 30 ml / mp bis 60 ml / min) Beide unterscheiden sich in diesen Fällen praktisch nicht von der Gleichgewichtskonzentration von Krizotinib Patienten "mit normaler Nierenfunktion, und es wurde auch festgestellt, dass QA keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Kryotinib hatte.

    Nach einmaliger Anwendung von Cryotinib 250 mg bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CK <30 ml / min), deren Zustand keine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erfordert. AUC und Cmax Crizotinib stieg um 79% bzw. 34%. Bei solchen Patienten sollte die Dosierung von Crizotinib angepasst werden (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung"). Es ist nicht möglich, genaue Empfehlungen zur Dosierung des Arzneimittels bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zu geben (nicht untersucht).

    Die Anwendung von Kryotinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder bei Hämodialyse wurde nicht untersucht. Aus klinischen Studien wurden Patienten ausgeschlossen, deren Serum-Kreatinin-Konzentration mehr als das 2fache der oberen Normgrenze (VGN) betrug.

    Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

    Die Verwendung von Kryotinib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde untersucht. Aus klinischen Studien wurden Patienten ausgeschlossen, die eine erhöhte Aktivität von Aspartat-Aminotransferase berichteten (HANDLUNG) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) um mehr als das 2,5-fache in Bezug auf IGN (mehr als das 5-fache in Bezug auf IGN aufgrund von malignem Neoplasma) oder eine Erhöhung der Konzentration von Gesamt-Bilirubin um mehr als das 1,5-fache in Bezug auf VGN. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen wurde festgestellt, dass die basale Konzentration von Gesamtbilirubin oder Aktivität HANDLUNG beeinflussen die Pharmakokinetik von Kryotinib nicht. Wie Kryotinib wird weitgehend von der Leber metabolisiert, können wir eine Erhöhung der Konzentration von Kryotinib im Blutplasma für Verletzungen der Leberfunktion erwarten.

    Alter

    Die Pharmakokinetik von Krizotinib variiert mit dem Alter.

    Körpergewicht und Geschlecht.

    Das Geschlecht und Gewicht des Patienten hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Kryotinib.

    Ethnizität

    Es wurde festgestellt, dass die geschätzte Gleichgewichts-APS bei asiatischen Bewohnern um 23-37% höher ist als bei Vertretern anderer ethnischer Gruppen.

    Verwenden Sie bei Kindern

    Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kryotinib bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

    Wirkung auf die Herzfunktion

    Bei allen Patienten, die erhalten haben Kryotinib in einer Dosis von 250 mg zweimal täglich, die Zeichen der Verlängerung des Intervalls QT. Bei der Analyse der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter wurde ein Zusammenhang zwischen der Konzentration von Kryotinib im Blutplasma und der Dauer des Intervalls vermutet QTc. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Verringerung der Herzfrequenz mit einer Erhöhung der Konzentration von Kryotinib im Blutplasma verbunden ist.

    Indikationen:

    Allgemeiner nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), der anaplastische Lymphomkinase (ALC) exprimiert.

    Kontraindikationen:

    - Überempfindlichkeit gegen Krizotinib oder einen in der Zubereitung enthaltenen Hilfsstoff;

    - beeinträchtigte Leberfunktion - erhöhte Aktivität HANDLUNG oder ALT mehr als 2,5 mal in Bezug auf IGN (mehr als 5 Mal in Bezug auf IGN aufgrund von malignem Neoplasma) oder eine Erhöhung der Gesamtbilirubinkonzentration um mehr als das 1,5-fache in Bezug auf IGN;

    - eingeschränkte Nierenfunktion in einem schweren Grad oder bei Patienten unter Hämodialyse;

    - gleichzeitige Verwendung mit starken Induktoren oder Inhibitoren von Isofermite CYP3A, sowie mit Isofermeiitätssubstraten CYP3A, gekennzeichnet durch einen engen therapeutischen Bereich (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln");

    - Schwangerschaft, die Zeit des Stillens;

    - Babyalter bis 18 Jahre (nicht genug Daten über Sicherheit und Wirksamkeit).

    Vorsichtig:

    Xalconi ® sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Episoden einer Verlängerung des Intervalls mit Vorsicht angewendet werden QTc. prädisponiert für diesen Zustand (Patienten mit Herzinsuffizienz, Bradykardie, Störungen des Elektrolythaushaltes) oder Medikamente erhalten, die das Intervall verlängern QT (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise"), sowie bei Verletzung der Leberfunktion.

    Vorsicht ist bei der Anwendung von Xalcorie geboten® in Kombination mit Präparaten, die überwiegend durch Isophrenie metabolisiert werden CYP3A (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Adäquate und gut kontrollierte Studien zur Verwendung von Crisotypen während der Schwangerschaft wurden nicht durchgeführt.

    Cryotinib kann bei Anwendung während der Schwangerschaft zu Schäden am Fötus führen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor der Unerwünschtheit der Schwangerschaft während der Kryotinib-Therapie gewarnt werden.Zu diesem Zweck, während der Behandlungszeit und nicht weniger als 90 Tage nach der Fertigstellung der Frau im gebärfähigen Alter, oder ihre Partner erhalten Xalqori®. Geeignete Verhütungsmethoden sollten verwendet werden.

    Bei Verwendung von Xalcorie® während der Schwangerschaft oder zu Beginn der Schwangerschaft während der Behandlung mit diesem Medikament der Patientin oder ihres Sexualpartners sollten sie über die möglichen Risiken von Nebenwirkungen des Medikaments auf den Fötus informiert werden.

    Es ist nicht bekannt, ob Kryotinib in der Muttermilch. 13 Stillen sollte entweder abgebrochen werden Kryotiniboder stillen aufhören, je nach dem Grad der Notwendigkeit für die Droge der Mutter.

    In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der präklinischen Studien wird angenommen, dass Kryotinib kann die Fruchtbarkeit von Männern und Frauen beeinflussen.

    Dosierung und Verabreichung:

    Xalqori® gelten innen, unabhängig von der Aufnahme der Armen. Kapseln sollten sein Pganz schlucken.

    Vor der Verwendung von Xalcorie® Bei Patienten mit NSCLC ist eine Evaluierung der Tumorexpression durch ACC erforderlich, da gezeigt wurde, dass das Ansprechen auf die Behandlung nur bei diesen Patienten erreicht wird.

    Diese Forschung sollte in einem Labor mit entsprechender Erfahrung durchgeführt werden. Verstoß Methode dieser Analyse kann der Grund sein, falsche Ergebnisse zu erhalten.

    Die empfohlene Dosis von Cryotypiba beträgt 250 mg zweimal täglich.

    Die Behandlung mit dem Medikament wird für eine lange Zeit durchgeführt, solange es einen positiven Effekt der Therapie gibt.

    Im Falle einer vergessenen Dosis von Krizoginib sollte es sofort eingenommen werden, sobald der Patient es sich erinnert (wenn 6 Stunden oder mehr bis zur nächsten Dosis verbleiben), oder es überhaupt nicht einnehmen (wenn weniger als 6 Stunden bleiben bis zur nächsten Dosis erhalten).

    Verdoppeln Sie nicht die nächste Dosis, da die Kompensation fehlgeschlagen ist.

    Korrektur der Dosis.

    In Abhängigkeit von der individuellen Verträglichkeit und Sicherheit kann ein vorübergehender Entzug des Arzneimittels und / oder eine Verringerung der Crizogynib-Dosis erforderlich sein. Wenn die Dosis reduziert werden muss, sollte sie zweimal täglich auf 200 mg reduziert werden. Wenn es notwendig ist, die Dosis weiter zu reduzieren, wird sie einmal täglich auf 250 mg reduziert.

    Empfehlungen zur Dosisreduktion bei der Entwicklung von hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität sind in den Tabellen 1 und 2 angegeben.

    Tabelle 1. Korrektur der Dosis von Kryotinib mit der Entwicklung von hämatologischen Toxizitätein

    Grad des Ausdrucks

    СТСАЕb

    Dosierungsschema von Kryotinib

    Grad 3

    Vorübergehende Aufhebung der Droge, bevor die Symptomatik auf ein Niveau von <= 2 Grad aufgelöst ist, dann die Therapie in der anfänglichen Dosierung wieder aufnehmen.

    Grad 4

    Vorübergehend Aufhebung der Droge, bevor die Symptomatik auf ein Niveau von <= 2 Grad aufgelöst ist, dann setzen Sie die Therapie bei einer Dosis von 200 mg 2 mal am Tagbeim.

    ein außer für Lymphopenin (falls keine Verbindung mit klinischen Manifestationen besteht, z. B. opportunistische Infektionen).

    b Kriterien für die Beurteilung der Schwere der häufigsten unerwünschten Ereignisse des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten (NCI Common Terminology Kriterien Gogh Nebenwirkungen).

    beim mit der Entwicklung eines Rückfalls eines unerwünschten Phänomens, sollte das Medikament vorübergehend unterbrochen werden, bis die Symptomatik auf ein Niveau <= 2 Grad aufgelöst ist, dann die Therapie mit einem Medikament in einer Dosis von 250 mg I einmal am Tag fortsetzen.Rekurrente unerwünschte Ereignisse von 4 Schweregraden erfordern eine vollständige Umkehrung der Therapie.

    Table 2. Korrektur der Dosis von Kryotinib mit der Entwicklung von nicht-hämatologischen Toxizität.

    Grad des Ausdrucksein

    Dosierungsschema Kryotiniba

    Erhöhte ALT-Aktivität oder HANDLUNG bis zu 3 oder 4 Grad, verbunden mit einer Zunahme der Konzentration von Gesamtbilirubin auf <= 1 Grad

    Vorübergehend Aufhebung der Droge, bevor die Symptomatik auf ein Niveau von <= 1 Grad oder initial aufgelöst ist, dann setzen Sie die Therapie bei einer Dosis von 200 mg 2-mal täglich b .

    Erhöhte ALT-Aktivität oder HANDLUNG bis zu 2, 3 oder 4 Grad, bei gleichzeitiger Erhöhung der Konzentration des Gesamtbilirubins auf 2, 3 oder 4 Grad (ohne Cholestase oder Hämolyse)

    Vollständiger Entzug der Droge.

    Interstitielle Lungenerkrankungen (PID) / Pneumonitis von irgendwelchen mit der Schwerkraftbeim

    Vollständiger Entzug der Droge.

    Intervallverlängerung QTc 3 Grad

    Vorübergehend das Medikament absetzen, bis die Symptome auf <= 1 Grad abklingen, und dann die Therapie in einer Dosis von 200 mg fortsetzen. 2 mal am Tag b .

    Intervallverlängerung QTc 4 Grad

    Vollständiger Entzug der Droge.

    Bradykardie 2, 3 Grad1 (sind manifestiert begleitende Symptome (können schwerwiegend und klinisch signifikant sein), die eine medizinische Intervention erfordern

    Stellen Sie das Medikament vorübergehend ab, bis sich die Symptome auf <= 1 Grad verringern oder erhöhen Sie die Herzfrequenz auf 60 Schläge / Minute oder mehr. Bewerten Sie die Richtigkeit der begleitenden Therapie mit Medikamenten, die zur Entwicklung von Bradykardie sowie Antihypertensiva führen können.

    Wenn die Begleitmedikation, die die Herzfrequenz beeinflusst, bestimmt und aufgehoben wurde oder ihre Dosis angepasst wurde, dann nach der Auflösung

    sollte die Symptomatik auf <= 1 Grad oder eine Erhöhung der Herzfrequenz auf 60 Schläge / Minute oder mehr ansteigen, sollte die Therapie mit Crizotinib in der Anfangsdosis wieder aufgenommen werden.

    Wenn die Begleitmedikation, die die Herzfrequenz beeinflusst, nicht identifiziert wurde oder nicht aufgehoben wurde oder die Dosis nicht angepasst wurde, dann nach Auflösen der Symptomatik auf <= 1 Grad oder Erhöhen der Herzfrequenz auf 60 Schläge / Minute oder mehr , Kryotinib-Therapie sollte weniger Dosis wieder aufgenommen werden.

    Bradykardie des 4. Grades d d (lebensbedrohliche Folgen, sofortige medizinische Intervention ist erforderlich)

    Es ist notwendig, den Empfang des Kryotypib vollständig zu löschen, sofern nicht ein anderes Medikament identifiziert wurde, das die Herzfrequenz beeinflusst.

    Wenn der Patient ein anderes Medikament erhält, das die Herzfrequenz beeinflussen kann und entweder aufgehoben oder korrigiert wird, sollten Sie nach Behebung der Symptomatik auf <= 1 Grad oder Erhöhung der Herzfrequenz auf 60 Schläge / Minute oder mehr die Therapie in einer Dosis fortsetzen von 250 mg einmal täglich.

    ein Kriterien für die Beurteilung der Schwere der häufigsten unerwünschten Ereignisse des National Cancer Institute der Vereinigten Staaten (NCI Common Terminology Kriterien für unerwünschte Ereignisse).
    b Wenn sich der Rückfall eines unerwünschten Phänomens entwickelt, sollte das Arzneimittel vorübergehend abgesetzt werden, bis die Symptomatik auf ein Niveau <1 Grad aufgelöst ist, und dann die Therapie mit einem Arzneimittel bei einer Dosis von 250 fortsetzen mi Ich einmal am Tag. Rezidivale Nebenwirkungen mit 3 oder mehr Schweregraden erfordern eine vollständige Aufhebung der Therapie.

    beim nicht mit der Progression von NSCLC, anderen Lungenerkrankungen, Infektionen oder vorherige Strahlentherapie assoziiert.

    G Die Herzfrequenz beträgt weniger als 60 Schläge pro Minute.

    d permanenter Entzug des Medikaments zur Genesung.

    Funktionsstörung der Leber

    Die Verwendung von Kryotinib wurde bei Patienten mit erhöhter Aktivität nicht untersucht HANDLUNG oder ALT mehr als 2,5 mal in Bezug auf IGN (mehr als das 5-fache von IGN aufgrund von malignem Neoplasma) oder mit einer Zunahme der Konzentration von Gesamtbilirubin um mehr als das 1,5-fache in Bezug auf IGN. Cryotidib bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte mit Vorsicht angewendet werden.

    Beeinträchtigte Nierenfunktion

    Es ist nicht notwendig, die Dosis des Arzneimittels bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (KK 60-90 ml / min) und mittlerer (KK 30-60 ml / min) zu korrigieren.

    Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CK <30 ml / min) kann die Konzentration des Kryotypib im Blutplasma steigen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, bei denen keine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erforderlich ist, sollte die Xalcory-Dosis angepasst werden® bis zu 250 mg einmal täglich. Nach Einnahme des Arzneimittels für mindestens 4 Wochen kann die Dosis unter Berücksichtigung der individuellen Verträglichkeit und Sicherheit bis zu 200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt "Pharmakologische Eigenschaften"). Die Verwendung von Cryotypib bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht.

    Ältere Patienten

    Bei älteren Patienten ist eine anfängliche Dosisanpassung erforderlich.

    Nebenwirkungen:

    Nebenwirkung

    Die schwersten Nebenwirkungen waren Gspatotoxizität, ISL oder Nnevmopit und Verlängerung des Intervalls QT.

    Die häufigsten Nebenwirkungen (beobachtet bei> 25% der Patienten) waren Übelkeit, Sehstörungen, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Schwellung, erhöhte Transaminase-Aktivität. verminderter Appetit, erhöhte Müdigkeit, Schwindel und Neuropathie.

    Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen wird durch die folgende Klassifizierung dargestellt:

    Sehr häufig

    >=10%

    Häufig

    > = 1% und <10%

    11.

    > = 0,1% und <1%

    Selten

    > = 0,01% und <0,1%

    Sehr selten

    <0.01 %
    Aus dem Herz-Kreislauf-System: sehr häufig - die Bradykardie (einschließlich sinusowaja); häufig - Verringerung der Herzfrequenz, Verlängerung des Intervalls QT auf einem Elektrokardiogramm, Ohnmacht.

    Von den Sinnen: sehr häufig - Sehbehinderung (Diplopie, Photopsie, verminderte Sehkraft, schwimmende Glaskörpertrübung, Photophobie, Fehlstellen in den Sehfeldern, das Vorhandensein irisierender Kreise um die Lichtquelle im Gesichtsfeld und eine Verletzung der Wahrnehmung der Helligkeit des Lichts ).

    Aus dem Verdauungssystem: sehr häufig - Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Verstopfung, Erkrankungen der Speiseröhre (gastroösophagealen Reflux-Krankheit, Schluckbeschwerden, Schmerzen beim Schlucken, Schmerzen in der Speiseröhre, Spasmus der Speiseröhre, Geschwür der Speiseröhre, Ösophagitis, Reflux-Ösophagitis), Bauchschmerzen, Stomatitis ( Glaeopathie, Glossitis, Heylntitis, Entzündung und Geschwüre der Schleimhaut, oraler Schmerz, oropharyngealer Schmerz); häufig - Verdauungsstörungen; selten - Leberinsuffizienz, Perforation des Gastrointestinaltraktes.
    Laborindikatoren: sehr häufig     - erhöhte Aktivität von "Leber" -Transaminasen * (ALT, HANDLUNG, Gamma-Glutamyl-Transferase), eine Verletzung der Leberfunktion; häufig - erhöhte Aktivität von alkalischer Phosphatase.

    Aus der Hämatopoese: sehr häufig - Neutropenie (febrile Neutropenie, Abnahme der Anzahl von Neutrophilen), Leukopenie, Abnahme der Konzentration weißer Blutkörperchen; häufig - Lymphopenie, Anämie, vermindertes Hämoglobin; selten - Thrombozytopenie.

    Von der Seite des Stoffwechsels: sehr häufig - verminderter Appetit; häufig - Hypophosphatämie.

    Vom Nervensystem: sehr häufig - Neuropathie (Brennen, Neuralgie, periphere Neuropathie (einschließlich motorische, sensorische Neuropathie und motorisch-sensorische Neuropathie), Neurotoxizität dizssteziya, Schleichempfindung im Körper, Gangstörungen, Hypotonie, Optikusneuritis, Parästhesien, Hypästhesie, Hyperästhesie, Sensibilitätsstörungen, motorische Störung, Lähmung des Nervus peroneus, Nullen Neuropathie), Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Haltungsschwäche, Benommenheit, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

    Auf Seiten der Atemwege: häufig - ILD (akutes Atemnotsyndrom, Pneumonitis, Alveolitis), Infektionen der oberen Atemwege (Nasopharyngitis, Rhinitis, Pharyngitis), Atemnot, Husten.

    Von der Haut: sehr häufig Ausschlag.

    Aus dem Harnsystem: häufig - mehrere Zysten der Nieren, Blutungen aus den Nierenzysten, Infektion der Zysten der Nieren, Abszess der Nacht.

    Auf der Seite der Onorn-Dvengatelnogo Apparat: sehr häufig Schmerzen in den Gelenken, Rückenschmerzen, Muskel-Skelett-Schmerzen in der Brust, Muskelschwäche, Muskelschwund.

    Andere: sehr häufig - Ödeme (periphere Ödeme, Gesichtsödeme, generalisierte Ödeme, lokale Ödeme, periorbitale Ödeme), Müdigkeit, Asthenie, Brustschmerzen, Unwohlsein in der Brust, Fieber.

    * Eine erhöhte Transaminaseaktivität wurde gewöhnlich während der ersten zwei Monate der Therapie beobachtet. Episoden erhöhter Transaminase-Aktivität waren in den meisten Fällen asymptomatisch und stoppten nach einer vorübergehenden Beendigung der Therapie. Nach der Wiederaufnahme des Arzneimittels, gewöhnlich in einer kleineren Dosis, wurde das Wiederauftreten der Veränderungen nicht aufgezeichnet.
    Überdosis:

    Im Falle einer Überdosierung sollte eine Standardbehandlung durchgeführt werden. Das spezifische Gegenmittel von Kryotinib ist nicht bekannt.

    Interaktion:

    In Studien in vitro an humanen Hepatozyten wurde gezeigt, dass klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung als Ergebnis von Krosotinib eine Hemmung des Metabolismus von anderen Arzneimitteln, die Substrate von Isoenzymen sind, bewirkte CYP1A2, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6, unwahrscheinlich.

    In vitro Cryotobium ist ein Inhibitor des Isoenzyms CYP2B6, Daher kann es potenziell die Plasmakonzentration von Medikamenten erhöhen, die hauptsächlich mit Isoenzym isostabilisiert sind CYP2B6.

    In Studien in vitro an Mikrosomen der menschlichen Leber wurde gezeigt, dass das Rhizobium die Aktivität von Isoenzymen hemmt CYP2B6 und CYP3A in einem zeitabhängigen Grad. Crysotieb ist ein Substrat des Isoenzyms CYP3A4 / 5 und ein moderater Isoenzym-Inhibitor CYP3A. In Studien in vitro und in vivo Es wurde gezeigt, dass Kryzotibib ein Inhibitor des Isoenzyms ist CYP3A.

    Gleichzeitige Verwendung mit Arzneimitteln, die Substrate der Uridin-5'-Diphosphat-Glucuronotransferase (UDF1T) sind

    Forschung in vitro zeigten, dass die Wechselwirkung zwischen den Präparaten aufgrund der Kryotinib-induzierten Hemmung des Metabolismus von UDPGT-Substraten unwahrscheinlich ist.

    Medikamente, die die Konzentration von Kryotinib im Blutplasma erhöhen können

    Kombination von Kryotinib mit wirksamen Isoenzym-Inhibitoren CYP3A kann zu einer Erhöhung seiner Konzentration im Blutplasma führen. Daher sollte die Kombination von Krizotinib mit wirksamen Isoenzym-Inhibitoren vermieden werden CYP3A, einschließlich Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Isfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleoaddomie und Voriconazol.

    Kombinierte einmalige orale Einnahme von Krizotypen in einer Dosis von 150 mg und Ketoconazol in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich, führt zu einer Erhöhung der systemischen Exposition der Kryotypen. Die Werte AUCinf und Cmax erhöhen sich etwa 3,2 bzw. 1,4 mal im Vergleich zum Empfang des Kryptotyps bei Mopotrapie. Dennoch ist der Schweregrad der Wirkung von Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A über die Werte der Exposition der Kryotypen im Gleichgewichtszustand ist nicht bestimmt.

    Grapefruit oder Grapefruitsaft kann auch die Konzentration von Kryotinib im Blutplasma erhöhen, so sollten Sie es vor dem Hintergrund der Therapie mit diesem Medikament vermeiden. Bei der Anwendung der Kryotypen mit moderaten Isoenzym-Inhibitoren ist Vorsicht geboten CYP3A.

    Medikamente, die die Konzentration von Kryotinib im Blutplasma reduzieren können.

    Kombination von Kryotinib mit starken Isoenzym-Induktoren CYP3A kann zu einer Abnahme seiner Konzentration im Blutplasma führen. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Kryotinib mit starken Isoenzyminduktoren vermieden werden CYP3A, einschließlich Carbamazepin, Phenobarbital, Fsitoyin, Rifabutiom, Rifampicip und Zubereitungen von Johanniskraut parfümiert.

    Eine einmalige Anwendung von Crizotinib 250 mg gleichzeitig mit Rifampicamp (600 mg einmal täglich) führte zu einer Abnahme der Werte AUCinf und Cmax von Crizotinib um 82% bzw. 69%, verglichen mit dem letzteren in Monotherapie. Allerdings ist die Schwere des Einflusses von Induktoren von Isoenzym CYP3A über die Werte der Exposition des Kryotinib im Gleichgewichtszustand ist nicht bestimmt.

    Arzneimittel, deren Konzentration im Blutplasma sich in Kombination mit Kryotinib verändern kann

    Bei der Anwendung von Kryotinib in Kombination mit Arzneimitteln, insbesondere dem isotropen Isoenzym, ist Vorsicht geboten CYP3A, Es kann notwendig sein, die Dosis dieser Medikamente zu reduzieren. Eine Kombination von Kryotinib mit Isozofermitsubstraten sollte vermieden werden CYP3A, gekennzeichnet durch einen engen therapeutischen Bereich (wie Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Chiidin, Sirolimus, Tacrolimus), sowie mit Drogen, deren Verwendung kann mit der Entwicklung von Galle drohen Arrhythmien (Pimozid, Dihydroergotamin Ergotamin und Astemizol. Tsizapprdom und Terfenadip) assoziiert werden.

    Nach zweimal täglicher Einnahme von 250 mg Krizotinib bei Patienten mit malignen Neoplasien während 28 Tagen, AUC Midazolam (mit seine orale Aufnahme) war 3,65 mal (90% CI: 2,63-5,07) höher als die von Monazolmedikation mit Midazolam.

    Kombination von Krizotinib mit Medikamenten, die den pH-Wert des Magensaftes erhöhen.
    Die Löslichkeit von Kryotinib in Wasser hängt vom pH-Wert ab: Bei niedrigen (sauren) pH-Werten steigt seine Löslichkeit. Einmalige Verabreichung von 250 mg Krizotniba nach einmal täglicher Verabreichung von 40 mg Ompsprazol über 5 Tage führt zu einer Gesamtabnahme AUCinf Crizotinib um etwa 10% und das Fehlen einer Veränderung von Cmax Kryotinib im Blutplasma; Der Grad der Expositionszunahme ist klinisch nicht signifikant. So ist eine Korrektur der Anfangsdosis von Krizotnib bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die eine Erhöhung des pH-Wertes des Magensaftes verursachen (wie Protonenpumpenhemmer, H2-Histamin-Rezeptorblocker oder Antazida), nicht erforderlich.

    Kombination mit Substraten von Förderern.

    Cryotinib ist ein Inhibitor von P-Glykoprotein in vitro. Daher kann es die Konzentration im Blutplasma von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P-Glycoprotein sind.

    In vitro Krizotinib ist ein Inhibitor der Transportproteine ​​von OSB und OST2. Über Kryotinib möglicherweise kann die Konzentration im Blutplasma von Arzneimitteln, die Substrate dieser Proteine ​​sind, erhöht werden.

    In Studien in vitro Kryotinib in therapeutischen Konzentrationen hemmte Transportproteine ​​der Leber OATP1B1 oder OATP1B3 nicht. Daher ist eine klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkung als Ergebnis der Kryotinib-vermittelten Inhibierung des hepatischen oder renalen Einfangens von Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporte sind, unwahrscheinlich.

    In vitro in klinisch signifikanten Konzentrationen Kryotinib ist kein Inhibitor der Transportproteine ​​von Gallensalzen.

    Spezielle Anweisungen:

    Es gibt Berichte über die Entwicklung eines Arzneimittel-induzierten Gens ich Toxizität bei Patienten mit tödlichem Ausgang Kryotinib. Klinischen Studien zufolge beträgt die Inzidenz dieser Komplikation weniger als 0,5%. Die folgenden Symptome sind typisch: Schwäche, Müdigkeit, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Gelbsucht, Verdunkelung des Urins, generalisierter Juckreiz, hämorrhagische Diathese, besonders in Kombination mit Fieber und Hautausschlag).

    Vor dem Hintergrund der Kryotinib-Therapie traten Fälle von schwerer, lebensbedrohlicher oder tödlicher IZL oder Pemmonitis auf. Dieser Zustand entwickelte sich im Allgemeinen innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn. Es sollte eine kontinuierliche Überwachung des Zustands der Patienten für die Entwicklung klinischer Manifestationen von der Seite der Lunge durchgeführt werden. Wenn es Verstöße gibt, die auf die Entwicklung von IZL oder Pimponitis hinweisen können, ist es notwendig, eine Befragung der Patienten durchzuführen, um alternative Ursachen für diese Erkrankung auszuschließen. Nach der Diagnose von IZL oder Pimponitis, die mit der fortlaufenden Therapie verbunden sind, Kryotinib sollte abgebrochen werden.

    Bei Auftreten oder Verschlimmerung von Sehstörungen einschließlich Diplopie, Lichtbild, verminderter Sehschärfe, schwebender Vitalität ist es notwendig, die Notwendigkeit einer augenärztlichen Untersuchung zu beurteilen. Diese Störungen treten gewöhnlich während der ersten zwei Wochen der Einnahme des Arzneimittels auf. Es sollte bedacht werden, dass die Entwicklung von Floating-Glaskörpertrübungen und / oder schwere Photopsie oder Verschlechterung dieser Störungen ein Zeichen für einen Netzhautriss oder drohende Netzhautablösung sein kann. Die Fälle, in denen eine vorübergehende oder vollständige Entziehung von Krizotinib oder eine Dosisreduktion aufgrund der Entwicklung einer Sehbehinderung erforderlich war, wurden aufgezeichnet.

    Die häufigsten Nebenwirkungen aus dem Verdauungssystem sind Übelkeit, Durchfall, Erbrechen und Verstopfung. Übelkeit und Erbrechen entwickeln sich durchschnittlich innerhalb von 2-3 Tagen. Die meisten Reaktionen waren leicht oder mäßig ausgeprägt und ihre Häufigkeit nahm nach 3-4 Wochen Therapie ab. Mit der Entwicklung von Nebenwirkungen aus dem Verdauungssystem kann eine Standard-Erhaltungstherapie mit Antiemetika, Antidiarrhoe und / oder Abführmitteln durchgeführt werden.

    Auf dem Hintergrund der Kryotinib-Therapie, Überwachung der Werte von funktionellen Leberproben, einschließlich ALT-Aktivität, HANDLUNG und die Konzentration von Gesamtbilirubin. Die Kontrolle sollte alle zwei Wochen während der ersten zwei Monate der Therapie durchgeführt werden, dann in Abständen von mindestens einmal pro Monat oder mehr, wenn es geeignete klinische Indikationen gibt, um diese Spiegel auf Level 2 zu erhöhen, 3 oder 4 Grad Toxizität gemäß der Einstufung von STAAE. Die Dosis sollte gemäß den Empfehlungen im Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung" angepasst werden.

    Während der Therapie mit Kryotinib sollte eine Überwachung des klinischen Bluttests (z. B. durch Zählung der Leukozytenformel) durchgeführt werden, dessen Häufigkeit erhöht werden sollte, wenn die Abweichungen von der Norm gemäß der Einstufung von STAAE 3 oder 4 betragen. erhöhte Körpertemperatur oder Infektion. Die Überwachung sollte gemäß den klinischen Indikationen durchgeführt werden. Die Dosis sollte gemäß den Empfehlungen im Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung" angepasst werden.

    Bei der Verwendung von Kryotinin bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Episoden der Verlängerung des Intervalls QTc, prädisponiert für diesen Zustand oder erhalten Medikamente, die das Intervall verlängern QT, sollte das Problem der periodischen Überwachung von EKG und Elektrolytkonzentration im Blut berücksichtigen. Die Dosis sollte gemäß den Empfehlungen im Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung" angepasst werden.

    Es wird empfohlen, die Anwendung von Kryotinin bei Patienten mit angeborenem Syndrom der Verlängerung des Intervalls zu vermeiden QT.

    Es gibt Berichte über Fälle von Bradykardie, die während klinischer Studien festgestellt wurden. In diesen Fällen verläuft die Bradykardie meist asymptomatisch. Der Gesamteffekt von Krizotinbn auf die Herzfrequenz kann sich innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Therapie nicht äußern. Im Zusammenhang mit dem möglichen Risiko, klinische Manifestationen einer Bradykardie (Ohnmacht, Schwindel, Blutdruckabfall) zu entwickeln, sollten, wann immer möglich, die gleichzeitige Anwendung von Kryotinin und anderen die Herzfrequenz reduzierenden Arzneimitteln vermieden werden (z. B. Betablocker, Nicht-Dihydropyridin) Blocker von "langsamen" Calciumkanälen, wie z Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxain). Es wird empfohlen, die Herzfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überwachen. Im Falle einer asymptomatischen Bradykardie, Dosisanpassung es braucht. Bei der Entwicklung Bradykardie, begleitet von Bei entsprechenden Symptomen ist es notwendig, die Therapie mit Crizotinib zu unterbrechen und die Richtigkeit der verschreibungspflichtigen Begleittherapie zu bewerten (siehe Abschnitt "Dosierung und Anwendung" und "Nebenwirkungen").

    Vor dem Hintergrund der Einnahme von Krizotinib gab es Fälle von zystischen Nierenschäden. Diese Patienten hatten keine klinisch signifikanten Anomalien bei der Urinanalyse oder Nierenfunktionsstörung, jedoch berichteten einige Patienten, dass sich die Zyste über die Nierenkapsel hinaus ausbreitete. Bei der Entwicklung einer zystischen Nierenerkrankung wird eine Überwachung einschließlich Labor- und Funktionsuntersuchungsmethoden empfohlen.

    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Untersuchungen zum Einfluss von Xalcorie® auf die Verkehrstüchtigkeit und das Arbeiten mit Maschinen wurden nicht durchgeführt. Vor dem Hintergrund der Einnahme von Krizotinib Es ist möglich, Nebenwirkungen wie Sehschwäche, Schwindel oder Müdigkeit zu entwickeln, und daher sollten Patienten potenziell gefährliche Aktivitäten entwickeln, die eine erhöhte Konzentration von Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern (Fahren, Arbeiten mit Bewegungsmechanismen usw.).
    Formfreigabe / Dosierung:

    Kapseln 200 mg und 250 mg

    Für 10 Kapseln in einer PVC / Aluminium-Blisterpackung.

    Für 1 oder 6 Blisterpackungen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.

    Verpackung:
    Lagerbedingungen:

    Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C lagern.

    Von Kindern fern halten.

    Haltbarkeit:

    3 Jahre.

    Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-001917
    Datum der Registrierung:29.11.2012
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats: Pfizer Inc. Pfizer Inc. USA
    Hersteller: & nbsp;
    Darstellung: & nbsp;Pfizer H. Si. Pi. KonzernPfizer H. Si. Pi. Konzern
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;10.03.2014
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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