Zaltrap® (Zaltrap®)

Zusammensetzung Pharmakodynamik Hinweise Vorsichtig Kontraindikationen Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Form Freigabe / Dosierung
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Aktive SubstanzAfleiberceptAfleibercept
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    • Dosierungsform: & nbsp;Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
    Zusammensetzung:

    In 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält:

    aktive Substanz: Aflibercept - 25,00 mg;

    Hilfsstoffe: Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat 0,5774 mg, Natriumhydrogenphosphatheptahydrat 0,2188 mg, Citronensäuremonohydrat 0,0444 mg Natriumcitratdihydrat 1,4088 mg Natriumchlorid 5,84 mg 0,1 M Salzsäure oder 0,1 M Natriumhydroxidlösung auf pH 5,9-6,5, Saccharose - 200,00 mg, Polysorbat 20 - 1,00 mg, Wasser für die Injektion bis zu 1 ml.

    Beschreibung:Transparente farblose oder hellgelbe Flüssigkeit.
    Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel.
    ATX: & nbsp;

    L.01.X.X   Andere antineoplastische Mittel

    L.01.X.X.44   Afleibercept

    Pharmakodynamik:

    Aflicibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, bestehend aus der Bindung an VEGF (endotheliale vaskuläre Wachstumsfaktoren) Teile der extrazellulären Domänen des Rezeptors VEGF 1 und der Rezeptor VEGF 2, mit der Domäne verbunden Fc (Fragment eines kristallisierbaren) Immunglobulins G1 (IgGl) Rechte.

    Aflicibercept wird unter Verwendung des rekombinanten DNA-Verfahrens unter Verwendung des Expressionssystems von Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen K-1 hergestellt. Afleibercept ist ein chimäres Glykoprotein mit einer Molekularmasse von 97 kDa, die Glykosylierung des Proteins addiert 15% zum Gesamtmolekulargewicht, was zu einem Gesamtmolekulargewicht von 115 kDa aflibercept führt.

    Endothelialer vaskulärer Wachstumsfaktor A (VEGF-EIN), endothelialer vaskulärer Wachstumsfaktor B (VEGF-B) und plazentaler Wachstumsfaktor (P1GF) beziehen auf VEGF-Familie von angiogenen Faktoren, die als starke mitogene, chemotaktische und vasculärpermeabilisierende Faktoren für Endothelzellen wirken können. Handlung VEGF-EIN wird durch zwei Rezeptortyrosinkinasen durchgeführt - VEGFR-1 und VEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen lokalisiert. P1GF und VEGF-B binden nur an die Rezeptortyrosinkinase VEGFR-1, welches neben der Oberfläche von Endothelzellen auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorhanden ist. Übermäßige Aktivierung dieser Rezeptoren VEGF-EIN kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten Gefäßpermeabilität führen. P1GF bezieht sich auch auf die Entwicklung von pathologischer Neovaskularisierung und Infiltration des Tumors durch Entzündungszellen.

    Aflibercept wirkt als lösliche "Rezeptor-Falle", an die sich bindet VEGF-EIN mit größerer Affinität als native Rezeptoren VEGF-EIN, Darüber hinaus bindet es auch an verwandte Liganden VEGF-B und P1GF. Aflibercept bindet an Menschen VEGF-EIN, VEGF-B und P1GF mit der Bildung von stabilen inerten Komplexen, die keine biologische Aktivität besitzen. Als "Falle" für Liganden fungieren, Aflibercept verhindert die Bindung von endogenen Liganden an ihre entsprechenden Rezeptoren und blockiert dadurch die Signalübertragung durch diese Rezeptoren.

    Aflibercept hemmt die Rezeptoraktivierung VEGF und Proliferation von Endothelzellen, wodurch die Bildung neuer Gefäße, die Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen, unterdrückt wird.

    Aflibercept ist assoziiert mit VEGF-EIN (Gleichgewichtsdissoziationskonstante (Cd) - 0,5 pmol für VEGF-EIN165 und 0,36 pmol für VEGF-EIN121), von P1GF Rechte (CD 39 pmol für P1GF-2), von VEGF-B Rechte (CD 1,92 pmol), um einen stabilen inerten Komplex zu bilden, der keine biologische Aktivität aufweist, die bestimmt werden kann. Die Verwendung von Aflibercept in Mäusen mit xenotransplantierten oder allotransplantierten Tumoren hemmte das Wachstum verschiedener Arten von Adenokarzinomen.

    Bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, die zuvor eine Oxaliplatin-haltige Chemotherapie (mit vorheriger Verabreichung von Bevacizumab oder ohne vorherige Verabreichung von Bevacizumab), ein Chemotherapie-Regime hatte Zaltrap® /FOLFIRI [Fluorouracil, Irinotecan, Calciumfolinat] nachgewiesen statistisch signifikanter Anstieg der Lebenserwartung verglichen mit der Chemotherapie FOLFIRI.

    Pharmakokinetik:

    Absorption

    In präklinischen Studien an Tumormodellen wurden die biologisch wirksamen Dosen von Fiberbertsept mit den Dosen korreliert, die notwendig waren, um Konzentrationen von zirkulierendem freiem Aflibercept zu erzeugen, die im systemischen Blutfluss zirkulieren und die Konzentrationen von zirkulierendem im systemischen Blutfluss von Aflibercept überschreiten VEGF. Konzentrationen im Blutkreislauf im Zusammenhang mit VEGF bei der Erhöhung der Dosis bis zum größten Teil VEGF ist nicht verbunden.Eine weitere Erhöhung der Aflibercept-Dosis führt zu einer dosisabhängigen Erhöhung der Konzentration von freiem Aflibercept, die im systemischen Kreislauf zirkuliert, und nur zu einem geringfügigen weiteren Anstieg der Konzentration des assoziierten Aflibercept VEGF Aflibercept.

    Bei Patienten wird Zaltrap® alle zwei Wochen in einer Dosis von 4 mg / kg Körpergewicht intravenös verabreicht, während dessen ein Überschuss an zirkulierender freier Aflibercept-Konzentration über der mit Aflibercept verbundenen Konzentration liegt VEGF.

    Bei einer empfohlenen Dosis von 4 mg / kg Körpergewicht wurden zweiwöchentliche Konzentrationen von freiem Aflibercept nahe der Gleichgewichtskonzentrationen während des zweiten Behandlungszyklus mit geringer oder keiner Akkumulation erreicht (Akkumulationsfaktor 1,2 im Gleichgewichtszustand, verglichen mit der Konzentration von freiem Aflibercept) bei der ersten Einführung).

    Verteilung

    Das Verteilungsvolumen von freiem Aflibercept im Gleichgewichtszustand beträgt 8 Liter.

    Stoffwechsel

    Wie Aflibercept ist ein Protein, es gibt keine Erforschung seines Metabolismus. Erwartete das Aflibercept wird in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren aufgeteilt.

    Beseitigung

    Die Zirkulation im systemischen Blutfluss ist frei Aflibercept, ist hauptsächlich mit assoziiert VEGF-Familie mit der Bildung von stabilen inaktiven Komplexen. Es ist zu erwarten, dass, wie andere große Proteine ​​mit assoziiert sind VEGF und frei Aflibercept wird aufgrund anderer biologischer Mechanismen wie proteolytischem Katabolismus allmählich aus dem systemischen Blutfluss eliminiert.

    Bei Dosen von mehr als 2 mg / kg betrug die Clearance von freiem fiberbertsept 1,0 l / Tag mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 Tagen.

    Hochmolekulare Proteine ​​werden nicht über die Nieren ausgeschieden, daher wird erwartet, dass die renale Ausscheidung von Aflibercept minimal ist.

    Linearität / Nichtlinearität der Eliminierung

    Im Zusammenhang mit der Zielbindung von Aflibercept mit seinem "Target" (endogenes VEGF), frei Aflibercept bei Dosen unter 2 mg / kg zeigte eine schnelle (nicht-lineare) Abnahme in seiner Konzentration in dem systemischen Blutstrom, offensichtlich verbunden mit seiner Bindung mit hoher Affinität an endogenes Blut VEGF. Im Dosisbereich von 2 bis 9 mg / kg wird die Clearance von freiem Aflibercept linear, anscheinend aufgrund von ungesättigten biologischen Clearance-Mechanismen, wie Proteinkatabolismus.

    Spezielle Patientengruppen

    Kinder

    Das pharmakokinetische Profil von Aflibercept bei Kindern ist nicht belegt.

    Ältere Patienten

    Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Aflibercept nicht.

    Geschlechtsidentität

    Trotz der Unterschiede in der Clearance der freien Afiberceptse und des Verteilungsvolumens bei Männern und Frauen gab es bei einer systemischen Exposition von 4 mg / kg KG keine geschlechtsspezifischen Unterschiede.

    Body-Mass-Index

    Das Körpergewicht beeinflusste die Clearance des freien Fetts und das Verteilungsvolumen, so dass bei Patienten mit einem Körpergewicht> 100 kg die systemische Exposition von Aflibercept um 29% anstieg.

    Rennen

    Rasse und ethnische Zugehörigkeit hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aflibercept.

    Patienten mit Leberinsuffizienz

    Offizielle Studien zur Anwendung von Zaltrap® bei Patienten mit Leberversagen wurden nicht durchgeführt.

    Bei Patienten mit leichten (die Konzentration von Gesamt-Bilirubin im Blut <1,5 VEN [obere Grenze der Norm] für alle Werte der Aktivität von Aspartat-Aminotransferase [HANDLUNG] und Mittelwert (die Konzentration von Gesamtbilirubin im Blut> 1,5-3 VEN bei allen Aktivitätswerten HANDLUNG) Leberinsuffizienz zeigte keine Änderung in der Clearance von Aflibercept. Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Aflibercept bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (Konzentration von Bilirubin im Blut> 3 X VGN für alle Aktivitätswerte) HANDLUNG).

    Patienten mit Niereninsuffizienz

    Offizielle Studien zur Anwendung von Zaltrap® bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht durchgeführt.

    Es gab keine Unterschiede in der systemischen Exposition (Bereich unter der pharmakokinetischen Kurve "Konzentrations-Zeit") [AUC]) bei Patienten mit Niereninsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade unter Anwendung von Zaltrap ® in einer Dosis von 4 mg / kg KG frei.

    Indikationen:

    Metastasierendem Kolorektalkrebs (MCRC) (bei erwachsenen Patienten), resistent gegen Oxaliplatin-haltige Chemotherapie oder fortschreitend nach seiner Anwendung (Zaltrap®-Präparat in Kombination mit einem Regime einschließlich Irinotecan, Fluorouracil, Calciumfolinat (FOLFIRI)).

    Kontraindikationen:

    - Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einer der Hilfsstoffe von Zaltrap®.

    - Schwere Blutung.

    - Arterielle Hypertonie, nicht zugänglich für die Drogenkorrektur.

    - Chronische Herzinsuffizienz III-IV Klasse (nach der Klassifizierung NYHA).

    - Schwere Leberinsuffizienz (fehlende Anwendungsdaten).

    - Ophthalmologische Anwendung oder Einführung in den Glaskörper (in Verbindung mit den hyperosmotischen Eigenschaften des Präparats Zaltrap®).

    - Schwangerschaft.

    - Stillzeit.

    - Kinder und Jugendliche bis 18 Jahre (aufgrund mangelnder Erfahrung der Nutzung).

    Kontraindikationen für die Verwendung von Irinotecan, Fluorouracil und Calciumfolinat, siehe die Gebrauchsanweisung.

    Vorsichtig:

    - Schwerer Grad des Nierenversagens.

    - Arterieller Hypertonie.

    - Klinisch signifikante Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (ischämische Herzkrankheit, chronische Herzinsuffizienz) ich-II Klasse nach Klassifikation NYHA).

    - Älteres Alter.

    - Allgemeiner Zustand> 2 Punkte auf der Scoring-Skala zur Beurteilung des Allgemeinzustandes des Patienten ECOG (Gemeinsame Ostgruppe der Onkologen).

    Schwangerschaft und Stillzeit:

    Schwangerschaft

    Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Schwangeren fehlen. Tierversuche zeigten bei Aflibercept embryotoxische und teratogene Effekte. Da die Angiogenese für die Entwicklung des Embryos wichtig ist, kann die Hemmung der Angiogenese durch die Verabreichung von Zaltrap® zu nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung der Schwangerschaft führen. Die Anwendung von Zaltrap® während der Schwangerschaft und bei Frauen, die eine Schwangerschaft haben könnten, wird nicht empfohlen.

    Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Zaltrap® eine Schwangerschaft zu vermeiden, und sie sollten über das mögliche Auftreten von Nebenwirkungen von Zaltrap® auf den Fetus informiert werden.

    Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer sollten während der Behandlung und mindestens bis zu 6 Monate nach der letzten Behandlungsdosis wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

    Während der Behandlung mit Aflibercept besteht die Möglichkeit einer beeinträchtigten Fertilität bei Männern und Frauen (basierend auf Daten, die in Studien an Affen, bei Männern und Frauen gewonnen wurden Aflibercept verursacht Fertilitätsstörungen, vollständig reversibel nach 8-18 Wochen).

    Stillzeit

    Klinische Studien zur Bewertung der Wirkung von Zaltrap® auf die Produktion von Muttermilch, die Isolierung von Aflibercept in der Muttermilch und seine Auswirkungen auf Säuglinge wurden nicht durchgeführt.

    Es ist nicht bekannt, ob Aflibercept In der Muttermilch von Frauen ist es jedoch aufgrund der Tatsache, dass es unmöglich ist, die Möglichkeit des Eindringens von Aflibercept in die Muttermilch auszuschließen, und auch wegen der Möglichkeit, bei Säuglingen durch Aflibercept schwerwiegende unerwünschte Reaktionen zu entwickeln, notwendig geben Sie das Stillen auf oder verwenden Sie Zaltrap® nicht (abhängig von der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter).

    Dosierung und Verabreichung:

    Die Zubereitung Zaltrap® wird als 1-stündige intravenöse Infusion mit anschließender Chemotherapie verabreicht FOLFIRI. Die empfohlene Dosis von Zaltrap® in Kombination mit Chemotherapieschemata FOLFIRI, ist 4 mg / kg Körpergewicht.

    Chemotherapie-Schema FOLFIRI:

    am ersten Tag des Zyklus - gleichzeitige intravenöse Infusion durch Yein Irinotecan-Katheter in einer Dosis von 180 mg / m2 für 90 min und Calciumfolinat (links- und rechtshändige Racemate) in einer Dosis von 400 mg / m2 für 2 Stunden, gefolgt von intravenöser (Bolus) Verabreichung von Fluorouracil in einer Dosis von 400 mg / m2gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von Fluorouracil in einer Dosierung von 2400 mg / m2 für 46 Stunden.

    Die Zyklen der Chemotherapie werden alle 2 Wochen wiederholt.

    Die Behandlung mit Zaltrap® sollte fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder eine nicht akzeptable Toxizität auftritt.

    Empfehlungen zur Korrektur des Dosierungsregimes / Verzögerung der Behandlung

    Die Behandlung mit Zaltrap® sollte abgebrochen werden:

    - mit der Entwicklung von schweren Blutungen;

    - mit der Entwicklung der Perforation der Wände des Gastrointestinaltraktes (GIT);

    - wenn eine Fistel gebildet wird;

    - mit der Entwicklung einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie;

    - mit der Entwicklung von arteriellen thromboembolischen Komplikationen;

    - mit der Entwicklung von nephrotischem Syndrom oder thrombotischer Mikroangiopathie;

    - mit der Entwicklung von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem, Anaphylaxie);

    - wenn die Wundheilung beschädigt ist, medizinische Intervention erforderlich ist;

    - mit der Entwicklung des Syndroms der reversiblen hinteren Enzephalopathie (SOSE), auch bekannt als reversible posteriore Leukenzephalopathie (COPD).

    Mindestens 4 Wochen vor der geplanten Operation sollte Zaltrap® vorübergehend gestoppt werden.

    Aufschub der Chemotherapie / FOLFIRI

    Neutropenie oder Thrombozytopenie

    Anwendung der Chemotherapie Zaltrap® /FOLFIRI sollte verschoben werden, bis die Anzahl der Neutrophilen im peripheren Blut auf> 1,5 x 10 erhöht ist9/ l und / oder die Anzahl der Thrombozyten im peripheren Bereich Blut steigt nicht auf> 75 x 10 an9/ l

    Leichte oder mäßig ausgeprägte Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Rötung der Haut, Hautausschlag, Nesselsucht und Juckreiz)

    Es ist notwendig, die Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, bis die Reaktion stoppt. Falls erforderlich, können Glukokortikosteroide und / oder Antihistaminika verwendet werden, um die Überempfindlichkeitsreaktion zu stoppen.

    In nachfolgenden Zyklen die Frage der Prämedikation mit Glukokortikosteroiden und / oder

    Antihistaminika.

    Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie)

    Die Verwendung der Chemotherapie Zaltrap® /FOLFIRI und eine Therapie durchzuführen, die darauf abzielt, die Überempfindlichkeitsreaktion zu stoppen.

    Aufschieben der Behandlung mit Zaltrap® und Korrektur der Dosis

    Erhöhter Blutdruck

    Es ist notwendig, die Anwendung von Zaltrap ® vorübergehend bis zur Kontrolle des Blutdruckanstiegs auszusetzen.

    Bei wiederholtem Auftreten eines starken Blutdruckanstiegs sollte die Anwendung des Medikaments solange ausgesetzt werden, bis die Kontrolle über den Blutdruckanstieg erreicht ist, und in nachfolgenden Zyklen Zaltrap ® bis zu 2 mg / kg Körpergewicht einnehmen.

    Proteinurie

    (siehe Abschnitt "Spezielle Anweisungen")

    Es ist notwendig, die Anwendung von Zaltrap ® bei Proteinurie> 2 g / Tag zu unterbrechen, die Wiederaufnahme der Behandlung ist nach der Reduktion der Proteinurie auf <2 g / Tag möglich.

    Bei der zweiten Entwicklung einer Proteinurie> 2 g / Tag sollte die Anwendung von Zaltrap® so lange ausgesetzt werden, bis die Proteinurie <2 g / Tag reduziert ist, und in den folgenden Zyklen auf 2 mg / kg Körpergewicht reduziert werden.

    Korrektur von Dosen der Chemotherapie FOLFIRI bei Verwendung mit Zaltrap ®

    Schwere Stomatitis und Syndrom der palmar-plantaren Erythrodesisie

    Es ist notwendig, die Bolus- und Infusionsdosis von Fluorouracil um 20% zu reduzieren.

    Starker Durchfall

    Es ist notwendig, die Dosis von Irinotecan um 15-20% zu reduzieren.

    Wenn sich wiederholt schwerer Durchfall entwickelt, sollte der nächste Zyklus die Bolus- und Infusionsdosis von Fluorouracil zusätzlich um 20% reduzieren.

    Wenn starker Durchfall mit einer Abnahme der Dosierungen beider Medikamente fortbesteht, die Anwendung abbrechen FOLFIRI.

    Bei Bedarf kann eine Behandlung mit Antidiarrhoe-Medikamenten und Nachfüllen von Flüssigkeits- und Elektrolytverlusten durchgeführt werden.

    Febrile Neutropenie und neutropenische Sepsis

    In nachfolgenden Zyklen sollte die Dosis von Irinotecan um 15-20% reduziert werden.

    Bei wiederholter Entwicklung in den folgenden Zyklen sollte die Bolus- und Infusionsdosis von Fluorouracil um weitere 20% reduziert werden.

    Die Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) kann in Betracht gezogen werden.

    Weitere Informationen zur Toxizität von Irinotecan, Fluorouracil und Calciumfolinat finden Sie in den Gebrauchsanweisungen.

    Verwendung des Medikaments in bestimmten Patientengruppen

    Kinder

    Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten sind nicht erwiesen.

    Ältere Patienten

    Ältere Patienten müssen die Dosis von Zaltrap® nicht anpassen.

    Patienten mit Leberinsuffizienz

    Offizielle Studien zur Anwendung von Zaltrap® bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht durchgeführt. Basierend auf klinischen Daten war die systemische Exposition von Aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Klinische Studien lassen darauf schließen, dass die Dosis von Aflibercept bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung nicht angepasst werden muss. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

    Patienten mit Niereninsuffizienz

    Offizielle Studien zur Anwendung von Zaltrap® bei Patienten mit eingeschränkte Nierenfunktion wurde nicht durchgeführt. Basierend auf klinischen Daten war die systemische Exposition von Aflibercept bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ähnlich der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Klinische Studien weisen darauf hin, dass es bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz nicht notwendig ist, die Anfangsdosis von Aflibercept zu korrigieren. Es gibt sehr wenig Daten über die Verwendung des Medikaments bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, so dass bei der Verwendung des Medikaments bei diesen Patienten vorsichtig sein sollte.

    Empfehlungen zur Vorbereitung von Lösungen und deren Einführung

    Das Medikament sollte unter der Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Antitumor-Medikamenten hat.

    Nicht unverdünntes Konzentrat verabreichen. Nicht intravenös injizieren (weder schnell noch langsam).

    Die Zubereitung Zaltrap® ist nicht für die intravitreale Verabreichung vorgesehen.

    Wie bei allen parenteralen Zubereitungen muss eine verdünnte Lösung von Zaltrap® vor der Anwendung visuell auf unverdünnte Partikel oder Verfärbungen untersucht werden.

    Verdünnte Lösungen der Zubereitung Zaltrap® sollten mit Hilfe von Sets für intravenöse Infusionen aus den folgenden Materialien verabreicht werden:

    - Polyvinylchlorid (PVC), enthaltend Diethylhexylphthalat (DEHP);

    - Polyvinylchlorid, das kein DEHP enthält, aber Trioctyltrimellitat (TOTM) enthält;

    - Polypropylen;

    - Polyethylen, von innen PVC bedeckt;

    - Polyurethan.

    Sets für intravenöse Infusionen sollten Polyethersulfonfilter mit einem Porendurchmesser von 0,2 μm enthalten. Verwenden Sie keine Filter aus Polyvinylidenfluorid (PVDF) oder Nylon.

    Aufgrund fehlender Kompatibilitätsstudien sollte Zaltrap® nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden, mit Ausnahme von 0,9% Natriumchloridlösung und 5% Dextroselösung.

    Zubereitung der Infusionslösung und Behandlung des Arzneimittels

    Empfehlungen für den sicheren Umgang mit dem Medikament

    Die Infusionslösung von Zaltrap® sollte von einem Arzt unter aseptischen Bedingungen unter Beachtung der Verfahren zur sicheren Handhabung des Arzneimittels zubereitet werden.

    Vorbereitung einer Lösung für Infusionen

    - Verwenden Sie das Fläschchen mit dem Medikament nicht, wenn sich ungelöste Partikel in der Konzentratlösung befinden oder wenn sich die Farbe ändert.

    - Verwenden Sie Infusionsbehälter aus DEHP- oder Polyolefin-haltigem PVC (ohne PVC und DEHP).

    - Nur zur intravenösen Infusion durch Hyperosmolarität (1000 mOsm / kg) von Zaltrap® Konzentrat.

    - Das Medikament ist nicht zur Injektion in den Glaskörper gedacht.

    - Konzentrat Zaltrap ® sollte verdünnt werden. Die erforderliche Menge an Konzentrat Zaltrap ® extrahieren und auf das erforderliche Volumen von 0,9% Natriumchloridlösung für die Injektion oder 5% ige Dextroselösung für die Injektion verdünnen. Die Konzentration von Aflibercept in der Infusionslösung nach Verdünnung des Konzentrats der Zubereitung Zaltrap® sollte im Bereich von 0,6-8 mg / ml liegen.

    - Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung von Zaltrap® sofort verwendet werden, ihre physikalische und chemische Stabilität wird für bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur von 2-8 ° C und bis zu 8 Stunden bei 25 ° C aufrechterhalten.

    Recycling

    Die Flaschen von Zaltrap® sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.Eine Menge an unbenutztem Produkt, die in der Durchstechflasche verbleibt, muss in Übereinstimmung mit den relevanten russischen Anforderungen entsorgt werden. Durchstechen Sie die Durchstechflasche nicht mit einer Nadel, nachdem die Nadel in die Durchstechflasche eingeführt wurde.

    Nebenwirkungen:

    Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (HP) (alle Schweregrade, mit einer Häufigkeit> 20%), beobachtet mindestens 2% häufiger bei der Verwendung der Chemotherapie Zaltrap ® /FOLFIRI, als mit der Verwendung einer Chemotherapie FOLFIRI, waren die folgenden HP (in der Reihenfolge der abnehmenden Inzidenz): Leukopenie, Durchfall, Neutropenie, Proteinurie, erhöhte Aktivität HANDLUNG, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, erhöhte Aktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhter Blutdruck, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Nasenbluten, Bauchschmerzen, Dysphonie, erhöhte Serum-Kreatinin und Kopfschmerzen.

    Das Üblichste HP 3-4 Schweregrade (mit einer Häufigkeit> 5%), beobachtet mindestens 2% häufiger bei der Verwendung der Chemotherapie Zaltrap® / FOLFIRI im Vergleich zur Chemotherapie FOLFIRI, waren die folgenden HP (in der Reihenfolge der abnehmenden Inzidenz): Neutropenie, Durchfall, erhöhter Blutdruck, Leukopenie, Stomatitis, Müdigkeit, Proteinurie und Asthenie.

    Im Allgemeinen wurde bei 26,8% der Patienten, die das Chemotherapeutikum Zaltrap® erhielten, ein Therapieabbruch aufgrund des Auftretens von Nebenwirkungen (alle Schweregrade) beobachtet. FOLFIRI verglichen mit 12,1% der Patienten, die erhalten haben Chemotherapie-Regime FOLFIRI. Das Üblichste unerwünschte Reaktionen, die bei mehr als 1% der Patienten, die das Chemotherapeutikum Zaltrap® erhielten, zur Ablehnung der Therapie führten / FOLFIRI, Asthenie / Müdigkeit, Infektionen, Durchfall, Dehydratation, erhöhter Blutdruck, Stomatitis, venöse thromboembolische Komplikationen, Neutropenie und Proteinurie.

    Die Korrektur der Dosis von Zaltrap® (Reduzierung der Dosis und / oder Weglassen der Verabreichung) wurde in 16,7% durchgeführt. Verzögerungen in nachfolgenden Behandlungszyklen von mehr als 7 Tagen wurden bei 59,7% der Patienten beobachtet, die die Zaltrap® / FOLFIRI-Chemotherapie erhielten, verglichen mit 42,6% der Patienten, die eine Chemotherapie erhielten FOLFIRI.

    Der Tod aus anderen Gründen als dem Tod aus dem Fortschreiten der Krankheit, der innerhalb von 30 Tagen nach dem letzten Zyklus der untersuchten Chemotherapie beobachtet wurde, wurde bei 2,6% der Patienten, die die Chemotherapie Zaltrap® / FOLFIRI erhielten, und bei 1,0% der Patienten verzeichnet das chemotherapeutische Regime FOLFIRI. Die Todesursache von Patienten, die eine Chemotherapie erhielten Zaltrap® /FOLFIRI, Es gab eine Infektion (einschließlich neutropenische Sepsis) bei 4 Patienten; Dehydration bei 2 Patienten; Hypovolämie bei 1 Patient; metabolische Enzephalopathie bei 1 Patient; Atemwegserkrankungen (akutes Lungenversagen, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten; Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (Blutung aus Zwölffingerdarmgeschwüren, Entzündung des Gastrointestinaltraktes, kompletter Darmverschluss) bei 3 Patienten; tödlicher Ausgang von unbekannten Ursachen in 2 Patienten.

    Unten sind die HP und Laborabnormitäten, die bei Patienten beobachtet wurden, die die Zaltrap®-Chemotherapie erhalten hatten / FOLFIRI mit ihrer Einteilung nach den Systemorganklassen gemäß der Klassifikation des Medizinischen Wörterbuchs für normativ-legale Tätigkeit MedDRA. Eingereicht unten HP wurden definiert als unerwünschte klinische Reaktionen oder Abweichungen von der Norm von Laborindikatoren mit einer> 2% höheren Häufigkeit (z HP aller Schweregrade) in der Gruppe der Behandlung mit Aflibercept im Vergleich zur Placebogruppe in einer Studie bei Patienten mit MCRC durchgeführt. Intensität HP klassifiziert nach NCI CTC (Common Accuracy Criteria Assessment Scale) des Nationalen Krebsinstituts Version 3.0.

    Häufigkeit des Auftretens HP wurde nach der WHO-Klassifikation wie folgt bestimmt: Sehr oft:> 10%; oft:> 1% - <10%; selten:> 0,1% - <1%; selten:> 0,01 %-<0,1 %; sehr selten: <0,001%, unbekannte Häufigkeit - es ist nicht möglich, die Häufigkeit des Auftretens anhand der verfügbaren Daten zu bestimmen.

    Infektiöse und parasitäre Krankheiten

    Häufig: Infektion (alle Schweregrade), einschließlich Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis der oberen Atemwegsinfektion; Pneumonie, Infektion an der Einführungsstelle des Katheters; Zahninfektionen.

    Häufig: Neutropenische Infektionen / Sepsis (alle Schweregrade und> 3 Schweregrade).

    Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

    Häufig: Leukopenie (alle Schweregrade und> 3 Schweregrade); Neutropenie, (alle Schweregrade und> 3 Schweregrade); Thrombozytopenie (alle Schweregrade).

    Häufig: febrile Neutropenie aller Schweregrade und> 3 Schweregrade; Thrombozytopenie> 3 Schweregrade.

    Erkrankungen des Immunsystems

    Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (alle Schweregrade).

    Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen> 3 Schweregrade.

    Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

    Häufig: verminderter Appetit (alle Schweregrade).

    Häufig: Austrocknung (alle Schweregrade und> 3 Schweregrade); verminderter Appetit> 3 Schweregrade.

    Störungen aus dem Nervensystem

    Häufig: Kopfschmerzen (alle Schweregrade).

    Häufig: Kopfschmerzen> 3 Schweregrade.

    Selten: Syndrom der reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie (COPD).

    Gefäßerkrankungen

    Häufig: erhöhter Blutdruck (alle Schweregrade) (bei 54% der Patienten, die einen Blutdruckanstieg von> 3 Schweregraden hatten, erhöhte sich der Blutdruck während der ersten beiden Behandlungszyklen); Blutung / Blutung (alle Schweregrade), mit der häufigsten Blutung war ein geringes Nasenbluten (1-2 Schweregrade).

    Häufig: arterielle thromboembolische Komplikationen (ATEO) (wie akute Hirndurchblutungsstörungen, einschließlich transienter zerebrovaskulärer ischämischer Attacken, Angina, intrakardialer Thrombus, Myokardinfarkt, arterielle Thromboembolie und ischämische Colitis) (alle Schweregrade); venöse thromboembolische Komplikationen (VTEO) (tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) alle Schweregrade; Blutungen> 3 Schweregrad, manchmal tödlich, einschließlich gastrointestinale Blutungen, Hämaturie, Blutungen nach medizinischen Verfahren.

    Unbekannte Häufigkeit: Patienten, die Zaltrap® erhielten, erhielten Berichte über schwere intrakranielle Blutungen und Lungenblutungen / Bluthusten, einschließlich Todesfälle.

    Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

    Häufig: Kurzatmigkeit (alle Schweregrade), Nasenbluten (alle Schweregrade), Dysphonie (alle Schweregrade).

    Häufig: Schmerzen im Oropharynx (alle Schweregrade), Rhinorrhoe (Rhinorrhoe nur 1-2 Grad der Schwere beobachtet wurde).

    Selten: Dyspnoe> 3 Schweregrade, Nasenbluten> 3 Schweregrade, Dysphonie> 3 Schweregrade, Schmerzen im Oropharynx> 3 Schweregrade.

    Störungen aus dem Verdauungstrakt

    Häufig: Durchfall (alle Schweregrade und> 3 Schweregrade); Stomatitis (alle Schweregrade und> 3 Schweregrade), Bauchschmerzen (alle Schweregrade), Schmerzen im Oberbauch (alle Schweregrade).

    Häufig: Bauchschmerzen> 3 Schweregrade, Oberbauchschmerzen> 3 Schweregrade; Hämorrhoiden (aller Schweregrade); Blutung aus dem Rektum (alle Schweregrade); Schmerzen im Rektum (alle Schweregrade); Zahnweh (alle Grade der Schwerkraft); Aphthous Stomatitis (alle Schweregrade); die Bildung von Fisteln (anal, Dünndarm, äußerer Dünndarm, Darm-vaginal, Darm) (alle Schweregrade).

    Selten: Bildung von Magen-Darm-Fistel> 3 Schweregrad, Perforation der Wände des Magen-Darm-Trakts aller Schweregrade und> 3 Schweregrade, einschließlich fatale Perforationen der Magen-Darm-Wand; Blutung aus dem Rektum> 3 Schweregrade; aphthous Stomatitis> 3 Schweregrade; Schmerzen im Rektum> 3 Schweregrade.

    Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

    Häufig: Syndrom der palmar-plantaren Erythrodysästhesie (alle Schweregrade).

    Häufig: Hyperpigmentierung der Haut (alle Schweregrade), Syndrom palmar-plantarer Erythrodysästhesie> 3 Schweregrade.

    Störungen der Nieren und der Harnwege

    Häufig: Proteinurie (durch kombinierte klinische und Labordaten) (alle Schweregrade), Erhöhung der Serum-Kreatinin-Konzentration (alle Schweregrade).

    Häufig: Proteinurie> 3 Schweregrade.

    Selten: nephrotisches Syndrom. Ein Patient mit Proteinurie und erhöhtem Blutdruck von 611 Patienten, die mit der Zaltrap®-Chemotherapie behandelt wurden /FOLFIRI, wurde mit thrombotischer Mikroangiopathie diagnostiziert.

    Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

    Häufig: asthenische Zustände (alle Schweregrade); Müdigkeitsgefühl (alle Schweregrade und> 3 Schweregrade).

    Häufig: asthenische Zustände (> 3 Schweregrade).

    Selten: Verletzung der Wundheilung (Divergenz der Wundränder, Anastomosenversagen) (alle Schweregrade und> 3 Schweregrade).

    Labor- und instrumentelle Daten

    Häufig: erhöhte Aktivität HANDLUNG, ALT (alle Schweregrade), Gewichtsverlust (alle Schweregrade).

    Häufig: erhöhte Aktivität HANDLUNG, ALT> 3 Schweregrad, Gewichtsverlust> 3 Schweregrade.

    Frequenz HP in speziellen Patientengruppen

    Ältere Patienten

    Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) war die Inzidenz von Durchfall, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydration um mehr als 5% höher als bei jüngeren Patienten. Ältere Patienten sollten engmaschig auf Durchfall und / oder mögliche Dehydratation überwacht werden.

    Patienten mit Niereninsuffizienz

    Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zum Zeitpunkt des Beginns der Anwendung von Zaltrap® die Inzidenz HP war vergleichbar mit dem bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung zum Zeitpunkt der Anwendung von Zaltrap ®. Bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist das Auftreten von HP nicht von Seiten der Nieren als Ganzes war vergleichbar mit denen bei Patienten ohne Nierenversagen, mit Ausnahme von> 10% Überschuss der Häufigkeit der Entwicklung der Dehydratation (alle Schweregrade).

    Immunogenität

    Wie alle anderen Protein-Medikamente hat auch Fiberbertsept ein potentielles Risiko der Immunogenität. Gemäß den Ergebnissen aller onkologischen klinischen Studien hatte im Allgemeinen keiner der Patienten einen hohen Antikörpertiter gegen Aflibercept.

    Überdosis:

    Informationen zur Sicherheit der Einnahme von Zaltrap® in Dosen von mehr als 7 mg / kg einmal alle 2 Wochen oder 9 mg / kg einmal alle 3 Wochen liegen nicht vor. Das Üblichste HP, beobachtet bei diesen Dosierungsregimen waren ähnlich HP, beobachtet mit der Verwendung des Medikaments in therapeutischen Dosen.

    Es gibt kein spezifisches Antidot für Zaltrap ®. Im Falle einer Überdosierung benötigen die Patienten eine Erhaltungsbehandlung, insbesondere die Überwachung und Behandlung von erhöhtem Blutdruck und Proteinurie. Der Patient sollte unter sorgfältiger medizinischer Überwachung sein, um alle zu identifizieren und zu kontrollieren HP (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

    Interaktion:

    Es gab keine offiziellen Studien zur Wechselwirkung mit Zaltrap®.

    In vergleichenden Studien waren die Konzentrationen von freiem und gebundenem Aflibercept in Kombination mit anderen Arzneimitteln denen von Aflibercept in Monotherapie ähnlich, was auf diese Kombinationen hinweistOxaliplatin, Cisplatin, Fluorouracil, Irinotecan, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin, und Erlotinib) haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aflibercept.

    Seinerseits, Aflibercept hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Irinotecan, Fluorouracil, Oxaliplatin, Cisplatin, Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabin und Erlotinib.

    Spezielle Anweisungen:

    Vor Beginn der Behandlung und vor jedem neuen Zyklus der Behandlung mit Aflibercept wird empfohlen, einen allgemeinen Bluttest mit der Definition der Leukozytenformel durchzuführen. Die erste Entwicklung von Neutropenie> 3 Schwere sollte die therapeutische Verwendung von G-CSF berücksichtigen, zusätzlich bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung neutropenischer Komplikationen haben, wird die Einführung von G-CSF zur Prävention von Neutropenie empfohlen.

    Patienten sollten ständig auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen und anderen schweren Blutungen beobachtet werden. Sie können nicht teilnehmen Aflibercept Patienten mit schweren Blutungen.

    Patienten sollten auf Zeichen und Symptome der Perforation der Magen-Darm-Wand überwacht werden. Im Falle der Entwicklung der Perforation der Wände des Verdauungstraktes sollte die Behandlung mit Aflibercept gestoppt werden.

    Mit der Entwicklung von Fisteln sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.

    Während der Behandlung mit Aflibercept wird empfohlen, den Blutdruck alle zwei Wochen zu überwachen, einschließlich der Kontrolle des Blutdrucks vor der Verabreichung von Aflibercept oder häufiger bei klinischen Indikationen während der Behandlung mit Aflibercept. Bei erhöhtem Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept sollte eine geeignete blutdrucksenkende Therapie angewendet werden und der Blutdruck sollte regelmäßig überwacht werden. Bei einem übermäßigen Blutdruckanstieg sollte die Behandlung mit Afibercept abgebrochen werden, bis der Blutdruck auf die Zielwerte abfällt, und in den folgenden Zyklen sollte die Aflibercept-Dosis auf 2 mg / kg reduziert werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie, die Verabreichung des Arzneimittels Aflibercept sollte eingestellt werden.

    Bei der Verabreichung von Zaltrap® an Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen wie ischämischer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Klinische Studien zur Verabreichung von Zaltrap® an Patienten mit Herzinsuffizienz III und IV der funktionellen Klasse gemäß der Klassifikation NYHA sind abwesend.

    Wenn der Patient ATEO entwickelt, sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.

    Vor jeder Verabreichung von Aflibercept sollte die Proteinurie mit Hilfe eines Indikatorteststreifens oder durch Bestimmung des Protein / Kreatinin-Verhältnisses im Urin bestimmt werden, um die Entwicklung oder Zunahme der Proteinurie zu erkennen. Patienten mit einem Protein / Kreatinin-Verhältnis im Urin> 1 sollten die Menge an Protein im täglichen Urin bestimmen.

    Bei der Entwicklung eines nephrotischen Syndroms oder einer thrombotischen Mikroangiopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.

    Im Falle einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschließlich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie) die Behandlung abbrechen und eine geeignete Therapie beginnen, um diese Reaktionen zu stoppen.

    Wenn sich eine leichte Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt Aflibercept (einschließlich Rötung der Haut, Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz) sollte vorübergehend die Behandlung aussetzen, bis die Reaktion gelöst ist. Im Falle einer klinischen Notwendigkeit können Glukokortikosteroide und / oder Antihistaminika verwendet werden, um diese Reaktionen zu stoppen. In nachfolgenden Zyklen können Sie eine Prämedikation mit Glukokortikosteroiden und / oder Antihistaminika erwägen. Bei der Wiederaufnahme der Behandlung von Patienten mit früheren Überempfindlichkeitsreaktionen sollte Vorsicht walten gelassen werden, da bei einigen Patienten trotz ihrer Vorbeugung die Entwicklung von Überempfindlichkeitsreaktionen wiederholt wurde, einschließlich der Anwendung von Glukokortikosteroiden.

    Die Anwendung von Aflibercept sollte nach größeren chirurgischen Eingriffen und bis zur vollständigen Heilung der Operationswunde für mindestens 4 Wochen ausgesetzt werden. Für kleine chirurgische Eingriffe, wie die Installation eines zentralvenösen Katheters, Biopsie, Extraktion von Zähnen, kann die Behandlung mit Aflibercept nach vollständiger Heilung der Wunde begonnen / fortgesetzt werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Wundheilung, die einen medizinischen Eingriff erfordern, sollte die Anwendung von Aflibercept abgebrochen werden.

    COPD kann sich durch eine Veränderung des mentalen Zustands, epileptische Anfälle, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Sehstörungen äußern. Die Diagnose der COPD wird durch eine Gehirnuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) bestätigt.

    Bei Patienten mit COPD sollte die Anwendung von Aflibercept abgesetzt werden.

    Ältere Patienten

    Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) besteht ein erhöhtes Risiko für Durchfall, Schwindel, Asthenie, Gewichtsverlust und Austrocknung. Um das Risiko zu minimieren, benötigen solche Patienten eine sorgfältige medizinische Überwachung für die Früherkennung und Behandlung von Anzeichen und Symptomen von Durchfall und Dehydratation.

    Allgemeiner Zustand und Begleiterkrankungen

    Patienten mit einem Index des Allgemeinzustands des Patienten> 2 Punkte (auf einer Bewertungsskala mit fünf Punkten [0-4 Punkte] ECOG [Ost-Joint-Onkologie-Gruppe]) oder mit signifikanten Komorbiditäten möglicherweise ein höheres Risiko für unerwünschte klinische Ergebnisse haben und eine sorgfältige medizinische Überwachung zur Früherkennung der klinischen Verschlechterung benötigen.

    Das Medikament Zaltrap ® ist eine hyperosmotische Lösung, deren Zusammensetzung mit der Einführung in den intraokularen Raum inkompatibel ist. Zaltrap ® sollte nicht in den Glaskörper verabreicht werden.

    Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

    Es gibt keine Studien über die Wirkung von Zaltrap® auf die Verkehrstüchtigkeit oder andere potentiell gefährliche Aktivitäten. Wenn Patienten Symptome entwickeln, die ihr Sehvermögen und ihre Konzentrationsfähigkeit beeinträchtigen und auch psychomotorische Reaktionen verlangsamen, sollten Patienten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu führen und keine anderen potenziell gefährlichen Aktivitäten zu betreiben.

    Formfreigabe / Dosierung:

    Konzentrat zur Herstellung einer Lösung für Infusionen von 25 mg / ml.

    Verpackung:

    Zu 4 ml des Arzneimittels in einer Flasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem Kork aus Brombutyl-Kautschuk mit einer Aluminium-Bördelkappe mit einem Strömungsring und einer Dichtscheibe. Für 1 oder 3 Flaschen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einer Pappverpackung.

    Für 8 ml des Arzneimittels in einer Flasche aus farblosem Glas (Typ I), verschlossen mit einem Kork aus Brombutylkautschuk mit einer Aluminium-Bördelkappe mit einem Strömungsring und einer Dichtscheibe. 1 Flasche mit Anweisungen für die Verwendung in einer Pappschachtel.

    Lagerbedingungen:

    An einem dunklen Ort bei einer Temperatur von 2 ° C bis 8 ° C lagern.

    Von Kindern fern halten.

    Haltbarkeit:3 Jahre.
    Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept
    Registrationsnummer:LP-002534
    Datum der Registrierung:15.07.2014
    Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Sanofi-Aventis FrankreichSanofi-Aventis Frankreich Frankreich
    Hersteller: & nbsp;
    Darstellung: & nbsp;Sanofi Russland, JSCSanofi Russland, JSCRussland
    Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;15.07.2014
    Illustrierte Anweisungen
      Anleitung
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