Pemetrexed - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Pharmakodynamik:Hat Antitumorwirkung. Der auf dem Pyrrolopyrimidin-Kern basierende Antifolat-Komplex unterbricht die für die Zellreplikation notwendigen Folat-abhängigen Stoffwechselwege. In vitro hemmt die Aktivität von Thymidylatsynthetase, Dihydrofolatreduktase und Glycinamidobonukleotidformyltransferase - alles folatabhängige Enzyme, die die Biosynthese bereitstellen de novo Thymidin und Purinnukleotide. Es wird durch den Träger des rekonstituierten Folats und das Membran-Folat-bindende Protein-Transportsystem innerhalb der Zelle transportiert. In der Zelle wird es durch Folylpolyglutamatsynthetase in eine Polyglutamatform umgewandelt, die in der Zelle zurückgehalten wird und Thymidylatsynthetase und Glycinaminobonukleotidformyltransferase hemmt. Die Polyglutaminierung hängt von der Konzentration und der Zeit ab und tritt sowohl in Tumorzellen als auch in geringerem Maße in normales Gewebe. Polyglutamin-Metaboliten haben eine erhöhte intrazelluläre Halbwertszeit, die die Wirkungsdauer von Pemetrexed in Tumorzellen verlängert. In vitro unterdrückt das Wachstum von Mesotheliom-Zelllinien MSTO-211H und NCI-H2052; Mesotheliomzellen MSTO-211H zeigen Synergismus mit Cisplatin. Die Schwere der hämatologischen Toxizität (durch die Anzahl der Neutrophilen) ist proportional zur systemischen Wirkung von Pemetrexed; Eine stärkere Abnahme wird bei Patienten mit erhöhten Konzentrationen von Cystathion oder Homocystein beobachtet (letzterer kann durch die Verabreichung von Folsäure und Vitamin B reduziert werden)₁₂). Der kumulative Effekt ist nicht festgelegt.

Pharmakokinetik:Beziehung mit Plasmaproteinen - 81% (hängt nicht vom Grad der eingeschränkten Nierenfunktion ab). Die Halbwertszeit beträgt 3,5 Stunden. Die maximale Konzentration beträgt 8-9,6 Tage (bis zu AUC 38,3-316,8 μg / h ml); kehrt innerhalb von 4,2-7,5 Tagen nach dem Nadir zum Original zurück. Ausscheidung über die Nieren (70-90% unverändert über 24 Stunden).

Die Pharmakokinetik hängt nicht vom Alter ab. Eine Erhöhung der Aktivität von Transaminasen oder die Konzentration von Gesamtbilirubin beeinflusst die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht, ihre Forschung mit Leberversagen wurde jedoch nicht durchgeführt.

Indikationen:Malignes Pleuramesotheliom in Kombination mit Platinpräparaten.

Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (lokal fortgeschritten oder metastasierend) als Zweitlinientherapie.

ICD-10

II.C30-C39.C34 Bösartige Neubildung von Bronchien und Lungen

II.C45-C49.C45.0 Mesotheliom der Pleura

Kontraindikationen:Individuelle Intoleranz des Medikaments, Nierenversagen (Kreatinin-Clearance weniger als 45 ml / min), Alter der Kinder, Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtig:Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 45 ml / min), Hyperbilirubinämie (Bilirubin-Level mehr als das 1,5-fache der oberen Normgrenze), eine Erhöhung der hepatischen Transaminase-Aktivität mehr als 3 mal in der Abwesenheit von Metastasen in der Leber oder mehr als 5 Mal in Gegenwart von Metastasen in der Leber (nicht genug Daten, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung zu beurteilen).

Schwangerschaft und Stillzeit:Bei einer Anwendung während der Schwangerschaft oder während der geplanten Schwangerschaft sollte der Patient vor einem möglichen Risiko für den Fötus gewarnt werden. Pemetrexed kann sich bei Schwangeren negativ auf die fetale Entwicklung auswirken. Das Medikament ist während des Stillens verboten. Die Aktionskategorie für den Fötus durch die FDA ist D.

Dosierung und Verabreichung:Intravenös tropf (für 10 Minuten oder mehr) in einer Dosis von 500 mg / m² am ersten Tag in Kombination mit Cisplatin (intravenös tropfen für 2 Stunden oder mehr in einer Dosis von 75 mg / m² 30 Minuten nach Ende der Pemetrexed-Injektion) alle 3 Wochen.

Nebenwirkungen:Blut: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektionen mit Neutropenie III-IV, febrile Neutropenie und andere Infektionen mit febriler Neutropenie.

Das Herz-Kreislauf-System: Thrombose (Embolie), supraventrikuläre Tachykardie.

Atmungssystem: Verletzung der Atmung.

Magen-Darmtrakt: Anorexie, Verstopfung, Durchfall, Dysphagie, Ösophagitis, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Pharyngitis, Singophagie (Schmerzen beim Schlucken), Bauchschmerzen.

Harnsystem: Nierenversagen, eine Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut.

Nervöses System: Depression, periphere Neuropathie (in Form von Parästhesien), Stimmungsschwankungen.

Leder (häufiger ohne Prämedikation mit Glukokortikoiden, Prämedikation mit Dexamethason oder seinen Analoga reduziert die Häufigkeit und Schwere der Hautreaktionen): Alopezie, Desquamation des Epithels, Hautausschläge.

Überempfindlichkeit: allergische Reaktionen, Erythema multiforme.

Fortpflanzungsapparat: bei intravenöser Verabreichung an männliche Mäuse in einer Dosis von 0,1 mg / kg pro Tag (etwa 1/1666 die für Menschen empfohlene Dosis) verringert die Fruchtbarkeit, verursacht Hyperspermie und Hodenatrophie.

Kanzerogenität (Mutagenität): Studien zur Kanzerogenität von Pemetrexed wurden nicht durchgeführt.

Andere: erhöhte Transaminaseaktivität im Blut, Arthralgie, Myalgie, nicht durch Neutropenie verursachte Infektionen, Brustschmerzen, Dehydration, periphere Ödeme, Müdigkeit, Fieber.

Überdosis:Bei einer Überdosierung beobachtet man Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Mukositis, Hautausschläge. Es ist möglich, febrile Neutropenie, Durchfall, Infektion zu entwickeln.

Behandlung: Die Notwendigkeit einer symptomatischen Therapie wird vom behandelnden Arzt festgelegt. Es wird empfohlen, Calciumfolinat (intravenös in einer Dosis von 100 mg / ml) zu verabreichen² einmal, dann 50 mg / m² alle 6 Stunden für 8 Tage). Möglicher Einsatz von Thymidin. Die Wirksamkeit der Hämodialyse ist unbekannt.

Interaktion:Acetylsalicylsäure beeinflusst die Pharmakokinetik von Pemetrexed nicht, wenn es in niedrigen und mittleren Dosen verabreicht wird (325 mg alle 6 Stunden). Die Wirkung von hohen Dosen von Acetylsalicylsäure auf die Pharmakokinetik von Pemetrexed wurde nicht untersucht.

Ibuprofen 400 mg 4-mal täglich mit normaler Nierenfunktion reduziert die Clearance von Pemetrexed um 20% und erhöht die AUC um 20%; möglich eine parallele Anwendung mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance mehr als 80 ml / min). Bei ungeklärter oder mäßiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 45-79 ml / min) sollte mit Vorsicht kombiniert werden. Die Wirkung von hohen Dosen von Ibuprofen auf die Pharmakokinetik von Pemetrexed wurde nicht untersucht.

Nephrotoxische Mittel [Aldesleukin, Aminoglycoside (zur parenteralen oder topischen Anwendung auf die geschädigte Schleimhaut), Amphotericin B (zur parenteralen Verabreichung), Paracetamol (in hohen Dosen), Paracetamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure oder anderen Salicylaten (bei länger andauernder Hochdosis-Therapie), Acyclovir (zur parenteralen Verabreichung), Bacitracin (zur parenteralen Verabreichung), Vancomycin (zur parenteralen Verabreichung), Deferoxamin (bei längerem Gebrauch), Ifosfamid, Capreomycin, Carmustin, Methotrexat (in hohen Dosen), Methoxyfluran, Natrium-Calcium-Edetat (in hohen Dosen), Neomycin (Einnahme), nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente, Oxaliplatin, Goldpräparate, Lithiumpräparate, Pamidronsäure, Penicillamin, Pentamidin, Polymyxine (zur parenteralen Anwendung), Radiokontrast-Iod-haltige wasserlösliche Arzneimittel (zur intravaskulären Verabreichung), RifampicinMittel zur internistischen Cholecystographie, Streptozocin, eine Kombination von Sulfamethoxazol und Trimethoprim, Sulfonamide (zur systemischen Verabreichung), TacrolimusTetracycline (mit Ausnahme von Doxycyclin und Minocyclin), TretinoinPhenacetin, Natriumfoscarnet, Ciprofloxacin, CisplatinCyclosporin] - Pemetrexed hauptsächlich über die Nieren durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden; Bei gleichzeitiger Anwendung mit nephrotoxischen Mitteln kann die Clearance verlangsamt sein.

Bei Patienten mit ungeklärter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz, die 2 Tage vor der Verabreichung von Pemetrexed verabreicht werden, ist es notwendig, nichtsteroidale Antiphlogistika mit kurzer Halbwertszeit abzuschaffen und sie frühestens 2 Tage nach der Verabreichung erneut zu verschreiben. Die Interaktion von nichtsteroidalen Antirheumatika mit einer langen Halbwertszeit und Pemetrexed wurde nicht untersucht. Es wird empfohlen, sie 5 Tage vor der Einführung von Pemetrexed abzusetzen und die Behandlung frühestens 2 Tage nach der Anwendung fortzusetzen. Wenn eine parallele Therapie erforderlich ist, wird eine sorgfältige Überwachung der Nebenwirkungen, insbesondere der Myelosuppression, der nephro- und gastrointestinalen Toxizität, durchgeführt.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed ändert sich nicht bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure, intramuskulärer Injektion von Cyanocobalamin und auch bei der Einführung von Cisplatin. Pemetrexed ändert nicht die Gesamtclearance von Platinpräparaten.

Arzneimittel, die über die tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, können die Clearance von Pemetrexed im Parallelbetrieb verlangsamen.

In vitro Pemetrexed interagiert minimal mit Arzneimitteln, die durch Cytochrom P450 metabolisiert werden (3A, 2D6, 2C9, 1A2).

Chemisch unverträglich mit Lösungsmitteln, die Ca2 + enthalten, einschließlich Lösungen mit Ringer und Ringerlactat.

Nicht mit Lösungen anderer Arzneimittel mischen.

Spezielle Anweisungen:Während der Behandlung ist es notwendig, die peripheren Blutwerte, einschließlich der Thrombozyten (vor jeder Injektion, während des Nadirzeitraums, am 8. bis 15. Tag jedes Zyklus und bis die Toxizität zurückgeht), die biochemischen Parameter der Leber und Niere zu überwachen Funktion (bei allen Patienten für 8-15 Tage jeden Zyklus und vor Rückgriff auf Toxizität), Anzeichen von Myelosuppression, nephro- und gastrointestinaler Toxizität (bei gleichzeitiger Anwendung mit nichtsteroidalen Antirheumatika).

Anleitung

Pemetrexed (Pemetrexedum)