Athenitor® (Afinitor)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeEverolimusEverolimus
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    • Forme de dosage: & nbsppilules
    Composition:

    1 la tablette contient: substance active - everolimus (stabilisé par 0,2% butylhydroxyntoluène 0,005 mg) 2,5 mg;

    auxiliaire substances: lactose 71,875 mg,

    Crospovidone 25,000 mg,

    hypromellose 22,500 mg,

    lactose monohydraté 2,450 mg,

    stéarate de magnésium 0,625 mg,

    butylhydroxytoluène 0,055 mg.

    La description:

    Comprimés 2,5 mg: pilules oblongues avec un biseau, du blanc au blanc avec une teinte de couleur jaunâtre, gaufrées “NYR" d'un côté et “LCL” un autre.

    Groupe pharmacothérapeutique:Un agent antitumoral, un inhibiteur de la protéine kinase
    ATX: & nbsp

    L.04.A.A.18   Everolimus

    Pharmacodynamique:

    La substance active de la préparation d'Atfinitor®, Everolimus, est un inhibiteur de la transmission du signal prolifératif.

    L'everolimus est un inhibiteur sélectif de la sérine-thréonine kinase mTOR (cible de la rapamycine mammifère) affectant spécifiquement le complexe mTORCl de la protéine kinase mTOR transformant le signal et la protéine régulatrice régulatrice de mTOR. Le complexe mTORCl est le principal régulateur de la synthèse protéique dans la partie distale de la cascade dépendante de PI3K / AKT, dont la régulation est perturbée dans la plupart des tumeurs malignes humaines. Everolimus montre son activité en raison de son interaction de haute affinité avec la protéine du récepteur intracellulaire FKBP12. Complexe RKBR12-everolimus se lie à mTORCl, inhibant sa capacité à transmettre des signaux.

    La fonction du signal mTORCl est réalisée par modulation de la phosphorylation des cellules effectrices distales dont les régulateurs de traduction les plus caractérisés sont la protéine kinase ribosomique S6 (S6K1) et le facteur d'initiation des cellules eucaryotes, la protéine 4E-BP1 . La perturbation de la fonction de S6K1 et 4E-BP1 due à l'inhibition de mTORCl perturbe la traduction des ARNm codés des protéines majeures impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, la glycolyse et l'adaptation cellulaire aux faibles taux d'oxygène (hypoxie). Cela supprime la croissance tumorale et l'expression des facteurs induits par l'hypoxie (par exemple facteur de transcription HIF-1). Ce dernier conduit à une diminution de l'expression des facteurs qui améliorent les processus d'angiogenèse dans la tumeur (par exemple, le facteur de croissance endothélial vasculaire - VEGF) .La transmission du signal par mTORCl est régulée par des gènes suppresseurs de tumeurs: Sclerosis 1 et 2 TSC1, TSC2). Dans la sclérose tubéreuse (TC), une maladie génétiquement conditionnée, l'inactivation des mutations dans l'un ou les deux des gènes TSC1 et TSC2 conduit à la formation de multiples hamartomes de différentes localisations.

    L'évérolimus est un inhibiteur actif de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins.

    L'évérolimus réduisait de manière fiable le risque de progression de la maladie et la mortalité des patients atteints d'un carcinome rénal avancé et / ou métastatique après progression du traitement antiangiogénique de 67%, le taux de survie des patients sans progression de la maladie était de 4,9 mois.

    Dans les 6 mois, 36% des patients ayant reçu Everolimus, il n'y avait pas de progression de la maladie. L'utilisation de l'évérolimus peut améliorer de manière significative la qualité de vie des patients (évaluation de l'impact des symptômes de la maladie sur divers aspects de la vie du patient).

    Avec l'utilisation de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées et / ou métastatiques, le taux de survie sans progression pendant 18 mois était de 34,2%.

    L'activation de la voie de signalisation mTOR est le mécanisme adaptatif clé du développement de la résistance à la thérapie endocrinienne chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.

    Différentes voies de transmission du signal sont activées lors du développement de la résistance à la thérapie endocrinienne. La principale est la voie PI3K / AKT / mTOR qui est activée dans les cellules cancéreuses du sein, résistante primaire ou qui a perdu sa sensibilité aux traitements endocriniens avec des inhibiteurs de l'aromatase ou des médicaments anti-oestrogènes.

    L'inhibiteur de mTOR Everolimus (RAD001) dans le cancer du sein avec activation de la voie PI3K / AKT / mTOR peut restaurer la sensibilité de la tumeur à la thérapie endocrinienne.

    Dans des études in vitro ont montré que l'hormone HER2 et les cellules tumorales + cancer du sein sensibles aux effets inhibiteurs de l'everolimus et l'activité antitumorale de l'association everolimus et un inhibiteur de l'aromatase, ACP ou HER2, dépasse celle fournie par chaque composant seul.

    Le traitement combiné d'un inhibiteur de l'aromatase évérolimus et permet d'augmenter la survie sans progression et 2,6 fois, respectivement, de 64% pour réduire la probabilité de progression de la maladie et la mort.

    L'utilisation de l'évérolimus chez les patients atteints d'angiomyolipome rénal / rénal associé à la sclérose tubéreuse entraîne une diminution statistiquement significative du volume néoplasique et un ralentissement de la progression de l'angiomyolipome.

    Chez les patients atteints d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes (CEGA) associés à TC, une diminution significative du volume tumoral a été notée après 6 mois de traitement par évérolimus, 75% des patients présentant une réduction du volume tumoral d'au moins 30% et 32% des patients pas moins de 50%. Dans ce cas, de nouveaux foyers, une augmentation de l'hydrocéphalie, des signes d'augmentation de la pression intracrânienne et la nécessité d'un traitement chirurgical de SEGA ne se sont pas produits.

    Pharmacocinétique

    Succion

    La concentration maximale (Cmax) everolimus dans le sang après avoir pris le médicament à l'intérieur à des doses de 5 à 70 mg (à jeun ou avec une petite quantité de nourriture faible en gras) est atteint après 1-2 heures. DEmax avec un apport quotidien du médicament varie proportionnellement à la dose dans la gamme de 5 à 10 mg. En prenant une dose unique d'everolimus 20 mg ou plus, une augmentation de Cmax se produit moins que proportionnellement à la dose, mais l'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) augmente en proportion de la dose de 5 mg à 70 mg du médicament.

    Lors de la prise d'évérolimus dans une dose de 10 mg sous la forme de comprimés avec de la nourriture avec une teneur élevée en graisses ASC et Cmax de la drogue a diminué de 22% et 54%, respectivement.

    Apport simultané de nourriture avec une faible teneur en matières grasses réduite AUC et Cmax de 32% et 42%, respectivement. Chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique de 9 mg d'everolimus (sous forme de trois comprimés dispersibles à la dose de 3 mg), l'ASC de l'évérolimus a diminué respectivement de 11,7% et de 29,5%, Cmax de 59,8% et 50,2%, respectivement.

    Cependant, l'alimentation n'a pas eu d'effet significatif sur l'élimination du médicament dans les 24 heures (pour les deux formes posologiques).

    Distribution

    Le pourcentage de la concentration d'évérolimus dans le sang et le plasma sanguin, qui dépend de la concentration du composé dans la gamme de 5 à 5000 ng / ml, varie de 17% à 73%. La quantité d'évérolimus dans le plasma sanguin est d'environ 20% de sa quantité dans le sang total aux concentrations de substance enregistrées dans le sang des patients atteints de cancer. Everolimus à 10 mg par jour. Le lien avec les protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les volontaires sains et chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique.

    Dans des études expérimentales, il a été montré que, après administration intraveineuse, la pénétration de l'évérolimus dans la barrière hémato-encéphalique dépendait de la dose de façon non linéaire, suggérant une saturation de la pompe hémato-encéphalique qui assure l'entrée du médicament dans les tissus cérébraux. du sang. La pénétration de l'évérolimus à travers la barrière hémato-encéphalique a également été démontrée chez les animaux recevant le médicament à l'intérieur.

    Métabolisme

    L'évérolimus est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine (P-GP). Après avoir pris la drogue dans le sang Everolimus circule fondamentalement inchangé. Six principaux métabolites de l'évérolimus, représentés par trois métabolites monohydroxylés, deux produits de conversion hydrolytique à cycle ouvert et un conjugué d'everolimus phosphatidylcholine, sont identifiés dans le sang humain. Ces métabolites étaient inférieurs à l'évérolimus d'un facteur d'environ 100. On croit généralement que la plus grande partie de l'activité pharmacologique globale de l'évérolimus est due à l'action du composé non modifié.

    Excrétion

    Après l'administration d'une dose unique d'évérolimus radiomarqué, la plus grande partie (80%) de la radioactivité a été détectée dans les fèces, une petite quantité (5%) a été excrétée par les reins. La substance inchangée n'a été déterminée ni dans l'urine ni dans les fèces.

    Pharmacocinétique à l'état d'équilibre

    Après une dose quotidienne ou hebdomadaire d'évérolimus, l'ASC0-τ étaient proportionnelles à la dose du médicament lorsqu'il est utilisé à des doses de 5 à 10 mg par jour. L'état d'équilibre a été atteint en deux semaines avec l'administration quotidienne d'everolimus. DEmax L'everolimus était proportionnel à la dose administrée à raison de 5 à 10 mg par jour. Temps pour atteindre la concentration maximale dans le plasma sanguin (Tmax) était de 1-2 heures. Avec l'administration quotidienne d'évérolimus en atteignant l'état d'équilibre, il y avait une corrélation significative entre l'ASC0-τ et la concentration du médicament dans le sang avant de prendre la dose suivante. La demi-vie de l'évérolimus est d'environ 30 heures.

    Pharmacocinétique dans des groupes de patients sélectionnés

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Avec l'utilisation d'évérolimus chez les patients présentant une insuffisance hépatique, l'effet systémique du médicament augmente respectivement de 1,6, 2,0-3,3 et 3,6 fois, si la fonction hépatique est légère (Classe A selon la classification de Child-Pugh), moyenne gravité (classe B selon la classification de Child-Pugh) et degré sévère (classe C de Child-Pugh). Il est nécessaire de corriger la dose d'évérolimus en cas de violation de la fonction hépatique (voir "Mode d'administration et dose") .

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Il n'y avait pas d'effet significatif de la clairance de la créatinine (de 25 à 178 ml / min) sur la clairance (CL / F) de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs solides progressives.

    Les troubles post-transplantation de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 11 à 107 ml / min) n'ont pas affecté la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients après une transplantation d'organe.

    Patients âgés de moins de 18 ans

    L'utilisation de l'évérolimus chez l'enfant et l'adolescent jusqu'à 18 ans selon les indications: carcinome rénal commun et / ou métastatique et tumeurs neuroendocrines communes et / ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, cancer du poumon et du pancréas, cancer du sein avancé hormono-dépendant, l'angiomyolipome du rein associé à la sclérose tubéreuse en l'absence de SEGA est contre-indiqué.

    - Chez les patients avec SEGA, la concentration thérapeutique minimale à l'équilibre individuel (Cmin) L'évérolimus était directement proportionnel à la dose quotidienne et se situait entre 1,35 et 14,4 mg / m2.

    - Chez les patients avec SEGA, la moyenne géométrique de la concentration thérapeutique minimale d'évérolimus normalisée à la dose en mg / m2 chez les patients de moins de 10 ans et de 10 à 18 ans est statistiquement significativement plus faible que chez les patients adultes, ce qui peut indiquer une augmentation de la clairance de l'évérolimus chez les patients jeunes.

    Patients ≥ 65 ans

    Influence significative de l'âge des patients (de 27 à 85 ans) sur la clairance de l'évérolimus (CL / F de 4,8 à 54,7 l / h) après avoir pris le médicament à l'intérieur n'a pas été détectée.

    Impact de la course

    L'autorisation d'everolimus (CL / F) après l'ingestion à l'intérieur du visage des courses de Caucasoid et de Mongoloid avec une fonction semblable du foie ne diffère pas.

    Selon l'analyse pharmacocinétique de population dans la race Negroid après transplantation d'organe, la clairance de l'évérolimus (CL / F) (après ingestion) était en moyenne 20% plus élevée que chez les Caucasiens.

    Effet de l'exposition sur l'efficacité

    Il y avait une certaine corrélation entre une diminution de la phosphorylation de 4E-BP1 dans le tissu tumoral et une concentration minimale moyenne (Cmin) évérolimus dans le sang à l'état d'équilibre après un apport quotidien de 5 ou 10 mg de médicament.

    Des données supplémentaires suggèrent qu'une diminution de la phosphorylation de S6 kinase est très sensible à l'inhibition de mTOR sous l'influence de l'évérolimus. La suppression de la phosphorylation du facteur d'initiation de la traduction eIF-4G était complète pour toutes les valeurs de Cmin Évérolimus, déterminé dans le sang avec un apport quotidien du médicament à une dose de 10 mg.

    Il a été montré que chez les patients avec SEGA, une augmentation de Cmin en 2 fois conduit à une diminution de la taille de la tumeur de 13%, alors qu'une diminution de la taille de la tumeur de 5% est statistiquement significative.

    Les indications:

    Carcinome rénal commun et / ou métastatique avec inefficacité de la thérapie anti-angiogénique.

    Tumeurs neuroendocrines communes et / ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas.

    Cancer du sein commun hormono-dépendant chez les femmes ménopausées, en association avec un inhibiteur de l'aromatase, après un traitement endocrinien antérieur.

    Astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires associés à la sclérose tubéreuse chez les patients âgés de plus de 3 ans avec l'impossibilité d'effectuer une résection chirurgicale de la tumeur.

    L'angiomyolipome du rein, associé à la sclérose tubéreuse, ne nécessite pas d'intervention chirurgicale immédiate.

    Contre-indications

    - Hypersensibilité à l'évérolimus, à d'autres dérivés de la rapamycine ou à l'un des composants auxiliaires du médicament.

    -Expliquées violations de la fonction hépatique chez les patients âgés de plus de 18 ans avec astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires (classe C selon la classification de Child-Pugh) et les troubles de la fonction hépatique (classe A, B, C selon la classification de Child-Pugh) patients de 3 à 18 ans atteints d'astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes.

    -La grossesse et la période de lactation.

    -Année jusqu'à 3 ans (astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes), jusqu'à 18 ans (selon d'autres indications).

    Il n'est pas recommandé l'utilisation simultanée avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 et / ou P-GP. Éviter l'application simultanée d'évérolimus avec des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inducteurs de la P-glycoprotéine (pompe P-GP).

    Soigneusement:
    Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'évérolimus avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la P-GP.
    L'évérolimus n'est pas recommandé pour l'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), sauf lorsque les avantages de la prise du médicament dépassent le risque possible (pour toutes les indications, sauf SEGA).
    Étant donné que les dérivés de la rapamycine, y compris le médicament Afinitor®, peuvent ralentir le processus de cicatrisation, il faut prendre soin de prescrire le médicament aux patients avant la chirurgie.
    Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du médicament Afinitor® chez les patients présentant une intolérance au lactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose.
    Grossesse et allaitement:

    Le médicament Atinitor® est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

    Pendant le traitement par Atinitor® et au moins 2 mois après la fin du traitement, des méthodes de contraception fiables doivent être utilisées.

    La fertilité

    Les données sur l'effet du médicament Afinitor® sur la fertilité des hommes et des femmes ne le font pas.

    Cependant, sur la base des résultats d'études précliniques, on peut conclure que la thérapie avec Afinitor® peut nuire à la fertilité des hommes et des femmes.

    Dosage et administration:

    Le traitement par Afinitor® ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments antitumoraux ou le traitement de patients atteints de sclérose tubéreuse. Le médicament Athenitor ® doit être pris par voie orale une fois par jour à la même heure (de préférence le matin) à jeun ou après avoir pris une petite quantité d'aliments ne contenant pas de gras.

    Les comprimés doivent être avalés entiers, lavés avec un verre d'eau, ils ne peuvent pas être mâchés ou écrasés.Si les patients pour des raisons de santé sont incapables d'avaler le comprimé entier, la formulation de comprimé Afinitor® recommandé complètement dissoudre dans un verre d'eau (environ 30 ml), en remuant doucement immédiatement avant l'administration. Après avoir pris le verre, il est recommandé de rincer avec la même quantité d'eau et obtenir la solution résultante à boire pour assurer la réception de la dose complète du médicament. Le traitement avec le médicament est effectué tant que l'effet clinique demeure et qu'il n'y a aucun signe de toxicité intolérable.
    - Distribution et / ou carcinome rénal métastatique après échec du traitement antiangiogénique: tumeurs neuroendocrines communes et / ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein commun hormono-dépendant, angiomyolipome du rein, ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate, patients atteints de sclérose tubéreuse.
    La dose recommandée du médicament Afinitor® est de 10 mg une fois par jour.
    - Les astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires associés à la sclérose tubéreuse chez les patients âgés de plus de 3 ans lorsque la résection chirurgicale de la tumeur n'est pas possible.
    La dose initiale du médicament est déterminée en fonction de la surface du corps, calculée par la formule de Dubois. La dose initiale recommandée du médicament Afinitor® pour le traitement des patients avec SEGA est de 4,5 mg / m2 , arrondi à la dose la plus proche du médicament Afinitor®. Les comprimés de la préparation Afinitor® de différentes doses peuvent être combinés pour obtenir la dose requise. Les patients recevant un traitement à l'évérolimus pour SEGA doivent surveiller la concentration d'évérolimus dans le sang. La concentration d'évérolimus dans le sang doit être évaluée environ deux semaines après le début du traitement. Cmin le médicament dans le sang doit être dans la gamme de 5-15 ng / ml.Après l'initiation du traitement par Afinitor®, le volume de la tumeur CEGA doit être évalué tous les 3 mois. Avec la sélection individuelle de la dose, la réponse tumorale au traitement, la concentration d'évérolimus dans le sang et la tolérance individuelle du médicament doivent être prises en compte. Une fois la dose choisie, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être déterminée tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle change ou tous les 6-12 mois chez les patients dont la surface corporelle reste inchangée pendant toute la durée du traitement.
    Recommandations pour modifier la dose du médicament Afinitor® dans le développement d'effets indésirables
    La correction d'événements indésirables (EI) graves et / ou intolérables peut nécessiter un arrêt temporaire du traitement avec ou sans réduction de dose. Si une réduction de la dose est nécessaire, il est recommandé de réduire la dose d'environ 50% par rapport à la dose précédente. Chez les patients recevant 2,5 mg du médicament Afinitor® par jour, une réduction supplémentaire de la dose, si nécessaire, est possible en prenant le médicament tous les deux jours.
    Le tableau 1 montre les recommandations pour modifier la dose du médicament dans le développement de l'EI. La prise en charge du patient doit être basée sur une évaluation individuelle des bénéfices et des risques, en tenant compte des caractéristiques de chaque patient.
    Tableau 1.Recommandations pour modifier la dose du médicament Afinitor® dans le développement d'effets indésirables

    Réaction indésirable

    Degré de gravité

    Recommandations pour la modification de la dose et la correction des événements indésirables2

    Pneumopathie non infectieuse

    Degré 1

    Absence de symptômes, sauf pour les signes radiographiques

    Un changement de dose n'est pas nécessaire.

    Surveillance de l'état.

    Degré 2

    Les symptômes qui n'affectent pas la vie quotidienne

    La fin de la thérapie avec le médicament Afinitor®, l'exclusion du processus infectieux, si nécessaire, l'utilisation de glucocorticostéroïdes pour réduire la gravité des symptômes à 1 degré. Reprise du traitement avec le médicament Afinitor® à dose réduite. Arrêt de la thérapie avec le médicament Afinitor®, si la réduction de la sévérité des symptômes à 1 degré n'a pas eu lieu dans les 3 semaines.

    Degré 3

    Les symptômes qui affectent la vie quotidienne utilisation de l'oxygénothérapie

    Arrêt de la thérapie avec le médicament Afinitor® jusqu'à ce que la gravité des symptômes est réduite à 1 degré, en excluant le processus infectieux, si nécessaire, l'utilisation de glucocorticostéroïdes. Reprise du traitement avec le médicament Afinitor® à dose réduite.

    Avec le re-développement des symptômes à la classe 3, l'arrêt du traitement avec le médicament Afinitor®.

    Degré 4

    Condition menaçant la vie; utilisation de méthodes de soutien respiratoire

    La fin de la thérapie avec le médicament Afinitor®, l'exclusion du processus infectieux, le cas échéant l'utilisation de glucocorticostéroïdes.

    Stomatite

    Degré 1

    Les symptômes de gravité légère; un régime spécial n'est pas requis

    Le changement de dose n'est pas requis

    Rincer la bouche avec des solutions sans alcool ou eau-sel (0,9%) plusieurs fois par jour.

    Degré 2

    Les symptômes de la sévérité modérée avec la préservation de la capacité à ingérer et à avaler; nécessite un régime spécial

    L'arrêt du traitement par Afinitor® jusqu'à la sévérité des symptômes est réduit à 1 degré. Renouvellement de la thérapie avec le médicament Atinitor® à la dose précédente.

    Avec le développement répété des symptômes de la stomatite à la classe 2 - l'arrêt du traitement avec Afinitor ® pour réduire la gravité des symptômes à 1 degré. Renouvellement de la thérapie avec le médicament Atinitor® à la dose précédente.

    Traitement avec des analgésiques pour usage externe (benzocaïne, butyl-aminobenzoate, chlorhydrate de tétracaïne, menthol ou phénol) avec ou sans glucocorticostéroïdes à usage externe3.

    Degré 3

    Symptômes prononcés; la capacité de manger et les liquides à l'intérieur sont limités

    L'arrêt du traitement par Afinitor® jusqu'à la sévérité des symptômes est réduit à 1 degré. Reprise du traitement avec le médicament Afinitor® à dose réduite.

    Traitement avec des analgésiques pour usage externe (benzocaïne, butyl-aminobenzoate, chlorhydrate de tétracaïne, menthol ou phénol) avec ou sans glucocorticostéroïdes à usage externe3.


    Degré 4

    Condition potentiellement mortelle

    Arrêt du traitement par Afinitor®, traitement de la stomatite par des méthodes appropriées.

    Autre toxicité non hématologique (à l'exclusion des troubles métaboliques)

    Degré 1

    Un changement de dose n'est pas nécessaire si les symptômes sont tolérés. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.

    Degré 2

    Un changement de dose n'est pas nécessaire si les symptômes sont tolérés. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition. Si les symptômes sont intolérants, arrêter le traitement avec Afinitor® jusqu'à ce que la gravité des symptômes soit réduite à 1 degré. Renouvellement de la thérapie avec le médicament Atinitor® à la dose précédente.

    Degré 3

    Renouvellement du médicament à partir d'une dose plus faible.

    L'arrêt du traitement par Afinitor® jusqu'à la sévérité des symptômes est réduit à 1 degré. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition. Reprise de la thérapie avec le médicament Afinitor à dose réduite.

    Avec le re-développement des symptômes à la classe 3, l'arrêt du traitement avec le médicament Afinitor®


    Degré 4

    Arrêt de la thérapie avec le médicament Afinitor®, traitement avec des méthodes appropriées.

    Troubles métaboliques (p. Ex. Hyperglycémie, dyslipidémie)

    Degré 1

    L'arrêt du médicament et le traitement avec des méthodes appropriées.

    Un changement de dose n'est pas nécessaire si les symptômes sont tolérés. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.

    Degré 2

    Un changement de dose n'est pas nécessaire si les symptômes sont tolérés. Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.

    Degré 3

    Arrêt temporaire de la thérapie avec le médicament Afinitor®. Reprise du traitement avec le médicament Afinitor® à dose réduite.

    Degré 4

    Traitement par des méthodes appropriées et surveillance de la condition.

    Arrêt de la thérapie avec le médicament Afinitor®, traitement avec des méthodes appropriées.

    Application simultanée avec des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inhibiteurs de P-GP

    Lorsqu'elle est appliquée simultanément avec des inhibiteurs modérés d'isoenzymes du CYP3A4 ou des inhibiteurs de la P-HP, la dose du médicament Afinitor® doit être réduite de 50%. Chez les patients recevant 2,5 mg du médicament Afinitor® par jour, une réduction supplémentaire de la dose, si nécessaire, est possible en prenant le médicament tous les deux jours. Une réduction supplémentaire de la dose peut être nécessaire dans le développement d'événements indésirables sévères et / ou intolérables.
    - Carcinome rénal commun et / ou métastatique avec inefficacité de la thérapie anti-angiogénique; tumeurs neuroendocrines communes et / ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein commun hormono-dépendant, angiomyolipome rénal, ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate chez les patients atteints de sclérose tubéreuse.
    Si vous arrêtez de prendre un inhibiteur modéré de l'isoenzyme SURZA4 / R-GP, vous devez assurer une période d'excrétion de l'organisme pendant au moins 2 à 3 jours après la fin du lavage (temps d'élimination moyen le plus fréquent). inhibiteurs de l'isoenzyme SURZA4 / R-GP) avant d'augmenter la dose du médicament Afinitor®. La dose du médicament Afinitor® doit être ramenée à la dose initiale et après 2 semaines, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être mesurée.
    - Les astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires associés à la sclérose tubéreuse chez les patients âgés de plus de 3 ans lorsque la résection chirurgicale de la tumeur n'est pas possible.
    La concentration d'évérolimus doit être déterminée 2 semaines après l'ajout d'inhibiteurs modérés d'isoenzymes du CYP3A4 ou d'inhibiteurs de la P-GP à la thérapie. En cas d'arrêt du traitement par des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 ou des inhibiteurs de la P-HP, la dose du médicament Afinitor® doit être ramenée à la dose initiale après 2-3 jours de lavage et après 2 semaines la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin. devrait être mesurée.
    Application simultanée aux puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4
    - Un pack de cellules rénales communes et / ou métastatiques avec un traitement anti-angiogénique inefficace; tumeurs neuroendocrines communes et / ou métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein commun hormono-dépendant, angiomyolipome rénal, ne nécessitant pas d'intervention chirurgicale immédiate chez les patients atteints de sclérose tubéreuse.
    Lors de l'utilisation de la préparation de l'Athenitor® simultanément avec les puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4, il peut être nécessaire d'augmenter la dose quotidienne d'un facteur de 5 mg ou moins sur la base des données pharmacocinétiques. On suppose qu'avec cette modification de la dose du médicament Afinitor®, la valeur de l'AUC correspondra à l'ASC du médicament, sans prendre d'inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4, mais des données cliniques avec un changement de dose similaire chez les patients recevant de puissants inducteurs de l'isoenzyme CYP3A4 est absente. Si l'isoenzyme CYP3A4 est arrêtée, il faut prévoir un délai de 3 à 5 jours de la période d'élimination (période adéquate pour une réduction significative de l'induction de cette isoenzyme) jusqu'à ce que la dose du médicament Atinitor® soit réduite à la dose initiale.
    - Les astrocytomes à cellules géantes sous-épendymaires associés à la sclérose tubéreuse chez les patients âgés de plus de 3 ans lorsque la résection chirurgicale de la tumeur n'est pas possible.
    En utilisant la préparation de l'Athenitor® simultanément avec les inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 (par exemple, les médicaments antiépileptiques, tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) il peut être nécessaire d'augmenter la dose du médicament pour atteindre une concentration thérapeutique de 5-15 ng / ml; devrait augmenter la dose quotidienne du médicament Afinitor® 2 fois et évaluer la tolérance du médicament. Après 2 semaines, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être mesurée. Si nécessaire, ajuster la dose du médicament Afinitor® pour atteindre une concentration thérapeutique de 5-15 ng / ml. Si vous arrêtez de prendre un puissant inducteur de l'isoenzyme CYP3A4, la dose du médicament Afinitor® doit être rétablie à la dose initiale après 3-5 jours de la période d'élimination, et après 2 semaines, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être mesuré.
    Patients de moins de 18 ans

    Dans le traitement de SEGA chez les enfants et les adolescents, les doses recommandées sont les mêmes que pour le traitement des patients adultes avec SEGA. Patients âgés de plus de 65 ans: un ajustement de la dose n'est pas requis.
    Patients atteints d'insuffisance rénale: un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.
    Patients atteints d'insuffisance hépatique
    - Avec carcinome rénal généralisé et / ou métastatique ou tumeurs neuroendocrines métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, avec cancer du sein hormono-dépendant étendu, avec angiomyolipome du rein associé au TC:

    Chez les patients présentant des troubles légers de la fonction hépatique (classe A selon la classification de Child-Pugh), la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
    Chez les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe B selon la classification de Child-Pugh), la dose recommandée est de 5 mg par jour; Si le médicament est mal toléré, une réduction de dose allant jusqu'à 2,5 mg par jour est possible.
    -Dans les patients avec des violations de la fonction hépatique de degré sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh) le médicament n'est pas recommandé. Dans les cas où le bénéfice potentiel dépasse le risque, il est possible de prendre de l'évérolimus à une dose maximale de 2,5 mg par jour.
    En cas de modification de la sévérité du trouble de la fonction hépatique (classification de Child-Pugh), il est nécessaire d'ajuster la dose du médicament Afinitor®.
    Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger (classification de classe A de Child-Pugh), la dose recommandée est de 7,5 mg par jour.
    Chez les patients présentant une altération modérée de la fonction hépatique (classe B selon la classification de Child-Pugh), la dose recommandée est de 5 mg par jour; Si le médicament est mal toléré, une réduction de dose allant jusqu'à 2,5 mg par jour est possible.
    En cas d'insuffisance hépatique sévère (classe C selon la classification de Child-Pugh), le médicament n'est pas recommandé. Dans les cas où le bénéfice potentiel dépasse le risque, il est possible de prendre de l'évérolimus à une dose maximale de 2,5 mg par jour.
    En cas de modification de la sévérité du trouble de la fonction hépatique (classification de Child-Pugh), il est nécessaire d'ajuster la dose du médicament Afinitor®.
    Avec des astrocytomes cellulaires géants sub-épendymaires associés à la sclérose tubéreuse.
    Patients de plus de 18 ans
    Violation de la fonction hépatique de gravité légère (classe A selon la classification de Child-Pugh): 75% de la dose calculée sur la surface du corps (arrondie au dosage le plus proche).
    Violations de la fonction du foie de sévérité modérée (classe B selon la classification de Child-Pugh): 25% de la dose calculée sur la surface du corps (arrondie au dosage le plus proche).
    Violation de la fonction hépatique d'un degré grave (classe C selon la classification de Child-Pugh): elle est contre-indiquée.
    La concentration d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée environ 2 semaines après le début du traitement ou après tout changement de la fonction hépatique (classification de Child-Pugh). En cas de modification de la sévérité du trouble de la fonction hépatique, il est nécessaire d'ajuster la dose du médicament Afinitor®. Tenir compte de la dose pour atteindre une concentration de médicament comprise entre 5 et 15 ng / ml.
    Suivi thérapeutique de la concentration d'évérolimus dans le plasma chez les patients avec SEGA
    Chez les patients avec SEGA, la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin doit être déterminée en utilisant des méthodes bioanalytiques validées de chromatographie liquide / spectrométrie de masse. Il est recommandé d'utiliser la même méthode d'analyse et le même laboratoire autant que possible pour surveiller la concentration d'évérolimus dans le plasma sanguin pendant toute la durée du traitement. La surveillance thérapeutique de la concentration d'évérolimus doit être effectuée dans les 2 semaines après le début du traitement, après tout changement de dose ou modification de la forme posologique du médicament, ou l'ajout d'inhibiteurs ou d'inducteurs de SURCA4 / R-GP au traitement, ou s'il y a des signes de dysfonctionnement hépatique.
    La dose doit être ajustée à la concentration thérapeutique minimale (5-15 ng / ml), en tenant compte de la tolérabilité du traitement par le patient. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration plus élevée du médicament dans le sang (dans la gamme thérapeutique) et l'effet thérapeutique optimal, en tenant compte de la tolérabilité du patient.

    Effets secondaires:

    Carcinome rénal commun et / ou métastatique ou tumeurs neuroendocrines métastatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon et du pancréas, cancer du sein commun hormono-dépendant

    Lors de l'utilisation du médicament, les événements indésirables les plus fréquents (fréquence ≥ 10%) ont été: (stomatite, éruption cutanée, fatigue, diarrhée, infections, nausées, diminution de l'appétit, anémie, modification du goût) perception, pneumonie, œdème périphérique, hyperglycémie, asthénie, prurit, perte de poids, hypercholestérolémie, épistaxis, toux, céphalée. Les degrés de sévérité AH 3-4 les plus fréquents (fréquence ≥ 1/100 - <1/10) étaient: stomatite, anémie, hyperglycémie, fatigue, infections, pneumonie, diarrhée, asthénie, thrombocytopénie, neutropénie, dyspnée, lymphopénie, protéinurie, saignement, hypophosphatémie, éruption cutanée, hypertension artérielle, augmentation de l'activité de l'aspartate aminotransféraseACTE), augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT), de la pneumonie et du diabète sucré.

    Ci-dessous sont les effets indésirables, l'incidence de la drogue Afinitor¬Æ (à une dose de 10 mg par jour), indiquant la fréquence de leur apparition: très souvent (, • 1/10), souvent (, • 1/100 et <1/10), rarement (, • • 1000 et <1/100), rarement (> 1/10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels. Les EI sont regroupés selon la classification des organes et des systèmes d'organes MedDRA, dans chaque groupe sont énumérés dans l'ordre décroissant de la fréquence d'occurrence.

    Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - les infections (y compris souvent la pneumonie, les infections des voies urinaires, rarement la bronchite, le zona, la septicémie, l'abcès, des cas isolés d'infections opportunistes (par exemple, aspergillose, candidose, hépatite virale B), rarement - myocardite de l'étiologie virale).

    Violations du système sanguin et lymphatique: Souvent - anémie; souvent - thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, lymphopénie; rarement - pancytopénie; rarement - une véritable aplasie érythrocytaire de la moelle osseuse.

    Troubles du système immunitaire: rarement, des réactions d'hypersensibilité.

    Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent - diminution de l'appétit, hyperglycémie, hypercholestérolémie; souvent hypertriglycéridémie, hypophosphatémie, diabète sucré, hyperlipidémie, hypokaliémie, déshydratation, hypocalcémie.

    Troubles de la psyché: souvent - l'insomnie.

    Système nerveux altéré: très souvent - un changement de perception goût, mal de tête; rarement - perte sensibilité au goût.

    Troubles du côté de l'organe de vision: souvent - gonflement des paupières; rarement - la conjonctivite.

    Maladie cardiaque rarement l'insuffisance cardiaque chronique.

    Troubles vasculaires souvent - augmentation de la pression artérielle (TA), saignement de divers endroits; rarement - "les bouffées de chaleur", la thrombose veineuse profonde.

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: très souvent - la pneumonite (y compris l'alvéolite, la pneumopathie interstitielle, l'hémorragie pulmonaire alvéolaire, l'infiltration pulmonaire, la toxicité pulmonaire), l'épistaxis, la toux; souvent essoufflement; rarement - l'embolie pulmonaire, l'hémoptysie; syndrome de détresse respiratoire aiguë rarement.

    Troubles du système digestif: très souvent - la stomatite (y compris la stomatite aphteuse et l'ulcération de la membrane muqueuse de la langue et de la cavité buccale, la glossite, la glossalgie), la diarrhée, la nausée; souvent - vomissements, sécheresse de la muqueuse buccale, douleur dans la cavité buccale, douleurs abdominales, indigestion, dysphagie.

    Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - éruption cutanée, démangeaisons; peau souvent sèche, lésion des plaques de l'ongle, érythrodysesthésie palmo-plantaire, érythème, acné, desquamation cutanée, fragilité accrue des plaques unguéales, lésions cutanées, alopécie; rarement - angioedème.

    Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - arthralgie.

    Troubles des reins et des voies urinaires: souvent protéinurie, insuffisance rénale; peu fréquent - miction fréquente pendant la journée, insuffisance rénale aiguë.

    Violations des organes génitaux et du sein: souvent - un cycle menstruel irrégulier; rarement - aménorrhée.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration: très souvent fatigue, asthénie, œdème périphérique; souvent - l'augmentation de la température du corps, l'inflammation des membranes muqueuses; rarement - la douleur non cardiogénique dans la poitrine, la guérison lente des plaies.

    Indicateurs de laboratoire et instrumentaux: très souvent - perte de poids.

    Les déviations des indicateurs de laboratoire et instrumentaux, marqués avec une fréquence, • 10% (gradation "très souvent", AE sont énumérés comme la fréquence diminue dansctractabilité):

    hématologique - réduction de la concentration en hémoglobine, lymphopénie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie;

    biochimique - augmentation de la glycémie à jeun, du cholestérol, des triglycérides, augmentation de l'activité des ACT, hypophosphatémie, augmentation de l'activité de l'ALT, augmentation de la concentration en créatinine, hypokaliémie, diminution de la concentration d'albumine.

    La majorité des anomalies de laboratoire étaient d'intensité légère à modérée. Les écarts importants (3-4 degrés) inclus:

    hématologique - lymphopénie, diminution de la concentration en hémoglobine, neutropénie, thrombocytopénie et leucopénie;

    biochimique - augmentation de la concentration de glucose (très souvent); hypophosphatémie, hypokaliémie, augmentation de l'activité des ACT, ALT, ainsi qu'une augmentation de la concentration en créatinine, cholestérol, triglycérides dans le sérum, une diminution de la concentration en albumine (souvent). Astrocytomes cellulaires géants sous-épendymaires. associée à la sclérose tubéreuse, chez les patients âgés de plus de 3 ans avec l'impossibilité d'effectuer une résection chirurgicale de la tumeur. l'angiomyolipome du rein, associé à la sclérose tubéreuse, ne nécessite pas d'intervention chirurgicale immédiate.

    Dans l'application du médicament les EI les plus fréquents (fréquence, • 10%, énumérés par ordre décroissant de fréquence d'occurrence) étaient la stomatite, rhinopharyngite, diarrhée, fièvre, infections des voies respiratoires supérieures, vomissements, toux, céphalées, aménorrhée, acné, éruptions cutanées, cycle menstruel irrégulier, pneumonie, sinusite, infections des voies urinaires, fatigue, hypercholestérolémie,détérioration de l'appétit. Les EI les plus fréquents de grade 3-4 (fréquence, • 1%) étaient: stomatite, pneumonie, aménorrhée, neutropénie, fièvre, inflammation de la graisse sous-cutanée.

    Ci-dessous sont apparus des EI lors de l'application de la drogue Afinitor¬Æ indiquant la fréquence de survenue: très souvent (, â • 1/10), souvent (, â • 1/100 et <1/10) rarement (, â • / 1000 et <1/100) rarement (, • 1/10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000), y compris les messages individuels. Les EI sont regroupés selon la classification des organes et systèmes d'organes de MedDRA, dans chaque groupe sont énumérés dans l'ordre décroissant de la fréquence d'apparition.

    Maladies infectieuses et parasitaires: très souvent - la rhinopharyngite, les infections des voies respiratoires supérieures, la pneumonie, la sinusite, les infections des voies urinaires; souvent-pharyngite, otite moyenne, inflammation du tissu sous-cutané, pharyngite streptococcique, gastro-entérite d'étiologie virale, gingivite; rarement - le zona, la bronchite de l'étiologie virale.

    Violations du système sanguin et lymphatique: souvent - anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie.

    Troubles du système immunitaire: souvent - des réactions d'hypersensibilité.

    Troubles du métabolisme et de la nutrition: très souvent hypercholestérolémie, altération de l'appétit; souvent hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie.

    Troubles de la psyché: souvent - l'insomnie, l'agressivité, l'irritabilité.

    Système nerveux altéré: très souvent - mal de tête; souvent - changer la perception du goût.

    Troubles vasculaires souvent - augmentation de la pression artérielle, lymphœdème.

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: très souvent - la toux; souvent - épistaxis; rarement - pneumonie.

    Troubles du système digestif: très souvent - la stomatite (y compris très souvent la stomatite, l'ulcération de la muqueuse buccale, les ulcères aphteux, souvent - l'ulcération de la membrane muqueuse des lèvres et de la langue, rarement - la douleur dans les gencives, la glossite); souvent - constipation, nausée, douleur abdominale, flatulence, douleur dans la cavité buccale, gastrite.

    Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: très souvent - acné, éruption cutanée (y compris souvent - éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption cutanée rarement généralisée, érythème, éruption maculopapulaire, éruption maculaire); dermatite acnéiforme souvent sèche; rarement - angioedema.

    Troubles des reins et des voies urinaires: souvent protéinurie.

    Violations des organes génitaux et des glandes mammaires: très souvent - aménorrhée *, cycle menstruel irrégulier * souvent - ménorragie, saignement vaginal, kyste de l'ovaire; infranessence - opromenorea *.

    * - chez les patients âgés de 10 à 55 ans qui ont reçu un traitement avec le médicament au cours des essais cliniques.

    Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - fièvre, fatigue accrue.

    Données de laboratoire et instrumentales: souvent - augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH), augmentation de la concentration de l'hormone lutéinisante (LH) dans le plasma sanguin; rarement - une augmentation de la concentration de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans le plasma sanguin.

    Déviations des indicateurs de laboratoire et instrumentaux, marqués d'une fréquence, • 10% (à mesure que la fréquence des occurrences diminue)

    Hématologique: augmentation du temps de thromboplastine partielle, diminution du nombre absolu de neutrophiles, diminution de la concentration d'hémoglobine, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie.

    Biochimiques: hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, augmentation de l'activité de l'ACT, augmentation de l'activité de l'ALT, hypophosphatémie, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline (APF), augmentation de la glycémie à jeun.

    La plupart des EI ci-dessus étaient légers (1 er) ou moyens (2 e). Les écarts importants (3-4 degrés) inclus:

    - Hématologique: souvent - diminution du nombre absolu de neutrophiles, augmentation du temps de thromboplastine partielle, diminution de la concentration en hémoglobine; rarement - lymphopénie, leucopénie;

    - biochimique: souvent - hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline; rarement hypercholestérolémie, augmentation de l'activité de ACT et ALT, augmentation de la glycémie à jeun.

    Description des EI individuels selon les études cliniques et l'utilisation de l'évérolimus dans la pratique clinique après la commercialisation

    Il y a eu des cas d'exacerbation virale hépatite B, y compris les cas mortels L'exacerbation des infections est un phénomène attendu pendant les périodes d'immunosuppression.

    Il y a eu des cas de rein insuffisance (y compris l'issue fatale) et la protéinurie. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale. Il y avait des cas d'aménorrhée (y compris l'aménorrhée secondaire).

    Les cas ont été notés développement de Pneumonie à pneumocystis (causé par Pneumocystis jirovecii), certains avec un résultat fatal.

    Il y a eu des cas de développement œdème angioneurotique comme avec une utilisation simultanée avec inhibiteurs de l'ECA et avec l'application isolée d'évérolimus.

    Patients de moins de 18 ans

    Avoir patients de cette catégorie, le caractère principal, le type et la fréquence des EI détectés les études étaient similaires. Les résultats des études cliniques n'ont pas révélé d'effet négatif de l'évérolimus sur la croissance et le développement période pubertaire.

    Patients de plus de 65 ans

    Les EI qui se sont développés avec l'utilisation de l'évérolimus chez les patients âgés de 65 ans et plus ont souvent nécessité l'arrêt du traitement. Le plus souvent, ces phénomènes comprennent: pneumonie (incl. maladie pulmonaire interstitielle), la stomatite, la fatigue et la dyspnée.

    S'il y a une détérioration de l'évolution clinique de l'un des effets secondaires énumérés dans le manuel, ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non énumérés dans les instructions, informer le docteur à ce sujet.

    Surdosage:Aucun cas de surdosage n'a été signalé. En cas de surdosage du médicament Afinitor®, il est nécessaire d'assurer l'observation du patient, ainsi que de prescrire une thérapie symptomatique appropriée. Avec une dose unique du médicament à l'intérieur à des doses allant jusqu'à 70 mg, sa tolérance était satisfaisante.
    Interaction:

    L'évérolimus est un substrat de l'isoenzyme CYP3A4, ainsi qu'un substrat et un inhibiteur modérément actif de la P-glycoprotéine (pompe P-GP), fournissant l'efflux des cellules de nombreux composés médicamenteux. Par conséquent, les substances qui interagissent avec l'isoenzyme CYP3A4 et / ou P-GP peuvent influencer l'absorption et l'excrétion subséquente de l'évérolimus.

    In vitro Everolimus présente les propriétés d'un inhibiteur compétitif de l'isoenzyme CYP3A4 et d'un inhibiteur mixte de l'isoenzyme CYP2D6.

    Médicaments (médicaments) pouvant modifier la concentration d'évérolimus dans le sang:

    Drogues

    Changement en AUC et Cmax Everolimus

    Recommandations pour une utilisation simultanée

    Puissants inhibiteurs de SURZA4 / R-GP

    Kétoconazole

    AUC a augmenté de 15,3 fois

    Смах augmenté en 4,1 fois

    L'utilisation simultanée avec le médicament Afinitor® n'est pas recommandée

    Itraconazole

    Posaconazole

    Voriconazole

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une augmentation significative de la concentration d'everolimus est attendue.

    Télithromycine

    Clarithromycine

    Nefazodone

    Ritonavir

    Atazanavir

    Saquinavir

    Darunavir

    Indinavir

    Nelfinavir

    Inhibiteurs de SURZA4 / R-GP à activité modérée

    Erythromycine

    AUC a augmenté de 4,4 fois

    Смах augmenté en 2,0 fois

    Attention à l'utilisation simultanée, la dose du médicament Afinitor® doit être réduite.

    Imatinib

    AUC a augmenté de 3,7 fois

    Смах augmenté en 2,2 fois

    Vérapamil

    AUC a augmenté de 3,5 fois

    Смах augmenté de 2,3 fois

    Cyclosporine

    AUC a augmenté de 2,7 fois

    Смах augmenté en 1,8 fois

    Fluconazole

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une augmentation de la concentration d'everolimus est attendue.

    Diltiazem

    Dronedaron

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une augmentation de la concentration d'everolimus est attendue.

    Amprenavir

    Fosamprenavir

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une augmentation de la concentration d'everolimus est attendue.

    Pamplemousse, jus de pamplemousse, fruits de la carambole (étoile tropicale), orange amère et autres produits affectant l'activité du cytochrome P450 et du P-GP.

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une augmentation de la concentration d'everolimus est attendue.

    L'utilisation simultanée avec le médicament Afinitor® doit être évitée.

    Inducteurs puissants CYP3A4

    Rifampicine

    L'ASC a diminué de 63%

    Cmax a diminué dans 58%

    L'utilisation simultanée avec le médicament Afinitor® doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, la dose d'Afinitor® doit être augmentée.

    Glucocorticostéroïdes (par exemple, dexaméthasone, prednisone, prednisolone)

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une diminution de la concentration d'everolimus est attendue.

    Carbamazépine

    Phénobarbital

    Phénytoïne

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une diminution de la concentration d'everolimus est attendue.

    Efavirenz

    Nevirapine

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une diminution de la concentration d'everolimus est attendue.

    Millepertuis perforé

    L'application simultanée n'a pas été étudiée, une diminution significative de la concentration d'everolimus est attendue.

    L'utilisation simultanée avec le médicament Afinitor® n'est pas recommandée

    Effet de l'évérolimus sur la concentration plasmatique dans le plasma utilisé comme traitement concomitant

    Chez des volontaires sains, l'utilisation simultanée d'évérolimus avec l'atorvastatine (substrat de l'isoenzyme CYP3A4) ou la pravastatine (pas un substrat de l'isoenzyme CYP3A4) n'a pas été observée d'interaction pharmacocinétique cliniquement significative. Dans l'analyse pharmacocinétique de population, l'effet de la simvastatine (le substrat de l'isoenzyme CYP3A4) sur la clairance de l'évérolimus n'a également pas été révélé.

    In vitro Everolimus inhibé de manière compétitive le métabolisme du substrat de l'isoenzyme CYP3A4-cyclosporine et était un inhibiteur mixte du substrat de l'isoenzyme CYP2D6 dextrométhorphane. Moyenne stationnaire Cmax évérolimus lors de la prise du médicament à l'intérieur à une dose de 10 mg par jour ou 70 mg par semaine est plus de 12 à 36 fois plus faible que le Kje effet inhibiteur de l'évérolimus in vitro sur les isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6. Par conséquent, l'effet de l'évérolimus in vivo sur le métabolisme des substrats des isoenzymes CYP3A4 et CYP2D6 est peu probable.

    L'utilisation combinée de l'évérolimus et du midazolam entraîne une augmentation demOh Midazolam de 25% et l'augmentation de l'ASC(o-inf) 30%, alors que le rapport métabolique de l'ASC (1-hydroxymidazolam / midazolam) et de la demi-vie du midazolam n'a pas changé. Cela suggère que l'exposition accrue au midazolam est une conséquence des effets de l'évérolimus dans le tractus gastro-intestinal. les deux médicaments sont pris en même temps. donc Everolimus peut affecter la biodisponibilité des médicaments ingérés en même temps, qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4. Il est peu probable que Everolimus modifie l'exposition d'autres médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, administrés non vers l'intérieur, mais par d'autres moyens, par exemple par voie intraveineuse, sous-cutanée et transdermique.

    L'utilisation simultanée d'évérolimus et d'exémestane entraîne une augmentation demax et C2h ces derniers de 45% et 71%, respectivement. Cependant, les niveaux correspondants d'œstradiol à l'état d'équilibre (4 semaines) ne différaient pas dans les deux groupes de traitement. Chez les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-dépendant commun avec des récepteurs hormonaux positifs ayant reçu la combinaison appropriée, il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des effets secondaires. Il est peu probable qu'une augmentation de la concentration d'exémestane affecte l'efficacité et l'innocuité de ce médicament.

    L'application combinée de l'action prolongée de l'octréotide et de l'évérolimus entraîne unemin l'octréotide, qui a peu d'effet sur l'effet clinique de l'évérolimus chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines métastatiques.

    Vaccination

    Les immunosuppresseurs peuvent influencer la réponse pendant la vaccination; Dans le contexte du traitement par la vaccination Afinitor® médicament peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants et le contact étroit avec des personnes vaccinées avec des vaccins vivants devraient être évités.

    Instructions spéciales:

    Le traitement par Afinitor® ne doit être administré que sous la supervision d'un médecin ayant l'expérience de médicaments antitumoraux.
    Pendant la thérapie avec le médicament Atinitor® et au moins 2 mois après l'utilisation de méthodes de contraception fiables.
    Avant le début du traitement avec Afinitor® et périodiquement pendant le traitement avec le médicament devrait surveiller la fonction rénale, y compris la mesure de la concentration d'azote uréique sanguin, de protéines dans l'urine ou la concentration sérique de créatinine, effectuer un test sanguin clinique et déterminer la concentration de la drogue chez les patients avec SEGA.
    Avant le début du traitement avec le médicament Afinitor® et périodiquement pendant le traitement avec le médicament devrait surveiller la concentration de glucose dans le sang. Un contrôle adéquat de la concentration en glucose sanguin doit être assuré avant le début du traitement avec le médicament Afinitor®.
    Avant le début du traitement avec le médicament Afinitor® et périodiquement pendant le traitement avec le médicament devrait surveiller la concentration de cholestérol et de triglycérides.
    Avant le début du traitement avec le médicament Afinitor® et périodiquement pendant la thérapie avec le médicament devrait surveiller le contenu des cellules sanguines.
    La pneumopathie non infectieuse est un effet secondaire spécifique à la classe des dérivés de la rapamycine. Lors de l'utilisation du médicament Afinitor®, il y avait aussi des cas de pneumonie non infectieuse (y compris la maladie pulmonaire interstitielle). Dans certains cas, des formes sévères de la maladie (rarement fatales) ont été observées. Diagnostic
    pneumonie non infectieuse doit être supposé chez les patients présentant des manifestations non spécifiques d'un tel développement de la part du système respiratoire comme hypoxie, épanchement pleural, toux ou essoufflement, ainsi que l'exclusion en utilisant des études diagnostiques appropriées infectieuses, néoplasiques, et D'autres causes de ces symptômes. Lors d'un diagnostic différentiel de la pneumopathie non infectieuse, les infections opportunistes, par exemple pneumonie à pneumocystis, doivent être exclues.
    Le patient doit informer le médecin traitant de tout symptôme respiratoire nouveau ou augmenté. Les patients qui ne présentent que des signes radiologiques de pneumonite non infectieuse (en l'absence ou en présence de symptômes minimaux cliniquement significatifs) peuvent poursuivre le traitement par Afinitor® sans modifier la dose du médicament. Si les symptômes de la pneumonite sont modérément exprimés, il faut envisager de suspendre temporairement le traitement jusqu'à la disparition des symptômes. Pour soulager les symptômes, l'utilisation de glucocorticostéroïdes est possible. Le traitement avec le médicament peut être repris à une dose 50% inférieure à la ligne de base.
    Avec le développement de symptômes sévères (grade 3 ou 4) de pneumopathie non infectieuse, le traitement par Atinitor® doit être arrêté jusqu'à ce que la gravité des symptômes soit réduite à 1 degré. Pour soulager les symptômes, l'utilisation de glucocorticostéroïdes est possible. Selon les conditions cliniques spécifiques après le traitement de la pneumonie, la thérapie avec le médicament peut être reprise à une dose inférieure de 50% à la dose initiale (voir Posologie et administration) .Si les symptômes réapparaissent en grade 3, la thérapie avec Afinitor® doit être interrompue .
    Un rapport a également été reçu sur le développement d'une pneumonite lors de la prise d'Afinitor® à dose réduite.
    Chez les patients recevant des préparations de glucocorticostéroïdes pour le traitement de la pneumopathie non infectieuse, la possibilité de prévenir le développement d'une pneumonie à pneumocystis doit être envisagée.
    Le médicament Afinitor® a des propriétés immunosuppressives et peut favoriser le développement d'infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires chez les patients, en particulier ceux provoqués par des micro-organismes conditionnellement pathogènes. Les patients prenant le médicament Afinitor® ont décrit des infections locales et systémiques, y compris la pneumonie, d'autres infections bactériennes, des infections fongiques telles que l'aspergillose ou la candidose, la pneumocystose et les infections virales, y compris l'exacerbation de l'hépatite B virale. de septicémie, d'insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois conduire à la mort. Les patients doivent être informés du risque accru d'infection par l'utilisation du médicament Afinitor®, être attentifs aux symptômes et aux signes d'infections, et quand ils apparaissent, contacter le médecin en temps opportun. Les patients atteints de maladies infectieuses doivent être traités correctement avant d'utiliser le médicament Afinitor®.
    En cas de développement d'une infection fongique systémique envahissante, le traitement par Atinitor® doit être annulé et un traitement antifongique approprié doit être appliqué.
    Les patients traités par Afinitor® ont présenté une ulcération de la muqueuse buccale, une stomatite et une inflammation de la muqueuse buccale. Dans de tels cas, il est recommandé d'effectuer une thérapie locale, cependant, des produits de rinçage buccal contenant de l'alcool, du peroxyde d'hydrogène, iode et les dérivés de thym, parce que leur utilisation peut aggraver l'état d'un patient.
    Les agents antifongiques ne doivent être utilisés qu'en cas de confirmation d'une infection fongique.
    Les patients recevant un traitement par l'évérolimus, ont décrit des cas de pneumonie à pneumocystis, certains avec un pronostic fatal. Le développement de pneumocystis pneumonia peut être associé à l'utilisation simultanée de glucocorticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs.Dans le cas d'un traitement simultané avec des glucocorticostéroïdes ou d'autres médicaments qui dépriment le système immunitaire, il faut envisager la possibilité de prévenir le développement d'une pneumonie à pneumocystis . Les réactions d'hypersensibilité à l'utilisation de l'évérolimus comprenaient, mais sans s'y limiter, un choc anaphylactique, une dyspnée, une rougeur de la peau, des douleurs thoraciques ou un œdème de Quincke (p. Ex. Enflure des voies respiratoires ou de la fonction respiratoire). Les patients recevant un traitement concomitant avec des inhibiteurs de l'ECA peuvent présenter un risque accru d'angiœdème (p. Ex., Gonflement des voies respiratoires ou de la langue avec ou sans fonction respiratoire). Des précautions doivent être prises avec l'utilisation simultanée d'évérolimus et d'inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3A4 ou d'inhibiteurs de la P-GP.
    Il est nécessaire d'éviter l'application simultanée de l'évérolimus et des inducteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Les études de l'effet du médicament Afinitor® sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes n'ont pas été menées. Compte tenu de la possibilité de développer quelques réactions indésirables dans le contexte de la prise du médicament Afinitor® (fatigue, vertiges, somnolence), en conduisant des véhicules et en s'engageant dans d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue.
    Forme de libération / dosage:

    Comprimés de 2,5 mg.

    Emballage:10 comprimés dans une plaquette thermoformée. Pour 3 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.
    Conditions de stockage:

    Dans l'emballage d'origine à une température ne dépassant pas 30 ° C

    Le médicament doit être conservé hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:
    3 années.
    N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration.
    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-001690
    Date d'enregistrement:03.05.2012 / 04.05.2017
    Date d'expiration:Illimité
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspNOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp24.11.2017
    Instructions illustrées
      Instructions
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